Экстракты лекарственных растений в гепатопротекции: антиоксидантные и иммуномодулирующие эффекты

Полный текст

Список сокращений

АБП – алкогольная болезнь печени

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АОС – антиоксидантная система

ACT – аспартатаминотрансфераза

ВГ – вирусный гепатит

ГДЖВП – гипомоторная дискинезия желчевыводящих путей

ЖДП – жировая дистрофия печени

ИЛ – интерлейкин

ИФН – интерферон

КГ – контрольная группа

КИ – клиническое исследование

ЛП – лекарственный препарат

МТ – масса тела

ОС – окислительный стресс

ПВЦ – провоспалительный цитокин

РП – растительный препарат

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

ХЗП – хроническое заболевание печени

ЦП – цирроз печени

ЩФ – щелочная фосфатаза

GST (glutathione S-transferase) – глутатион-S-трансфераза

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита B

HBV (hepatitis B virus) – вирус гепатита B

HCV (hepatitis C virus) – вирус гепатита C

Введение

Глобальный рынок растительных препаратов (РП) оценивается в 83 млрд дол. США и продолжает стремительно расти [1]. По оценкам экспертов, примерно 25% современных лекарственных препаратов (ЛП) получены из веществ природного происхождения [2]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения более 80% населения мира положительно относятся к препаратам природного происхождения благодаря их безопасности и минимальным побочным эффектам. Растущий спрос на РП требует обеспечения надлежащего качества подобной продукции.

Одним из наиболее востребованных направлений применения препаратов природного происхождения является поддержание функции печени. Заболевания печени, такие как вирусные гепатиты (ВГ), алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени, цирроз печени (ЦП) и рак печени, широко распространены и представляют серьезную угрозу для здравоохранения. Хотя печень обладает сложной антиоксидантной системой (АОС) защиты и хорошо защищена от оксидативного стресса по сравнению с другими органами, чрезмерное образование в ней активных форм кислорода является важным механизмом повреждения. Клеточное повреждение, вызванное активными формами кислорода, может увеличивать восприимчивость печени к другим механизмам повреждения или даже усиливать их [3].

Иммунные механизмы играют одну из главных ролей в повреждении печени. Выработка цитокинов и прочих медиаторов воспаления является важной частью протекции организма [4]. Большинство цитокинов могут вырабатываться локально в печени в зависимости от специфики повреждающего фактора. Например, интерферон (ИФН)-γ в основном продуцируется гепатоцитами в ответ на вирусную инфекцию. Синтез фактора некроза опухоли α (ФНО-α), также ассоциированного с печеночным повреждением, происходит в клетках Купфера в ответ на бактериальные и грибковые инфекции. Избыточная секреция медиаторов воспаления оказывает повреждающее действие на ткани печени [5].

Изучение роли Т-лимфоцитов в развитии цитотоксичности продемонстрировало, что активация лимфоцитов происходит в результате взаимодействия гистосовместимого антигена с рецептором. Основным механизмом цитотоксичности Т-клеток является высвобождение цитотоксических веществ, таких как белок перфорин, гранзимы, например протеазы и эстеразы [6]. В научной литературе в качестве одной из причин цитотоксичности Т-лимфоцитов рассматривают индукцию апоптоза, которая, помимо всего прочего, является самостоятельным механизмом повреждения печени. Такая локализация мощного иммунного ответа в печени в конечном итоге приводит к некрозу гепатоцитов [3].

Широкое применение РП в лечении заболеваний печени обусловлено рядом факторов. Так, растения обладают полимодальностью действия: содержат разнообразные биологически активные вещества, такие как флавоноиды, алкалоиды, гликозиды, которые обладают антиоксидантными, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что обеспечивает их комплексное воздействие.

Несмотря на значительные достижения в лечении хронических заболеваний печени (ХЗП) в последние годы, в клинической практике часто возникают ситуации, когда невозможно назначить этиотропную терапию. Соответственно, появляется необходимость в уменьшении активности воспалительного процесса, для чего традиционно используются препараты, относящиеся к группе гепатопротекторов. Считается, что они повышают устойчивость печени к действию повреждающего фактора, усиливают детоксикационную функцию за счет активации различных ферментных систем, включая цитохром P450 и другие микросомальные ферменты, а также способствуют восстановлению печеночных функций при различных повреждениях [7]. Проблемой является отсутствие унифицированной классификации гепатопротекторов и понимания того, какие препараты следует относить к данной группе.

