Метотрексатиндуцированное поражение легких у больной ревматоидным артритом
- Авторы: Пономарева Л.А.1, Гурова Д.В.1, Попова Е.Н.1, Чеботарева Н.В.1, Бондаренко И.Б.1, Моисеев С.В.1
-
Учреждения:
- ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
- Выпуск: Том 93, № 3 (2021)
- Страницы: 295-299
- Раздел: Клинические наблюдения
- Статья получена: 08.04.2021
- Статья одобрена: 08.04.2021
- Статья опубликована: 15.03.2021
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/64973
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.03.200656
- ID: 64973
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Представлено клиническое наблюдение метотрексатиндуцированного интерстициального поражения легких у пациентки с манифестирующим ревматоидным артритом (РА). Обсуждается диагностическая настороженность в отношении лекарственно-обусловленного легочного повреждения, на основе сопоставления клинико-инструментальных данных представлена дифференциальная диагностика между пневмонитом, вызванным метотрексатом у больной РА на фоне базисной терапии препаратом, и интерстициальной болезнью легких, ассоциированной с РА. Основным условием благоприятного прогноза при всех вариантах лекарственных поражений легких является отмена этиологического фактора, что продемонстрировано в данном клиническом случае.
Полный текст
Осложнениями лекарственной терапии (лекарственно-ассоциированные, лекарственно-обусловленные заболевания, ятрогении) считаются новые побочные эффекты, возникающие при использовании лекарств в дозах, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. К побочному действию лекарственных средств относят разнообразные состояния, отличающиеся по патогенезу и являющиеся неспецифическими (Международная классификация болезней 10-го пересмотра, 1995). Так, они могут быть обусловлены преимущественно предрасположенностью организма, различными последствиями собственно фармакологического действия лекарств, кумулирующими эффектами реакций повреждения, связанных как с особенностями патогенеза заболевания, так и со своеобразием реакций больного на используемый препарат [1]. В понятие лекарственной болезни не включают патологические процессы, возникающие по причине передозировки лекарственных препаратов, выдачи или приема по ошибке другого вещества [2–4].
Согласно рекомендациям по лечению ревматоидного артрита (РА) метотрексат (МТ) остается наиболее часто используемым лекарственным средством в терапии заболевания и относится к основным компонентам стратегии 1-й линии лечения [5]. Низкие дозы МТ (около 0,3 мг/кг), используемые в качестве монотерапии или в сочетании с другими лекарственными средствами, имеют хороший профиль эффективности, что доказано в плацебо-контролируемых исследованиях, сопоставимый с другими лекарственными средствами, включая терапию генно-инженерными биологическими препаратами [6]. В группе нежелательных последствий приема препарата МТ-индуцированное интерстициальное поражение легких лидирует по частоте [7] и отличается широким спектром клинических проявлений от малосимптомных форм до распространенного интерстициального фиброза с высоким риском развития жизнеугрожающих состояний, включая острое повреждение легких с некардиогенным отеком легких, организующуюся пневмонию и плевроперикардит. Наиболее распространенным явлением считается острый гиперчувствительный пневмонит [8–10]. Кроме того, МТ наряду с другими болезнь-модифицирующими средствами и биологическими агентами также ассоциируется с ускоренным узлообразованием и рецидивирующими пневмотораксами [8].
В представленном клиническом наблюдении обсуждается сложная проблема дифференциальной диагностики и лечения МТ-обусловленного поражения легких у больной впервые диагностированным РА.
Клиническое наблюдение
Пациентка, 52 года, поступила в клинику с жалобами на одышку, кашель, боли в грудной клетке, суставах. Из анамнеза: в январе 2019 г. установлен диагноз РА, серопозитивный (ревматоидный фактор +, антитела к циклическому цитруллиновому пептиду -), развернутая стадия, неэрозивный, рентгенологическая стадия II, с системными проявлениями: синдром Шегрена (паренхиматозный сиалоаденит, антинуклеарный фактор – АНФ – 1/640, анти-Ro 200), активность 3 (DAS 28=5,7), функциональный класс II (ФК II). Первоначальная терапия сульфасалазином и преднизолоном по причине недостаточной эффективности модифицирована в марте 2019 г.: сульфасалазин заменен на МТ, после чего отмечено снижение клинической активности РА. В июле 2019 г. госпитализирована с жалобами на одышку, возникшую внезапно при незначительной физической нагрузке, сухой приступообразный кашель, повышение температуры тела до 38,5ºС. Перечисленные симптомы появились за 3 дня до госпитализации, расценены как респираторная инфекция, в течение этого времени пациентка принимала нестероидные противовоспалительные препараты, антибактериальные препараты – без эффекта. При осмотре: состояние средней тяжести, температура тела – 39ºС, рост – 168 см, масса тела – 79 кг, индекс массы тела – 28 кг/м2. Артериальное давление – 120/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 90 уд/мин, в нижних отделах обоих легких выслушивается крепитация, частота дыхательных движений – 26 раз в минуту. По результатам пульсоксиметрии насыщение крови кислородом составило 82%. Данные лабораторно-инструментальных исследований: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови – показатели в пределах норм. Ревматоидный фактор – 54,3 МЕ/мл, С-реактивный белок – 32,1 мг/л.
