Влияние генетических маркеров на прогрессирование фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией и ожирением

Полный текст

АГ – артериальная гипертония

АО – абдоминальное ожирение

ИМТ – индекс массы тела

ФП – фибрилляция предсердий

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) увеличилась за последние 20 лет более чем в 2 раза, а госпитализация по поводу ФП выросла на 66% [1]. В настоящее время существует много клинических исследований, посвященных изучению факторов риска возникновения ФП, в том числе и основного фактора артериальной гипертонии (АГ), который способствует гипертрофии желудочков и дистрофии предсердий [2]. Важно то, что тенденция к увеличению частоты аритмии не исчезает, и, более того, склонность к прогрессированию увеличивается. Подсчитали, что 2,2 млн жителей США имели пароксизмальную или персистентную форму ФП, которая в течение 5 лет перешла в хроническую у 67% больных. В Европе, население которой составляет около 513 млн человек, регистрируется 8,2 млн больных, страдающих ФП, риск прогрессирования ФП составляет 1:4 для мужчин и женщин в возрасте 40 лет и старше [3, 4]. Однако прогрессированию этой формы аритмии не уделяется достаточного внимания [5]. Прогнозируют, что число лиц с этой аритмией в США увеличится с 2,5 млн в начале 2000-х годов до 15 млн в 2050 г. Ожирение является одним из важных факторов риска АГ и способствует ремоделированию и развитию фиброза миокарда [6–9]. При абдоминальном ожирении (АО) формируется дилятация полостей сердца [10, 11]. Следовательно, и АГ, и АО способствуют дисфункции миокарда [12, 13], развитию электрической нестабильности и появлению ФП, а при нерациональном ведении – и прогрессированию в хроническую форму [14]. Пропорционально росту массы тела увеличивается сердечный выброс. При таких изменениях гемодинамики можно ожидать роста массы миокарда. Вероятность развития гипертрофии левого желудочка возрастает с 5,5% у лиц с нормальной массой тела до 29,9% – у лиц с ожирением [15]. Присоединение к ожирению АГ повышает риск возникновения гипертрофии левого желудочка более чем в 4 раза. По мере новых открытий в области генетики группа идиопатической ФП становится каждый раз все меньше. В нескольких крупных исследованиях изучали влияние полиморфизма rs1378942 гена CSK на развитие различных патологических процессов [16, 17]. В Российской Федерации также подтверждена роль данного полиморфизма гена CSK в формировании гипертонической болезни [18]. Выявлена важная роль полиморфизмов rs1378942 гена CSK и rs2200733 хромосомы 4q25 в возникновении сосудистой дисфункции у больных с АО [19].

Цель исследования – изучить значение полиморфизмов rs1378942 гена CSK и rs2200733 (хромосома 4q25) в прогрессировании ФП у мужчин с АГ и АО.

Материалы и методы

В обсервационном когортном исследовании наблюдались 116 мужчин, средний возраст которых составил 53,3±7,1 года. Из них – 57 пациентов с ФП (пароксизмальная и персистирующая форма), АГ (II стадия) и АО, а также группа контроля в числе 59 пациентов с ФП, АГ и без АО. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» (протокол №109 от 20.09.2018). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с международными этическими требованиями Всемирной организации здравоохранения (Женева, 1993). Пациентов распределили на 2 группы: 1-я – с нормальным индексом массы тела (ИМТ) и 2-я – с АО, а в дальнейшем отследили прогрессирование ФП (переход пароксизмальной ФП в хроническую форму ФП) на протяжении 1 года. В работе оценивались клинические, антропометрические и лабораторные показатели, результаты инструментальной диагностики: ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиография. Выделение ДНК из лейкоцитов крови проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Полиморфизмы rs1378942 в гене CSK и rs2200733 тестировали с помощью полимеразной цепной реакции.