ДИПАНА® – комплекс биологически активных веществ растительного происхождения, предназначенный для защиты печени от токсических воздействий, например алкоголя и ксенобиотиков, а также для стимуляции регенерации клеток печени, нормализации ее белково-синтетической функции, который способствует улучшению процессов пищеварения. Данный ЛП используют для лечения и профилактики различных заболеваний печени, включая острые и хронические гепатиты, алкогольную болезнь печени (АБП), жировую дистрофию печени (ЖДП) и ЦП, а также рекомендуют для профилактики поражений печени при хронических интоксикациях и гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей (ГДЖВП).

В состав ЛП ДИПАНА® входят сухие водные экстракты таких растений, как пикрориза курроа, андрографис метельчатый, маслен черный, филлантус нирури, тиноспора сердцелистная, иссоп водный, эклипта белая, берхавия раскидистая, имбирь лекарственный, перец длинный.

Гепатопротекторные механизмы растительных компонентов ЛП ДИПАНА^®

Пикрориза курроа (Picrorhiza Kurroa Benth. – P. kurroa)

Фитохимические соединения, такие как гликозиды, алкалоиды, кукурбитацины, иридоиды, фенолы и терпены, содержащиеся в P. kurroa, демонстрируют выраженную фармакологическую активность [8, 9]. Данное растение обладает разнонаправленными фармакологическими эффектами, в частности слабительным, желчегонным, гепатопротекторным [10].

D. Rajaprabhu и соавт. (2007 г.) изучали защитные эффекты P. kurroa в отношении АОС миокарда при адриамицин-индуцированной кардиомиопатии у крыс. Внутрибрюшинное введение адриамицина (доксорубицина гидрохлорида) по 1,5 мг/кг массы тела (МТ) в день в течение 15 дней вызывало значительное повышение в плазме уровней диагностических маркерных ферментов – аланин- аминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, перекисное окисление липидов в сердечной ткани экспериментальных крыс. Одновременно наблюдали снижение уровня восстановленного глутатиона и активности глутатион-зависимых антиоксидантных и антипероксидных ферментов в тканях миокарда. Пероральное введение экстракта P. kurroa по 50 мг/кг МТ в день в течение 15 дней значительно снижало все приведенные негативные эффекты, вызванные адриамицином. Защитный эффект P. kurroa может быть объяснен его мембраностабилизирующими и/или антиоксидантными свойствами [11]. Мембраностабилизирующий эффект P. kurroa является важным компонентом гепатопротекции, т.к. он обеспечивает защиту клеточных мембран гепатоцитов от повреждений, а также поддерживает их структурную и функциональную целостность, способствует снижению воспалительных процессов.

Для оценки анти-HBs-подобной активности (вируса гепатита B) соединений/экстрактов, полученных из P. kurroa in vitro, использовали положительные образцы сыворотки на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), взятые у пациентов с ХЗП и острыми ЗП, ассоциированными с вирусом гепатита B (HBV), а также у здоровых носителей HBsAg. Ожидаемая анти-HBsAg-подобная активность отмечена у пикролива (содержащегося в P. kurroa), катальпола и Phyllanthus niruri. Пикролив также ингибировал очищенные антигены HBV (HBsAg и специфические иммуноглобулины к ядерному антигену – HBcorAg), приготовленные из сыворотки здоровых носителей HBsAg [12].

В другом исследовании оценивали влияние биополимерной фракции RLJ-NE-205, выделенной и очищенной из корневищ P. kurroa, на иммунную функцию мышей in vivo. Мышей линии Balb/c лечили биополимерной фракцией RLJ-NE-205 (12,5, 25 и 50 мг/кг МТ) в течение 14 дней с использованием эритроцитов овец в качестве антигена. При дозе 50 мг/кг наблюдали значительное увеличение пролиферации лимфоцитов (p<0,001) и уровней цитокинов (интерлейкина [ИЛ]-4 и ИФН-γ) в сыворотке (p<0,001). Дозозависимое увеличение продемонстрировано титром гемагглютинационных антител (p<0,05), бляшкообразующих клеток (p<0,05), а также со стороны реакции гиперчувствительности замедленного типа (p<0,01), фагоцитарного индекса (p<0,05) и популяции CD4/CD8 (p<0,01). Полученные данные свидетельствуют о том, что биополимерная фракция RLJ-NE-205 улучшает функцию иммунной системы и может рассматриваться в качестве иммуномодулятора [13].