Электрокардиография: синусовый ритм, частота сердечных сокращений – 82 уд/мин. Гипертрофия левого желудочка. При исследовании функции внешнего дыхания: FVC 62, FEV1 60, FEV1/VC 104, FEF50 63, FEF25 88, FEF75 45.
Первоначально при рентгенологическом исследовании изменения в легких расценены как двусторонняя полисегментарная пневмония, вновь назначены антибактериальные препараты, по-прежнему с незначительным эффектом. При мультиспиральной компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (см. рисунок) обнаружена неравномерная пневматизация легочной паренхимы за счет дольковых просветлений и затемнений, формирующих картину «мозаичной перфузии». Отмечено выраженное неравномерное утолщение междольковых перегородок с деформацией легочного рисунка и нарушением архитектоники, кистозными изменениями (максимальным размером до 11 мм). Более выражены изменения в базальных отделах легких. Очаговых изменений в паренхиме легких не выявлено. Трахея и крупные бронхи прослеживаются на всем протяжении, не изменены. Выпота в плевральных полостях не визуализируется. Диафрагма не изменена. Средостение не смещено, структуры его дифференцированы. Сердце и магистральные сосуды без видимых изменений. Лимфатические узлы не увеличены. Костные структуры и мягкие ткани грудной клетки – без патологических изменений. КТ-картина соответствовала неспецифической интерстициальной пневмонии (НСИП) или гиперчувствительному пневмониту.
Так как при мультиспиральной КТ признаки гиперчувствительного пневмонита впервые зарегистрированы в период приема МТ, препарат отменен, продолжено лечение глюкокортикостероидами (ГКС). Отмечены положительная клинико-компьютерно-томографическая динамика, снижение выраженности одышки и кашля, нормализация температуры тела, убедительная тенденция к разрешению внутригрудных изменений.
При попытке назначения в качестве базисной терапии препаратов аминохинолинового ряда появилась зудящая сыпь, распространившаяся по всему телу, установлена токсическая эритема на гидроксихлорохин. Госпитализирована в январе 2020 г. в связи с жалобами на усиление суставного синдрома, нарастание лабораторных маркеров активности системного заболевания. При назначении ингибиторов фактора некроза опухоли – ФНО α (ритуксимаб) состояние улучшилось, продолжено наблюдение. Клинико-рентгенологические, функциональные показатели со стороны органов дыхания сохранялись стабильными. Отмечает умеренно выраженный суставной синдром, контролируемый проводимым лечением.
Изменения в легких у больной РА при приеме МТ: симптом «матового стекла», интерстициальный фиброз в базальных отделах
Учитывая исчезновение клинических симптомов поражения легких и положительную динамику при сравнении изображений КТ высокого разрешения (КТВР), можно диагностировать развитие у больной пневмотоксической реакции по типу острого пневмонита в результате приема МТ.
Обсуждение
По данным разных авторов, включая клинические исследования по РА, частота МТ-пневмонита не является высокой и колеблется в широких пределах от 0,3 до 11,6%, это поражение легких упоминается прежде всего в виде отдельных клинических наблюдений [11–13]. МТ-пневмонит обычно имеет острое или подострое течение и встречается в течение первого года лечения, однако описаны случаи более позднего проявления [14, 15]. Среди заболевших преобладают мужчины старше 60 лет, актуальные курильщики. МТ-обусловленная интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) чаще диагностируется в группах больных сахарным диабетом, хронической болезнью почек, гипоальбуминемией [10, 11, 16]. Риск лекарственных реакций связан с генетической предрасположенностью (HLA-A31:01), не зависит от тяжести основного заболевания и повышается при использовании болезнь-модифицирующих препаратов [9, 17, 18]. Так, побочные эффекты МТ наблюдались в том числе и в группах с более высокими показателями по опроснику состояния здоровья (HAQ) и снижением оценки боли по визуальной аналоговой шкале [13, 16].