Статистический анализ проводили с использованием непараметрических критериев Манна–Уитни и Краскела–Уоллиса, проверку числовых данных на нормальность распределения – с помощью тестов Шапиро–Уилка, Андерсона–Дарлинга, Лиллиефорса, Шапиро–Франсиа. Для сравнения бинарных и категориальных показателей применяли точный двусторонний критерий Фишера. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р=0,05 (version 0.99.879 – ©2009–2016 RStudio, Inc., USA, 250 Northern Ave, Boston, MA 02210 844-448-121, info@rstudio.com). Статистические данные представлены в виде M±SD, где M – среднее значение, SD – стандартное отклонение.

Результаты

Установили, что в группе с ФП+АГ+АО прогрессирование ФП происходило в 2,57 раза чаще, чем в группе без АО (р<0,003); см. рисунок.

 

Частота прогрессирования ФП в группах с АО и без него.

 

Доказали, что при разделении пациентов с ФП и АГ на группы по признаку наличия/отсутствия АО оказалось, что в подгруппах носителей разных генотипов полиморфизма rs1378942 гена CSK (табл. 1), имеются достоверные различия по среднему уровню ИМТ, а в группе с нормальным ИМТ наблюдается повышение показателя в ряду генотипов СС, АС, АА. Самое высокое значение ИМТ – у носителей генотипа СС (р<0,03) в группе ФП+АГ+АО.

 

Таблица 1. Средние уровни ИМТ у носителей разных генотипов полиморфизма rs1378942 гена CSK при нормальном ИМТ и АО
Фенотип	АА	АС	СС	p
Нормальный ИМТ	27,43±0,35	26,38±0,22	26,01±0,21	<0,015
АО	30,48±2,80	28,89±0,70	36,82±0,53	<0,03
Примечание. Здесь и далее в табл. 2: различия достоверны (при p<0,05) по U-критерию Манна–Уитни.

 

При сравнении среднего уровня ИМТ в подгруппах носителей разных генотипов rs2200733 показано, что у носителей генотипа СС самый большой ИМТ в группе пациентов с АО, пограничный уровень значимости (р>0,053); табл. 2.

 

Таблица 2. Средние уровни ИМТ у носителей разных генотипов полиморфизма rs2200733 при нормальном ИМТ и АО
Фенотип	СС	СТ	ТТ	p
Нормальный ИМТ	22,41±0,33	19,38±0,18	24,3±0,21	<0,05
АО	33,16±1,8	31,89±0,69	0	>0,053

 

Таким образом, в ходе исследования доказали, что в группе больных с ФП, АГ и АО при сравнении с группой контроля отмечается повышение частоты генотипа АА (24,17% относительно 6,23%, р=0,035).

Заключение

Генетические исследования у пациентов с ФП только начались, но уже сейчас ясно, что заболевание имеет выраженный патогенетический полиморфизм, и большинство людей с данной патологией не имеют каких-либо специфических мутаций. В исследовании впервые выявили, что у мужчин с ФП и АГ однонуклеотидного полиморфизма rs1378942 гена CSK и rs2200733 хромосомы 4q25 ассоциированы с ИМТ. Гетерозиготный генотип АС rs1378942 в гене CSK достоверно чаще встречается у больных, независимо от наличия АО, а в группе с АО прогрессирование ФП происходило в 2,57 раза чаще, чем в группе без АО.

Об авторах

Людмила Даудовна Хидирова

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: h_ludmila73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1250-8798

к.м.н., доц. каф. фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО НГМУ

Россия, 630091, г. Новосибирск, Красный пр-т, д.52

Давыд Александрович Яхонтов

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: h_ludmila73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4735-5178

д.м.н., проф. каф. фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО НГМУ

Россия, 630091, г. Новосибирск, Красный пр-т, д.52

Владимир Николаевич Максимов

2Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр «Институт цитологии и генетики»» Сибирского отделения Российской академии наук

Email: h_ludmila73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7165-4496

д.м.н., проф., зав. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН

Россия, Новосибирск

Список литературы

Дополнительные файлы