В результатах исследования V. Rajkumar и соавт. (2011 г.) продемонстрирован антиоксидантный потенциал экстрактов P. kurroa. Антиоксидантную активность оценивали с использованием различных методов, таких как захват свободных радикалов, восстановление железа и тест с тио- барбитуровой кислотой для ингибирования перикисного окисления липидов [14].

Таким образом, основные механизмы действия P. kurroa обеспечивают 3 основных аспекта эффективности: противовоспалительный, антиоксидантный и гепатопротекторный (рис. 1) [15].

 

Рис. 1. Механизм действия P. kurroa. Примечание. ROS (reactive oxygen species) – активные формы кислорода, MDA (malondialdehyde) – малоновый диальдегид, LDH (lactate dehydrogenase) – лактатдегидрогеназа, HO-1 (heme oxygenase) – гемоксигеназа, MPO (myeloperoxidase) – миелопероксидаза, NOX (NADPH oxidase) – НАДФH-оксидаза, SOD (superoxide dismutase) – супероксиддисмутаза, GSH (glutathione) – глутатион.

Fig. 1. The mechanism of action of P. kurroa.

 

В ряде исследований показано, что P. kurroa оказывает значительное влияние на течение различных заболеваний печени, как самостоятельно, так и в комбинации с другими средствами, способствует улучшению печеночных функций, снижению уровней билирубина, АЛТ и АСТ. Результаты свидетельствуют о гепатопротекторных свойствах растения и его потенциальной пользе в лечении ХЗП и острых ЗП (табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты изучения гепатопротекторной активности P. kurroa в клинических исследованиях Table 1. Results of studies on the hepatoprotective activity of P. kurroa in clinical trials
Дизайн исследования, число пациентов	Длительность наблюдения	Режим дозирования	Активность
Открытое сравнительное исследование экстракта P. kurroa + аторвастатин (открытое) vs плацебо + аторвастатин; n=32 [16]	3 мес	Аторвастатин 20 мг 2 раза в день + 2 г Катуки (P. kurroa), обработанного в Гудучи (Tinospora cordifolia), 2 раза в день	Гепатопротекторная активность. Оценивали уровни печеночных ферментов. Наблюдали клинически значимое улучшение по всем изучаемым параметрам
Эластографическая оценка печени пациентов, принимающих P. kurroa в составе препарата Katukyadi churna для лечения неалкогольного стеатогепатита (несравнительное); n=11 [17]	180 дней	Пакеты (6 г) 2 раза в сутки	При алкогольном стеатогепатите отмечены значительное снижение веса, индекса МТ, положительная динамика в отношении общего билирубина, АЛТ, АСТ, альбумина и триглицеридов. Исследование продемонстрировало значительное улучшение показателей эластографии
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с острым ВГ; n=33 [18]	2 нед	375 мг 3 раза в сутки	Между группами, получающими плацебо и P. kurroa, наблюдали значимые различия в значениях билирубина, АЛТ и АСТ

 

Андрографис метельчатый (Andrographis paniculata)

Андрографис метельчатый – травянистое растение, широко известное как «король горечи». Растение привлекает внимание исследователей как потенциальное гепатопротекторное средство, обладающее разнообразной биологической активностью. Andrographis paniculata содержит различные активные вещества, включающие лактоны, дитерпены, флавоноиды, хинную кислоту, ксантоны, нориридоиды и прочие соединения [19].

J. Lee и соавт. (2014 г.) установили, что андрографолид, являющийся главным биоактивным компонентом листьев Andrographis paniculata, снижает уровни РНК вируса гепатита C (hepatitis C virus – HCV) в клетках Huh-7. В комбинации с ИФН-α, ингибитором протеазы NS3/4A HCV (телапревиром) и полимеразы NS5B (PSI-7977) андрографолид демонстрировал значительный синергетический эффект. Андрографолид усиливал экспрессию гемоксигеназы-1, что привело к увеличению количества биливердина, который подавляет репликацию HCV, способствуя активности интерферонов и ингибируя активность протеазы NS3/4A [20].

Водный и метанольный экстракты листьев Andrographis paniculata в эксперименте привели к значительному подавлению высвобождения провоспалительных медиаторов, например оксида азота, ИЛ-1β и 6, медиаторов воспаления (PGE2, TXB2, LTB4), не влияя при этом на высвобождение гистамина [21, 22].