В патогенезе MT-индуцированного пневмонита рассматриваются реакции гиперчувствительности, прямая токсичность МТ в отношении легочной ткани и иммуносупрессия, приводящая к рецидивирующим вирусным или бактериальным инфекциям [19]. При изучении изменений в легких у животных выявлено, что, кроме воспалительной реакции, МТ стимулирует процессы фиброза, сопровождающиеся экспрессией иммунореактивного белка a-SMA, коллагенообразованием в межальвеолярных перегородках, дисрегенерацией в этих зонах клеток эпителия и пролиферацией фибробластов [20].
У большинства пациентов (более чем у 60%) клиническая картина МТ-индуцированного поражения легких представлена сухим кашлем и одышкой, повышением температуры тела, изменениями в периферической крови (у 25–40% пациентов с подострой формой МТ-пневмонита) в виде эозинофилии и лимфопении [21]. При ИБЛ в рамках РА-ассоциированных иммунных нарушений клинические проявления более скудные, дыхательная недостаточность выражена в меньшей степени, но при этом аускультативный феномен крепитации сохраняется длительное время [7, 16].
Важное значение имеют сроки проведения КТВР-исследований легких у больных, получающих антиревматические препараты, с целью дифференциальной диагностики предполагаемой лекарственной пневмопатии с РА-ИБЛ и инфекционными осложнениями. Риск бронхолегочной инфекции, включая бактериальную пневмонию, определяется иммуносупрессией вследствие основного лечения. В нашем наблюдении по результатам бактериоскопического исследования мокроты этиологически значимые возбудители не обнаружены.
Диагноз MТ-пневмонита основывается на клинических и рентгенологических данных. Обсуждается диагностическая и прогностическая ценность функциональных легочных тестов, диффузионной способности легких при МТ-индуцированном поражении легких [16, 19, 21]. У нашей больной снижение диффузионной способности легких опережало по темпам показатели спирограммы. С другой стороны, при отмене препарата функции легких одновременно вернулись к должным величинам.
Исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявляет лимфоцитоз, однако данная особенность не является специфичной для МТ-пневмонита, поскольку также наблюдается при РА-ИБЛ и у пациентов с РА, получающих МТ, без респираторных симптомов [21–23]. Показано, что при приеме МТ лимфоцитоз присутствует в большинстве (89%) образцов бронхоальвеолярных смывов, а в 17% наблюдается высокий уровень нейтрофилов [22].
В большинстве случаев при КТВР на ранних стадиях можно выделить паттерн НСИП, представленный «матовым стеклом», нечеткими узловыми затемнениями, центрилобулярными узелками, бронхиолитом («дерево в почках») в ряде случаев с формированием фиброзно-кистозной деформации или бронхоэктазов [8, 9, 21].
При подозрении на МТ-пневмонит целесообразно немедленно прекратить прием МТ, при этом лечение ГКС может и не потребоваться. Прогноз МТ-пневмонита в целом благоприятный, большинство пациентов полностью выздоравливают, при этом в некоторых исследованиях сообщается, что смертность высока и составляет 17,6%. Предполагается, что данные различия обусловлены особенностями гистопатологической картины, характером цитоморфологических изменений, длительностью приема МТ [19, 21]. Так, в своем исследовании B. Chikura и соавт. сообщают о том, что смертность выше у пациентов, у которых развился пневмонит после лечения МТ в течение менее 6 мес, по сравнению с пациентами, принимавшими МТ более длительно [23]. Временная зависимость между появлением клинических симптомов и лечением МТ в нашем наблюдении составила 5 мес. После отмены терапии и назначения ГКС состояние улучшилось. В настоящее время пациентка получает генно-инженерные биологические препараты как монотерапию, переносит удовлетворительно, течение РА удается контролировать. Больная также информирована о необходимости предупреждения лекарственной непереносимости у родственников, возможных побочных эффектах терапии основного заболевания и способах первой помощи при появлении аллергических реакций на применяемые в данный момент препараты.
Терапевтический подход при лекарственном поражении легких зависит от клинической формы и варианта заболевания (см. таблицу). В целом необходимо избегать приема новых препаратов, биодобавок, особенно больным с аллергической предрасположенностью [24]. Также используются препараты, направленные на снижение интенсивности свободнорадикальных реакций, улучшение дренажной функции бронхов, профилактику бронхолегочных инфекций [25].