Андрографанин, извлеченный из этанольного экстракта листьев, демонстрирует дозозависимое ингибирование оксида азота и провоспалительных цитокинов (ПВЦ), в частности ФНО-α, ИЛ-6, 12p70, в активированных липополисахаридами макрофагах. Результаты полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией и вестерн-блоттинга свидетельствуют о том, что андрографанин ингибирует выработку оксида азота и ПВЦ путем снижения уровня экспрессии генов iNOS и ПВЦ, а также сигнальных путей активации митоген-активирующей киназы p38. Дополнительные исследования показывают, что андрографанин подавляет белки ИЛ-12 p35 и p40. Уровни мРНК перечисленных белков подавлялись в умеренных значениях, что предполагает участие андрографанина в пост- трансляционной регуляции данных белков [23].

Андрографолиды и арабиногалактановые белки, полученные из Andrographis paniculata, исследованы in vivo на предмет их защитной активности в отношении токсичности, индуцированной этанолом, у мышей. Введение мышам андрографолидов по 500 мг/кг МТ и арабиногалактановых белков по 125 мг/кг МТ в течение 7 дней до введения этанола по 7,5 мг/кг МТ значительно снижало токсичность. Оба соединения значимо снижали уровни глутамат-оксалоацетат-трансаминазы, глутамат-пируват-трансаминазы, щелочной фосфатазы (ЩФ) и липидных пероксидов в печени и почках по сравнению с контрольной группой (КГ), получавшей только этанол [24].

Паслен черный (Solanum nigrum L.)

Solanum nigrum L. – вид из семейства «пасленовые» (Solanaceae), произрастающий в Евразии. Представляет собой многолетнее травянистое растение, которое широко используют в традиционной медицине. В нем содержатся 2 значимых алкалоида: соламаргин и соласонин, которые продуцируют биоактивное вещество соласодин, востребованное в фармацевтической промышленности. Алкогольное повреждение печени – одна из самых распространенных форм заболеваний данного органа в мире. Прогрессирование АБП является многофакторным процессом, включающим, в том числе, генетические факторы. Прием этанола увеличивает продукцию свободных радикалов или активных форм кислорода, вызывая оксидативный стресс и нарушая АОС защиты организма [25].

Мыши, получавшие водные экстракты Solanum nigrum L. по 150 мг/кг с этанолом, продемонстрировали значительное уменьшение гепатотоксичности, вызванной этанолом, что проявлялось в снижении уровней сывороточных трансаминаз (p<0,01), изменении показателей окислительного стресса (ОС) в печени (p<0,05) и уровня глутатион-S-трансферазы (GST) α1 (p<0,05) по сравнению с КГ. В отличие от КГ в присутствии водных экстрактов Solanum nigrum L. (100 мг/мл) повреждение гепатоцитов, обработанных этанолом, не наблюдали. GSTα1 (p<0,01) оказалась более чувствительным показателем, чем АЛТ и АСТ (p<0,05). Исследователями сделан вывод о том, что Solanum nigrum L. обладает гепатопротекторными эффектами в отношении повреждений, вызванных этанолом, как in vitro, так и in vivo, а также способностью защищать целостность гепатоцитов, снижая высвобождение печеночной GSTα1, что способствует повышению детоксикационной функции печени [25].

Филлантус нирури (Phyllanthus niruri L. – P. niruri)

Род Phyllanthus широко используют в традиционной медицине благодаря наличию разнообразных фармакологических эффектов (табл. 2), включая антимикробный, антиоксидантный, противоопухолевый, противовоспалительный, противовирусный, диуретический и гепатопротекторный [31].

 

Таблица 2. Обзор терапевтического потенциала P. niruri Table 2. Review of the therapeutic potential of P. niruri
Активность	Результаты исследования	Ссылка
Антиоксидантная активность	in vitro этаноловый экстракт P. niruri богат флавоноидами, в то время как водный экстракт обладает высокой активностью по редукции свободных радикалов благодаря высокому содержанию фенолов и повышенному уровню антиоксидантной активности	[26]
	in vivo употребление чая из P. niruri ассоциировано с умеренным увеличением антиоксидантных маркеров (аскорбиновой и галловой кислот) в плазме крови, по сравнению с КГ, в которой субъекты принимали воду. Образцы венозной крови натощак собраны до и через 1, 2, 4 ч после приема чая	[27]
Иммуномодулирующая активность	in vitro экстракт P. niruri способствует увеличению экспрессии раннего антигена активации T-лимфоцитов (CD69), пролиферации В- и Т-лимфоцитов, увеличению продуцирования ИФН-γ ИЛ-4	[28, 29]
	in vivo водный экстракт P. niruri ускоряет структурное и функциональное созревание дендритных клеток костного мозга (BM-DCs) и усиливает их антиген-презентирующую функцию
Гиполипидемическая активность	in vivo экстракт листьев P. niruri предотвращает у экспериментальных животных гиперлипидемию, вызванную алкоголем и полиненасыщенными жирными кислотами	[30]

 

P. niruri обладает выраженной противовирусной активностью, что является одним из его наиболее значимых терапевтических эффектов. Исследования, проведенные на сыворотке, полученной от пациентов с хроническим гепатитом B и сурков, инфицированных ВГ, продемонстрировали снижение уровней вирусных антигенов при лечении экстрактами P. niruri [32, 33].