Заключение
Дифференциальная диагностика МТ-индуцированного пневмонита и РА-ИБЛ [по G. Fragoulis и соавт. (2019 г.) с изменениями]
Параметры | МТ-пневмонит | РА-ИБЛ |
Частота встречаемости при РА | 0,3–11,6% | 3–10% (клинически выраженное течение ИБЛ) |
19–67% (по данным КТВР) | ||
Характер течения заболевания | Обычно острое или подострое, манифестация в течение первого года лечения МТ | Хроническое, в большинстве случаев субклиническое |
Клиническая картина | Лихорадка, сухой кашель, одышка | Лихорадка, сухой кашель, одышка |
КТВР-изображение | Преобладает паттерн НСИП | Паттерн ОИП встречается чаще, чем НСИП |
• без определенной локализации | • локализация в базальных и/или субплевральных отделах | |
• вновь возникающие или развивающиеся диффузные интерстициальные или смешанные интерстициальные и альвеолярные инфильтраты, диффузное или очаговое двустороннее «матовое стекло» с ретикуляцией или без нее | • кистозные изменения («сотовое легкое», ретикулярные затемнения, бронхиолоэктазы) | |
• клеточные интерстициальные инфильтраты, гранулемы | • постепенное уменьшение объема легочной ткани, преимущественно за счет фиброзных изменений в базальных отделах | |
• возможна картина бронхиолита и диффузного альвеолярного повреждения | ||
Клеточный состав жидкости бронхоальвеолярного лаважа | В большинстве случаев наблюдается лимфоцитоз, но встречается и нейтрофилия | Нейтрофилия или лимфоцитоз |
Гистологическая картина | Интерстициальные инфильтраты, представленные лимфоцитами, гистиоцитами и эозинофилами, иногда встречаются неказеозные гранулемы | Согласуется с формой ИБЛ при РА (паттерн ОИП/НСИП) |
Тактика лечения | Отмена приема MT | ГКС – препараты 1-й линии |
ГКС | МТ, лефлуномид – возможен положительный ответ | |
Возможно использование циклофосфамида, тоцилизумаба | Анти-ФНО, тоцилизумаб, абатацепт – неубедительные данные об эффективности | |
Ритуксимаб – возможен положительный ответ | ||
Прогноз | Благоприятный, большинство пациентов полностью выздоравливают | В целом неблагоприятный, медиана выживаемости после постановки диагноза РА-ИБЛ составляет 3 года |
Зависит от паттерна ИБЛ, риск смерти при ОИП в 3 раза выше, чем при НСИП |
У больных РА с поражением легких необходимо проводить дифференциальную диагностику между лекарственной реакцией и РА-ИБЛ. Среди особенностей наблюдения следует отметить раннее начало лекарственной реакции на МТ у некурящей больной, тогда как чаще МТ-индуцированные реакции описывают у пожилых лиц мужского пола, и курение отнесено к ведущим факторам риска поражения легких при лечении антиревматическими препаратами. Изменения в легких представлены не только признаками гиперчувствительного пневмонита, но и НСИП, что следует расценивать как вклад РА-ассоциированных иммуновоспалительных реакций с повреждением аэрогематического барьера. С учетом остроты респираторных нарушений в дебюте заболевания ГКС использованы коротким курсом, хотя данная рекомендация и не является общепринятой. Наиболее действенным способом в нашем наблюдении стала своевременная элиминация этиологического фактора, что и считается основным условием лечения при всех вариантах лекарственных поражений легких.
Список сокращений
ГКС – глюкокортикостероиды
ИБЛ – интерстициальная болезнь легких
КТ – компьютерная томография
НСИП – неспецифическая интерстициальная пневмония
РА – ревматоидный артрит
РА-ИБЛ – интерстициальная болезнь легких, ассоциированная с ревматоидным артритом
Об авторах
Любовь Андреевна Пономарева
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: ela12@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3179-470X
студентка Международной школы «Медицина будущего»
Россия, МоскваДарья Владимировна Гурова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: ela12@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8232-3679
студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваЕлена Николаевна Попова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: ela12@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5164-4621
д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваНаталья Викторовна Чеботарева
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Автор, ответственный за переписку.