Клинические исследования (КИ) пациентов с гепатитом B показали, что у 50–60% больных, которым вводили экстракт P. niruri, наблюдалась сероконверсия HBsAg. Снижение уровня HBsAg может быть связано с ингибирующим эффектом экстрактов данного растения на репликацию HBV [34]. В исследовании, где пациенты получали экстракты 3 различных видов рода Phyllanthus, отмечено, что экстракты P. niruri наиболее значимо снижали титры HBeAg – HBe-антигена HBV [35].

Тиноспора сердцелистная (Tinospora cordifolia Miers – T. cordifolia)

Tinospora cordifolia (Willd.) Miers, известная как Гудучи, содержит алкалоиды, терпеноиды, ситостеролы, флавоноиды и фенольные кислоты. Данные соединения играют ключевую роль в антиоксидантной активности растения, активируя антиоксидантные ферменты, такие как каталаза, глутатионпероксидаза, GST и глутатионредуктаза, что способствует адаптивному ответу на ОС [36].

Антиоксидантная активность T. cordifolia подтверждена как in vitro, так и in vivo. В лабораторных условиях экстракты растения продемонстрировали способность эффективно редуцировать свободные радикалы, такие как супероксидный анион, гидроксильные радикалы и перекись водорода. В экспериментах на животных введение экстрактов T. cordifolia ассоциировано со значительным повышением уровней антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и глутатиона), а также со снижением уровней перекисного окисления липидов. Исследования также показали, что экстракты частей растения (цельное растение, стебель, листья, корень) обладают значительной антиоксидантной активностью в различных химических тестах [37].

T. cordifolia, введенная внутрибрюшинно по 200 мг/кг МТ самцам мышей линии за 1 ч до облучения организма гамма-лучами, оценена на радиопротективную эффективность. Облучение мышей, которым предварительно ввели РП, продемонстрировало 76,3% выживаемость (30 дней) по сравнению со 100% смертностью в КГ, подвергнутой облучению, а также предотвращало потерю веса, вызванную радиацией [38].

Все части данного растения обладают и иммуномодулирующими свойствами. Экстракты растения стимулируют активность различных иммунных клеток, включая лейкоциты, макрофаги и лимфоциты, а также увеличивают продукцию цитокинов и других иммунных медиаторов. В исследованиях in vitro и in vivo экстракты T. cordifolia продемонстрировали способность усиливать пролиферацию и дифференциацию лимфоцитов, а также стимулировать активность макрофагов. В частности, полисахариды, выделенные из стеблей T. cordifolia, проявляют значительную активность в стимуляции макрофагов и B-клеток, увеличивая их пролиферацию и высвобождение ПВЦ, таких как ФНО-α, ИЛ-1β, 6, 12 и ИФН-γ [37].

Применение экстракта T. cordifolia по 100 мг/кг МТ в течение 15 дней у крыс после интоксикации четыреххлористым углеродом продемонстрировало защитное действие на печень, что подтвердил уровень ферментов в сыворотке [39].

Иссоп водный (Васора monnieri Linn. – B. monnieri)

Антиоксидантные свойства экстрактов B. monnieri связаны с присутствием сапонинов, таких как бакозиды и бакосапонины [40], которые «улавливают» свободные радикалы и повышают активности антиоксидантных защитных ферментов. Экстракт B. monnieri продемонстрировал дозозависимую способность к «улавливанию» свободных радикалов и защитный эффект в отношении разрывов ДНК. В исследованиях выявлен защитный эффект в отношении цитотоксичности и повреждения ДНК, вызванных перекисью водорода в фибробластах человека [41].

Согласно гистологическим in vitro и экспериментальным исследованиям на животных in vivo экстракт B. monnieri модулирует антиоксидантную активность у крыс, больных диабетом, путем значительного увеличения уровней глутатионпероксидазы, каталазы и глутатиона [42].

В исследовании in vitro оценивали антиоксидантный потенциал экстрактов B. monniera в различных растворителях, таких как гексан, хлороформ, этиловый ацетат, ацетон, метанол и вода. Наибольшее содержание полифенолов обнаружено в метанольном экстракте, за которым следовал водный экстракт (55,0 мкг/мг и 52,0 мкг/мг в пересчете на эквиваленты галловой кислоты соответственно). Значения IC50 (концентрации полумаксимального ингибирования) активности «улавливания» свободных и гидроксильных радикалов для метанольного и водного экстрактов B. monnieri составили 0,052 мг/мл и 0,034 мг/мл соответственно [43].

Соответственно, благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным и гепатопротекторным свойствам B. monnieri используется для лечения различных форм гепатитов. Антиоксидантные и регенеративные свойства растения обусловливают предотвращение развития ЦП.

Эклипта белая (Eclipta alba Hassk. – E. alba)

Eclipta alba Hassk используют для лечения гиперлипидемии, атеросклероза, заболеваний печени, селезенки и заболеваний кожи. Следует отметить иммуномодулирующие, антимикробные и противовоспалительные свойства данного растения [44, 45]. Из экстрактов E. alba выделено и идентифицировано несколько соединений, относящихся к семействам фенолов, алкалоидов, терпенов и полисахаридов. E. alba обладает разнообразным профилем фармакологических эффектов [46]. В исследовании in vivo экстракт E. alba продемонстрировал снижение перикисного окисления липидов и уровней каталазы [47]. E. alba является ценным растением в лечении и профилактике заболеваний печени благодаря своему гепатопротекторному, антиоксидантному, противовоспалительному, иммуномодулирующему и антивирусному действию.

Берхавия раскидистая (Boerhavia diffusa L. – Boerhavia diffusa)

Корни и другие части Boerhavia содержат множество биологически активных соединений, таких как алкалоиды, флавоноиды, сапонины и стеролы. Одним из ключевых компонентов является боэравинон, обладающий мощным спазмолитическим и противовоспалительным действием [48].

В исследовании F. Borrelli и соавт. (2006 г.) продемонстрирован спазмолитический эффект экстракта корней Boerhavia diffusa на экзогенные (ацетилхолин, гистамин и хлорид бария), а также электрически стимулированные сокращения в изолированной подвздошной кишке. Исследователи установили, что боэравинон E является наиболее мощным спазмолитическим соединением, присутствующим в экстракте [49].

В другом исследовании in vivo на крысах исследователи оценивали гепатопротекторную активность Boerhavia diffusa (в дозе 100 мг/100 г МТ) в случае гепатотоксичности, индуцированной алкоголем. Уровни АЛТ, триглицеридов и липидов были снижены почти на 50% при введении экстракта Boerhavia diffusa, тогда как уровень холестерина нормализовался [50].

T. Devaki и соавт. (2005 г.) изучали влияние экстракта Boerhavia diffusa на тканевые механизмы защиты печени от повреждения, вызванного этанолом, у крыс. Пероральное введение экстракта (по 150 мг/кг в день в течение 30 дней) предотвратило увеличение уровней липидных пероксидов и увеличило активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и GST, а также уровни восстановленного глутатиона [51].

Соответственно, Boerhavia diffusa является оптимальным компонентом при лечении ГДЖВП благодаря своему холеретическому, спазмолитическому, противовоспалительному, антиоксидантному и гепатопротекторному действию.

Имбирь лекарственный (Zingiber officinale Roscoe) и перец длинный (Piper longum L.)

Имбирь и перец длинный часто входят в состав комбинированных препаратов для улучшения пищеварения и укрепления иммунитета.

Zingiber officinale Roscoe

Имбирь продемонстрировал свою эффективность в контексте гепатопротекции и антиоксидантных свойств. В исследовании in vivo на модели повреждения печени у крыс применение экстракта корневища Zingiber officinale Roscoe привело к улучшению ряда показателей. Показателями, по которым оценивали антиоксидантные свойства имбиря, являлись восстановленный глутатион и активность каталазы. Применение экстракта было ассоциировано с дозозависимой нормализацией параметров у экспериментальных животных [52].

Эффект корня имбиря на моторику желудочно-кишечного тракта изучен in vivo у мышей. Полученные эффекты были сопоставимы (аналогичны или немного слабее) с метоклопрамидом и домперидоном [53].

Имбирь обладает гастропротекторным эффектом – способностью «улавливать» свободные радикалы. In vitro показано, что такие активные компоненты, как гингерол и зингерон, предотвращают/ингибируют перекисное окисление липидов [54].