Email: ela12@yandex.ru
д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваИнна Борисовна Бондаренко
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: ela12@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4111-1175
к.м.н., ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваСергей Валентинович Моисеев
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: ela12@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7232-4640
д.м.н., проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Россия, МоскваСписок литературы
- Marcellino K, Kelly WN. Potential risks and prevention. Part 3: Drug-induced threats to life. Am J Health Syst Pharm. 2001;58(15):1399-405. doi: 10.1093/ajhp/58.15.1399
- Thickett DR, Millar AB. Drug-induced antisynthetase syndrome. Postgrad Med J. 1997;73(857):165-6. doi: 10.1136/pgmj.73.857.165
- Lengyel C, Boros I, Várkonyi T, et al. Amiodarone-induced pulmonary fibrosis. Orv Hetil. 1996;137(32):1759-62.
- Fauroux B, Clément A, Tournier G. Pulmonary toxicity of drugs and thoracic irradiation in children. Rev Mal Respir. 1996;13(3):235-42.
- Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update [published online ahead of print, 2020 Jan 22]. Ann Rheum Dis. 2020; annrheumdis-2019-216655. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655
- Weinblatt ME. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2013;124:16-25.
- Doyle TJ, Dellaripa PF. Lung Manifestations in the Rheumatic Diseases. Chest. 2017;152(6):1283-95. doi: 10.1016/j.chest.2017.05.015
- Chansakul T, Dellaripa PF, Doyle TJ, Madan R. Intra-thoracic rheumatoid arthritis: Imaging spectrum of typical findings and treatment related complications. Eur J Radiol. 2015;84(10):1981-91. doi: 10.1016/j.ejrad.2015.07.008
- Roubille C, Haraoui B. Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(5):613-26.doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.09.005
- Alarcón GS, Kremer JM, Macaluso M, et al. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case-control study. Methotrexate-Lung Study Group. Ann Intern Med. 1997;127(5): 356-64.doi: 10.7326/0003-4819-127-5-199709010-00003
- Atzeni F, Boiardi L, Sallì S, et al. Lung involvement and drug-induced lung disease in patients with rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol. 2013;9(7):649-57. doi: 10.1586/1744666X.2013.811173
- Pavy S, Constantin A, Pham T, et al. Methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine. 2006;73(4):388-95. doi: 10.1016/j.jbspin.2006.01.007
- Conway R, Low C, Coughlan RJ, et al. Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheumatol. 2014;66(4):803-12. doi: 10.1002/art.38322
- Salehi M, Miller R, Khaing M. Methotrexate-induced Hypersensitivity Pneumonitis appearing after 30 years of use: a case report. J Med Case Rep. 2017;11(1):174. doi: 10.1186/s13256-017-1333-0
- Yamakawa H, Yoshida M, Takagi M, Kuwano K. Late-onset methotrexate-induced pneumonitis with neutrophilia in bronchoalveolar lavage fluid. BMJ Case Rep. 2014;2014:bcr2014206123.doi: 10.1136/bcr-2014-206123
- Dong H, Julien PJ, Demoruelle MK, et al. Interstitial lung abnormalities in patients with early rheumatoid arthritis: A pilot study evaluating prevalence and progression. Eur J Rheumatol. 2018;6(4):193-8. doi: 10.5152/eurjrheum.2019.19044
- Furukawa H, Oka S, Shimada K; Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease Study Consortium, Tsuchiya N, Tohma S. HLA-A*31:01 and methotrexate-induced interstitial lung disease in Japanese rheumatoid arthritis patients: a multidrug hypersensitivity marker? Ann Rheum Dis. 2013;72(1):153-5. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201944
- Bluett J, Owen SA, Massey J, et al. HLA-A 31:01 is not associated with the development of methotrexate pneumonitis in the UK population: results from a genome-wide association study. Ann Rheum Dis. 2017;76(12):e51. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211512
- Jakubovic BD, Donovan A, Webster PM, Shear NH. Methotrexate-induced pulmonary toxicity. Can Respir J. 2013;20(3):153-5. doi: 10.1155/2013/527912
- Ohbayashi M, Suzuki M, Yashiro Y, et al. Induction of pulmonary fibrosis by methotrexate treatment in mice lung in vivo and in vitro. J Toxicol Sci. 2010;35(5):653-61. doi: 10.2131/jts.35.653
- Fragoulis GE, Nikiphorou E, Larsen J, et al. Methotrexate-Associated Pneumonitis and Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease: Current Concepts for the Diagnosis and Treatment. Front Med (Lausanne). 2019;6:238. doi: 10.3389/fmed.2019.00238
- D’Elia T. Methotrexate-induced pneumonitis: heterogeneity of bronchoalveolar lavage and differences between cancer and rheumatoid arthritis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(1):25-33. doi: 10.2174/1871528112666131230013059