Имбирь можно применять при заболеваниях печени, что обусловлено его антиоксидантным, противовоспалительным и гепатопротекторным свойствам.

Piper longum L.

Имеются данные in vivo о том, что экстракт плодов Piper longum ингибирует индуцированный фиброз печени у крыс. Индукция фиброза печени у крыс приводила к повышению уровней классических биомаркеров поражения печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и т.д.). После применения экстракта в 2 различных дозах (50 и 100 мг/кг) отмечали значительное снижение данных биохимических параметров. Исследователи пришли к выводу о том, что экстракт в более высокой дозе (100 мг/кг) обладает более выраженными гепатопротекторными и антифибротическими свойствами. Очищенный экстракт в составе ЛП может представлять собой эффективное гепатопротекторное средство [55].

В другом исследовании летучие соединения, извлеченные из высушенных листьев и плодов Piper longum, про- анализированы с помощью масс-спектрометрии: в каждом образце обнаружено более 50 компонентов. Антиоксидантный потенциал летучих соединений оценен с помощью тестов с дифенилпикрилгидратом и 2, 2'-азинобис3-этилбенз- тиазолин-6-сульфониевой кислотой. Летучие соединения из плодов показали более высокую активность по «улавливанию» свободных радикалов по сравнению с соединениями из листьев [56].

В настоящее время известно по меньшей мере 275 лигнанов, выделенных из растений рода Piper, включая традиционные лигнаны, неолигнаны, оксинелигнаны, норлигнаны, секолигнаны и полинелигнаны, которые проявляют противовоспалительную, противомикробную, антиоксидантную активность. Кроме того, особый интерес представляет ингибирующая активность приведенных соединений в отношении CYP3A4, что может влиять на фармакокинетику и фармакодинамику других ЛП [57].

Гепатопротекторное и противофиброзное действие Piper longum имеет фармакологический потенциал в профилактике развития ЦП. В целом Piper longum способствует улучшению процессов детоксикации и метаболизма в печени.

Клиническое обоснование использования ЛП ДИПАНА^®

Препараты природного происхождения играют значимую роль в гепатопротекции, особенно при таких заболеваниях, как гепатиты различной этиологии, ЦП, ЖДП, а также при лекарственных повреждениях печени, что объясняется их гепатопротекторными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Иммуномодулирующая активность приводит к снижению воспаления и уменьшению повреждения печеночных тканей путем регулирования активности ПВЦ, а также способствует развитию иммунной толерантности. В условиях ограниченной эффективности ксенобиотиков в лечении заболеваний печени комплексные РП представляют собой безопасную и действенную альтернативу.

Следует отметить, что при длительном применении ЛП, например противотуберкулезных, возрастает риск развития лекарственно-ассоциированных поражений печени. Гепатопротекторы, защищающие печень от токсического воздействия препаратов, становятся удачным выбором для профилактики подобных осложнений.

ЛП ДИПАНА® содержит сухие водные экстракты растений, которые обеспечивают полимодальность эффектов (рис. 2).

 

Рис. 2. Фармакологические эффекты компонентов и показания к применению ЛС ДИПАНА®.

Fig. 2. Pharmacological effects of the components and indications for use of DIPANA^®.

 

Результаты многочисленных КИ подтверждают, что ЛП ДИПАНА® может быть рекомендован для применения в медицинской практике с целью нормализации функции печени и улучшения общего состояния пациентов (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты КИ по применению ЛП ДИПАНА® Table 3. Results of clinical studies on the use of DIPANA®
Показание к применению	База проведения исследования	Название	Режим дозирования	Результат
Острые и хронические инфекционные, токсические и лекарственные гепатиты в комплексной терапии	НИИ фтизиопульмонологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), Москва	Применение ЛП ДИПАНА® у больных туберкулезом с носительством HBV и HCV, с лекарственным поражением печени	4 нед (медикаментозное поражение печени), 8 нед (HBV и HCV), 2 таблетки 3 раза в день	Снижение активности трансаминаз и уровней билирубина, улучшение общего состояния и функциональных показателей печени. Долгосрочное наблюдение в течение 15 мес подтвердило положительные результаты
	ГБУЗ «МНПЦ борьбы с туберкулезом», Москва	Применение ЛП ДИПАНА® у больных туберкулезом с лекарственным поражением печени	1 мес, 2 таблетки 3 раза в день	Улучшение клинических и биохимических показателей, нормализация функции печени и улучшение общего состояния пациентов. Применение препарата позволило продолжить стандартные схемы противотуберкулезной терапии
АБП	БУЗ ВО ВОКБ №1, Воронеж	Применение ЛП ДИПАНА® при лечении больных с алкогольным жировым гепатитом	4 нед, 2 таблетки 2 раза в день	Регрессия клинических симптомов и нормализация биохимических показателей у пациентов с АБП
ЖДП различной этиологии	ГБУЗ «ГКБ №2 им. Ф.Х. Граля», Пермь	Применение ЛП ДИПАНА® в лечении больных стеатогепатозом	4 нед, 2 таблетки 3 раза в день	Улучшение общего состояния пациентов, динамика размеров печени и нормализация биохимических показателей. Оказывает гепатопротекторное, холеретическое и спазмолитическое действие. Характеризуется отсутствием побочных эффектов
	Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО РостГМУ, Ростов-на-Дону	Применение ЛП ДИПАНА® при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите	4 нед, 2 таблетки 3 раза в день	Снижение уровня трансаминаз и уменьшение выраженности клинической симптоматики (болевого, астенического и диспептического синдромов). Не влияет на липидный профиль и показатели гликемии
	ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург	Применение ЛП ДИПАНА® у больных неалкогольным стеатогепатитом	8 нед, 2 таблетки 3 раза в день	Значительное улучшение клинических и биохимических показателей, снижение лабораторных показателей выраженности воспалительного процесса. Частота гепатомегалии снизилась с 83 до 48,3%, спленомегалии – с 16 до 9,6%. Уровни АСТ, АЛТ, билирубина, ЩФ и γ-глутамилтранспептидазы снизились, что свидетельствует о нормализации функции печени. Уровни ПВЦ ИЛ-1β и ФНО-α снизились, что указывает на уменьшение воспалительных процессов в печени. Показатели ОС и активности ферментов АОС нормализовались. Препарат демонстрировал высокую эффективность и безопасность
Профилактически при хронических интоксикациях (в т. ч. при длительном употреблении алкоголя)	БУЗ ВО ВОКБ №1, Воронеж	Применение ЛП ДИПАНА® при лечении больных с алкогольным жировым гепатитом	4 нед, 2 таблетки 2 раза в день	Препарат эффективен у пациентов с АБП. В результате лечения у всех пациентов наступила клинико-биохимическая ремиссия с нормализацией оцениваемых показателей сыворотки крови (билирубина, АЛТ, γ-глутамилтранспептидазы, холестерина) к концу 4-й недели
ГДЖВП	ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», Москва	Несравнительное открытое исследование эффективности и безопасности ЛП ДИПАНА® при функциональном расстройстве желчного пузыря гипомоторного типа	6 нед, 1 таблетка 3 раза в день	Препарат эффективен в лечении ГДЖВП, уменьшает абдоминальные боли, чувство тяжести в эпигастрии и правом подреберье, купирует диспептические нарушения

 

Заключение

В последние десятилетия возрос интерес к изучению лекарственных растений, обладающих антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Растительные экстракты содержат уникальные биоактивные соединения, которые оказывают значимое влияние на различные биологические процессы, включая защиту от ОС и модуляцию иммунного ответа. Антиоксидантные свойства растений способствуют нейтрализации свободных радикалов, снижая риск развития ХЗП. Иммуномодулирующие свойства, в свою очередь, способствуют поддержанию и восстановлению нормального функционирования иммунной системы, что особенно важно в условиях повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям и склонности к хронизации воспалительного процесса. Несмотря на доказанную эффективность и безопасность многих РП, их потенциал часто остается недооцененным в современной медицинской практике.

Защита печени от повреждений и поддержание ее нормальной функции являются важной задачей, которую необходимо решать для обеспечения здоровья населения. В условиях высокой распространенности заболеваний печени и ограниченных возможностей их лечения РП представляют собой эффективный и безопасный способ профилактики и лечения, что делает их ценным компонентом в арсенале средств гепатопротекции.

Таким образом, ЛП ДИПАНА® продемонстрировал эффективность в лечении различных заболеваний печени, включая алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, лекарственные поражения данного органа, а также функциональные расстройства желчного пузыря. Препарат оказывает гепатопротекторное, холеретическое, спазмолитическое действие и демонстрирует хорошую переносимость у пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Евгения Валерьевна Ших

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: chih@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6589-7654

д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Россия, Москва

Евгений Дмитриевич Хайтович

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: chih@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2629-9250

ассистент каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, врач – клинический фармаколог

Россия, Москва

Дмитрий Николаевич Цветков

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: chih@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9460-7289

ассистент каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы