Циркулирующие микроРНК как потенциальные биомаркеры хронической болезни почек

  • Авторы: Айтбаев К.А.1, Муркамилов И.Т.2,3, Фомин В.В.4
  • Учреждения:
    1. Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии Минздрава Кыргызской Республики
    2. Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева
    3. Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина
    4. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
  • Выпуск: Том 91, № 6 (2019)
  • Страницы: 131-136
  • Раздел: Статьи
  • Статья получена: 22.01.2021
  • Статья опубликована: 15.06.2019
  • URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/59013
  • DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.06.000046
  • ID: 59013

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Хроническая болезнь почек (ХБП) - наднозологическое понятие, отражающее прогрессирующий характер хронических заболеваний почек, в основе которых лежат механизмы формирования нефросклероза. Диагностика ХБП на самых ранних стадиях имеет большое значение, так как позволяет своевременно начать лечение и замедлить прогрессирование почечной дисфункции и развитие сердечно - сосудистых осложнений ХБП. Однако имеющиеся сегодня методы диагностики нарушений почечной функции, в том числе определение клиренса эндогенного креатинина, способны выявлять ренальную дисфункцию слишком поздно, когда около 40-50% почечной паренхимы уже становятся обратимо или необратимо поврежденными. В связи с этим ведется активный поиск новых, более чувствительных и специфических биомаркеров для ранней диагностики ХБП. Недавние исследования на клеточных и животных моделях ХБП продемонстрировали важную роль микроРНК - нового класса посттранскрипционных регуляторов экспрессии генов - в физиологии и патофизиологии почек. В частности, показано, что их профиль экспрессии в крови или моче может отражать изменения в клетках, участвующих в конкретном патологическом процессе, поскольку эти клетки могут выделять определенную популяцию микроРНК, например через секрецию микроРНК-содержащих экзосом. Это дало основание рассматривать повышение или снижение экспрессии отдельных микроРНК в почечной ткани или биологических жидкостях (в том числе в моче) в качестве новых биомаркеров для диагностики и мониторирования ХБП. В настоящем обзоре представлены результаты последних экспериментальных и клинических исследований по обсуждаемой проблеме.

Полный текст

ОПН - острая почечная недостаточность рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации СКФ - скорость клубочковой фильтрации ТСПН - терминальная стадия почечной недостаточности ХБП - хроническая болезнь почек sCr - содержание креатинина в сыворотке крови Введение Хроническая болезнь почек (ХБП) среди причин смерти занимает в мире 12-е, а среди причин инвалидности - 17-е место [1]. Глобальная распространенность ХБП составляет 10-16%, при этом заболеваемость почечной недостаточностью в терминальной стадии резко возросла за последнее десятилетие [2-5]. Таким образом, ХБП представляет значительную проблему для общественного здравоохранения всех стран с серьезными последствиями для развития их экономик [6, 7]. Характерными особенностями ХБП являются прогрессирующее повреждение почечной паренхимы и потеря функционирующих нефронов [8, 9]. Потеря функционирующих нефронов, в свою очередь, вызывает стимуляцию молекулярных и клеточных механизмов, ответственных за компенсаторную гипертрофию и гиперфильтрацию в остальных нефронах [10]. Эти механизмы могут стать патологическими, способствовать дальнейшему прогрессированию повреждения нефронов и привести, в конечном итоге, к развитию терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) [11, 12]. В настоящее время диагностика ХБП проводится на основании выявления маркеров повреждения почек при клинико-лабораторном обследовании. Критерием нарушения функции почек является снижение показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ), для оценки которого определяют содержание креатинина в сыворотке крови (sCr). Однако, как было показано, sCr не имеет высокой прогностической ценности. Более того, D. Steubl и соавт. [13] продемонстрировали нелинейную зависимость между sCr и расчетной СКФ (рСКФ). Концентрация креатинина в сыворотке крови стойко повышается тогда, когда уже приблизительно 40-50% почечной паренхимы становятся обратимо или необратимо поврежденными. Это способствует тому, что ранние стадии повреждения пропускаются и, следовательно, несвоевременно начинается лечение. В то же время выявление ХБП на ранних стадиях может замедлить ее прогрессирование, отсрочить начало заместительной почечной терапии, своевременно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения [14, 15]. В качестве маркеров ХБП могут представлять интерес микроРНК (miRNA) - новый, недавно идентифицированный класс посттранскрипционных регуляторов экспрессии генов, присутствующий в периферической крови. В настоящее время активно изучается возможное влияние микроРНК на ключевые механизмы повреждения почечной ткани при различных нефропатиях. Снижение рСКФ, увеличение экскреции белка и альбумина с мочой, а также более высокие степени тубулоинтерстициальной атрофии и фиброза связаны с более тяжелым прогнозом при ХБП [16]. Развитию тубулоинтерстициального фиброза предшествуют инфильтрация интерстиция воспалительными клетками, активация и накопление пула интерстициальных фибробластов, продуцирующих компоненты внеклеточного матрикса, расширение площади тубулоинтерстиция с разрежением перитубулярных капилляров [16-18]. В настоящее время активно изучается возможное влияние микроРНК на механизмы формирования тубулоинтерстициального фиброза при различных нефропатиях. Развитие дисфункции почек при протеинурических формах нефропатий, независимо от их природы, тесно связано со структурно-функциональным изменением подоцитов и последующей их потерей с мочой, поэтому определение маркеров подоцитарного повреждения и ассоциированных с ним микроРНК может быть полезным для раннего выявления ХБП [19]. Прогрессирование ХБП сопровождается нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, которые приводят к ремоделированию сердечно-сосудистой системы, развитию аритмий, сердечной недостаточности и повышению смертности от всех кардиоваскуляярных событий [20]. Кроме того, на продвинутых стадиях ХБП происходит значительное накопление в крови уремических токсинов, в том числе индоксил-сульфата (IS), индол-3-уксусной кислоты (IAA) и p-крезилсульфата (PCS), которые плохо удаляются посредством диализа и также способствуют повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [21]. Поэтому необходимы новые, высокочувствительные биомаркеры, способные на самых ранних этапах выявлять и более точно стратифицировать прогрессирование ХБП и риски ее осложнений. Эти биомаркеры должны быть специфичными для заболеваний почек, а методы их исследования - обеспечивать возможность проведения быстрых, неинвазивных измерений, хорошо коррелирующих с патологией [14]. В настоящем обзоре представлены в основном результаты исследований иностранных авторов, хотя в последние 3-4 года и в российских научных журналах появились публикации аналогичного характера, посвященные исследованиям связи микроРНК с отдельными заболеваниями почек - диабетической нефропатией, хроническим гломерулонефритом, амилоидозом [22-24]. Циркулирующие микроРНК МикроРНК являются эволюционно консервативными, эндогенными, некодирующими РНК. Они состоят примерно из 21-25 нуклеотидов и регулируют экспрессию гена путем связывания с 3'-нетранслируемой областью таргетных матричных РНК (мРНК). До сих пор определены примерно 3000 человеческих микроРНК, которые регулируют до 30% всех транскриптов мРНК человека [25]. В 2007 г. H. Valadi и соавт. [26] сообщили, что микроРНК могут выделяться из клеток во внеклеточное пространство in vitro, а через год S.S. Chim и соавт. [27] удалось изолировать плацентарную микроРНК из материнской плазмы. Точные роли циркулирующих микроРНК еще предстоит определить, но существует несколько линий доказательств, свидетельствующих о том, что они не просто являются «отработанными» продуктами клеток, но и играют значительную роль в межклеточных взаимодействиях [25]. Так, недавно показано, что у пациентов с почечной недостаточностью сердечно-сосудистая адаптация к физическим нагрузкам опосредуется изменениями экспрессии микроРНК, вовлеченных в процессы ангиогенеза (miR-126, miR-210), воспаления (miR-21, miR-146a), гипоксии/ишемии (miR-21, miR-210) [28], а на модели животных установлено, что эффекты эритропоэтина в почке также опосредуются микроРНК [29]. Циркулирующие микроРНК привлекательны в качестве потенциальных биомаркеров, поскольку содержание их в крови очень стабильное [30], что объясняется защищенностью микроРНК от деградации либо путем включения их в различные типы везикул (например, экзосомы), либо посредством связывания с РНК-ассоциированными белками [25]. Полагают, что профиль экспрессии микроРНК в крови или моче может отражать изменения в клетках, участвующих в конкретном патологическом процессе, так как эти клетки могут выделять определенную популяцию микроРНК, например через секрецию микроРНК-содержащих экзосом [31]. МикроРНК стабильны в различных жидкостях тела и устойчивы к воздействию высоких температур, изменениям рН и циклам заморозки - разморозки [32, 33]. МикроРНК обладают высокой чувствительностью (быстро и в значительном количестве выделяются при развитии патологии) и специфичностью (способны дифференцировать патологию конкретных пораженных органов). Кроме того, экспрессия микроРНК ткане- и клеточноспецифична, изменяется во время патологических процессов и, что наиболее важно, изменения уровней микроРНК в циркуляции коррелируют с изменениями в пораженных тканях. Наконец, получение клинических образцов, которые содержат циркулирующие микроРНК, - малоинвазивный и простой процесс. Роль микроРНК в физиологии и патофизиологии почек Роль микроРНК в физиологии и патофизиологии почек четко продемонстрирована на моделях мышей, нокаутных по гену Dicer, который кодирует одноименный фермент, отвечающий за превращение предшественника микроРНК (mir) в зрелую микроРНК (miR). При этом созданы различные нокаутные модели животных, у которых Dicer отсутствовал либо в подоцитах, либо в клетках проксимальных канальцев или юкстагломерулярных клетках. Так, подоцит-специфическая модель нокаута Dicer способствовала развитию массивной протеинурии, тубулоинтерстициального фиброза, сглаживанию ножек подоцитов и гломерулосклерозу уже через 2-4 нед после рождения мышей [34-36]. Мыши, у которых отсутствовал Dicer в почечных канальцах и в собирательных трубочках, характеризовались развитием гидронефроза, гидроуретера и формированием кист [37]. Q. Wei и соавт. [38] создали модель нокаутной мыши с удаленным Dicer в клетках проксимальных канальцев. После индуцирования двусторонней почечной ишемии-реперфузии эти мыши показали устойчивость к развитию острой почечной недостаточности (ОПН). При этом анализ микрочипов, проведенный в течение 12-48 ч реперфузии, выявил некоторые сдвиги в содержании микроРНК (miR-132, miR-362, miR-379, miR-668, miR-687). На другой модели ОПН, индуцированной цисплатином, наблюдалось повышение концентрации miR-34a [39]. Введение пифитрина-α (ингибитор miR-34a) значительно улучшало функцию почек. Дальнейшие исследования смогут выявить различный профиль микроРНК при различных формах острого поражения почек, и тогда микроРНК могут стать потенциальными мишенями для терапевтических вмешательств. M.L. Sequeira-Lopez и соавт. [40] индуцировали делецию Dicer в ренин-секретирующих юкстагломерулярных клетках. Эта мышиная модель демонстрировала острую потерю юкстагломерулярных клеток, уменьшение экспрессии ренина в почках и падение концентрации ренина в плазме, а также снижение артериального давления, сосудистые аномалии и развитие фиброза в почках. На другой модели V.K. Nagalakishmi и соавт. [41] показали, что абляция Dicer играет решающую роль в развитии нефронов и интраренального отдела мочеточников у млекопитающих. Эти различные животные модели с отсутствием Dicer в почечных клетках показывают, насколько важную роль играют микроРНК в регуляции структуры и функции клубочков и канальцев. МикроРНК как потенциальные биомаркеры ХБП Исследования на клеточных и животных моделях. По данным исследований, выполненных как на клеточных, так и на животных моделях, уровни микроРНК ассоциированы с ХБП [42-44]. Так, на мышиной модели ХБП показано, что микроРНК-126, микроРНК-143, микроРНК-145 и микроРНК-223 участвуют в сосудистых осложнениях, развивающихся на более поздних стадиях ХБП [43]. Установлена роль эндотелиальной микроРНК-126 в развитии эндотелиальной дисфункции [45], а микроРНК-143 и микроРНК-145, как оказалось, специфически экспрессируются в гладкомышечных клетках сосудов и играют важную роль при сосудистых заболеваниях [46]. На моделях сосудистой кальцификации in vitro [44, 47] обнаружено, что воспалительная микроРНК-223 модулируется неорганическим фосфатом, а in vivo показано повышение ее экспрессии в аорте мышей с ХБП [43]. Важно отметить, что экспрессия названных микроРНК изменена в сыворотке мышей с ХБП, поэтому можно предполагать аналогичные изменения и у пациентов с ХБП [43]. На экспериментальных моделях показано, что изменения экспрессии микроРНК-145, -143, -126, -223, -155, -125b в тканях, отражаемые их уровнями в плазме, могут быть использованы в качестве неинвазивных маркеров сосудистой кальцификации и сердечно-сосудистых осложнений при ХБП [42, 43]. Кроме того, в эксперименте продемонстрирована эффективность заместительной терапии микроРНК-145 для снижения атеросклеротического повреждения [48]. МикроРНК, по разным оценкам, участвуют в прогрессировании почечной дисфункции и развитии сахарного диабета, который является самой частой причиной ХБП. F. Taibi и соавт. [43], исследовав изменения экспрессии микроРНК (miR-126, miR-143, miR-145, miR-223) в аортах мышей дикого типа с ХБП и без нее, а также у аполипопротеин-E-нокаутных мышей, продемонстрировали, что микроРНК могут быть вовлечены в механизмы развития эндотелиальной дисфункции и сердечно-сосудистых изменений при ХБП. Результаты исследований других авторов [34, 35, 49] также свидетельствуют о том, что микроРНК играют ключевую роль в физиологии почек. Так, глобальная потеря микроРНК путем селективной элиминации Dicer в почечных подоцитах, наблюдаемая при тяжелых гломерулопатиях и поражениях канальцев, проявлялась протеинурией и прогрессирующей почечной функциональной недостаточностью [34, 35]. Исследования, выполненные на животных моделях, продемонстрировали, что почки у Dicer-нокаутных животных [49] проявляют аномальное морфологическое развитие, гломерулокистозные изменения и почечную недостаточность. Учитывая то обстоятельство, что процессинг микроРНК в почечных клетках, особенно в подоцитах, необходим для поддержания морфологии и функции почек, а также важную роль подоцитов при ХБП диабетической и недиабетической природы [50-52], есть все основания считать, что микроРНК могут оказаться весьма полезными и чувствительными биомаркерами почечной патологии у людей. На животных моделях диабетической болезни почек продемонстрировано, что микроРНК оказывают влияние на прогрессию клеточного цикла, клеточную функцию и повышение резистентности к инсулину [53]. Кроме того, обнаружено, что микроРНК изменяют транскрипцию генов воспалительных цитокинов, стимулируют производство внеклеточного матрикса (коллагена фибронектина), способствуют процессам эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации. Также показано, что ассоциированные с ДН микроРНК (miR-21, miR-29, miR-192, miR-200) модифицируют ответ мезангиальных клеток, эпителиоцитов проксимальных канальцев и подоцитов на действие трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [54, 55]. Роль микроРНК в патогенезе и прогрессировании ДН подтверждается и другими многочисленными исследованиями [56-58]. Исследования в клинической практике. Онкология стала первой медицинской дисциплиной, которая исследовала микроРНК в плане ее диагностического потенциала. По сравнению со здоровыми контролями, различия в циркулирующих сывороточных уровнях микроРНК-210, микроРНК-155 и микроРНК-21 отмечались у пациентов с большой В-клеточной лимфомой [59], микроРНК-141 - с раком предстательной железы [33], микроРНК-25 и микроРНК-223 - с раком легкого [32]. С тех пор опубликованы многочисленные сообщения о значении микроРНК в качестве биомаркеров и при других заболеваниях - диабете [60], коронарной болезни сердца [61, 62] и хронической болезни почек [63]. В частности, М. Rudnicki и соавт. [64] выполнили количественную полимеразно-цепную реакцию микроРНК и профилирование экспрессии мРНК микрочипов на участках биопсии почек в опытной и контрольной когортах, чтобы дифференцировать стабильные и прогрессирующие случаи ХБП. Авторы показали, что уровни микроРНК-30d, микроРНК-140-3p, микроРНК-532-3p, микроРНК-194, микроРНК-190, микроРНК-204 и микроРНК-206 снижены у пациентов с прогрессирующей ХБП. Указанные микро-РНК также оказались вовлечены в процессы воспаления, межклеточного взаимодействия, апоптоза и внутриклеточной сигнализации. Ранее C.S. Neal и соавт. [63] показали, что у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью циркулирующие уровни микроРНК-16, микроРНК-21, микроРНК-155, микроРНК-210 и микроРНК-638 снижены по сравнению с пациентами с легкой степенью почечной недостаточности или нормальной функцией почек. Выявлена сильная корреляция между обнаруженными циркулирующими микроРНК и СКФ и менее значительная корреляция - с другими проявлениями хронического заболевания почек, такими как анемия и гиперпаратиреоз. Х. Chen и соавт. [32] обнаружили в крови 90 пациентов с ХБП снижение уровней трех микроРНК (miR-125b, miR-145 и miR-155), участвующих в пролиферации и дифференцировке сосудистой гладкомышечной клетки (VSMC). Как известно, при почечной дисфункции наблюдается аномальное сосудистое ремоделирование, которое является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Многофакторный анализ, выполненный авторами, показал, что снижение уровней этих микроРНК позитивно коррелирует с падением СКФ. В другой работе В. Brigant и соавт. [65] исследовали уровни микроРНК в контроле и у пациентов с различными стадиями ХБП (ХБП 3-5-й стадий, гемодиализные пациенты и реципиенты почечных трансплантатов). Основываясь на исходных экспериментальных данных, авторы сосредоточились на 5 видах микроРНК (miR-126, miR-143, miR-145, miR-155 и miR-223), провели корреляцию уровней изучаемых микроРНК с уровнями уремических токсинов. У пациентов с ХБП 3-5-й стадий обнаружено, что экспрессия всех пяти микроРНК в сыворотке была повышенной. Напротив, их экспрессия снижена у реципиентов почечного трансплантата по сравнению с контролем; у гемодиализных пациентов уровни miR-143, miR-145, miR-223 повышены, в то время как уровни miR-126, miR-155 снижены. Что касается содержания уремических токсинов, то сывороточные концентрации индоксил-сульфата (IS) и p-крезилсульфата достоверно коррелировали с уровнями микроРНК-126 и микроРНК-143, а концентрация микроРНК-155 - с уровнем IS. Однако содержание индол-3-уксусной кислоты не коррелировало ни с одной из изученных микроРНК, а уровни микроРНК-145 и микроРНК-223 - ни с одним из уремических токсинов. Трансплантация почек улучшает выживаемость и качество жизни и поэтому стала признанным терапевтическим выбором для пациентов с ТСПН [66]. Однако долгосрочные результаты трансплантации остаются неудовлетворительными (~ 50% пациентов с пересаженной почкой нуждаются в диализе через 10 лет после операции вследствие утраты функции трансплантата). Существует потребность в биомаркерах, подходящих для неинвазивного мониторинга функции трансплантата с целью выявления прогрессирования хронической ренальной дисфункции. Согласно опубликованным данным [67], скорость потери почечной функции связана с внутрипочечными микроРНК, интерстициальным фиброзом с атрофией канальцев и появлением микроРНК в моче. Три микроРНК (miR-142-3p, miR-204, miR-211) предложены в качестве конкретных биомаркеров, позволяющих различать с очень высокой точностью пациентов «с» и «без» дисфункции трансплантата [67-69]. Однако их достоверность должна быть подтверждена в дальнейших исследованиях. Согласно данным N.X. Chen и соавт. [42], уровень циркулирующих микроРНК обычно имеет склонность к снижению во время тяжелой ХБП и/или диализа. Как показано, циркулирующая микроРНК-21 связана со шкалой оценки фиброза и обратно коррелирует с рСКФ у реципиентов с почечным трансплантатом [70], в то время как уровни микроРНК-29 и микроРНК-200 снижались в экзосомах мочи у больных ХБП с тяжелой протеинурией [71]. Высказано предположение, что микроРНК мочи отражают степень лабораторных проявлений многочисленных почечных заболеваний, в то время как циркулирующие микроРНК, по-видимому, позитивно связаны с тяжестью ХБП [53]. В связи с тем что почка играет ключевую роль в выведении малых РНК (в том числе микроРНК) из кровообращения, есть основания полагать, что почечная недостаточность, вероятно, связана с изменениями в уровне циркулирующих микроРНК из-за их нарушенного клиренса. Следовательно, микроРНК могут служить не только более хорошими маркерами повреждения фильтрационной способности почек, чем обычные биомаркеры (включая сывороточный креатинин и цистатин-C), но также и более чувствительным биомаркером канальцевой дисфункции, чем β2-микроглобулин, вследствие особенностей механизмов транспорта микроРНК в проксимальных канальцах [53]. R. Khurana и соавт. [16] выполнили анализ всех некодирующих РНК (нкРНК) у пациентов с ХБП 1-4-й стадий и здоровых контролей. Установлено, что на 1-й стадии ХБП значительные различия в экзосомальном содержании по сравнению со здоровыми контролями обнаруживают 211 нкРНК, на 2-й стадии - 153 нкРНК, на 3-й стадии - 221 нкРНК и на 4-й стадии - 117 нкРНК. Они полагают, что панель из 100 нкРНК, у которых экзосомальное содержание существенно различалось между пациентами с ХБП 1-й и 2-й стадий и здоровыми контролями, можно использовать в качестве ранних диагностических маркеров ХБП. В свою очередь, у 67 пациентов с поздними стадиями ХБП выявлены 67 перекрывающихся (имеющих общий участок нуклеотидной последовательности) нкРНК. В этом же исследовании R. Khurana и соавт. [16] обнаружили 27 нкРНК, содержание которых в крови у пациентов с ХБП всех стадий различалось по сравнению со здоровыми контролями. Кроме того, они идентифицировали 16 микроРНК, уровни девяти из которых значительно повышены у пациентов с ХБП по сравнению со здоровыми лицами (miR-let-7c-5p, miR-222-3p, miR-27a-3p, miR-27b-3p, miR-296-5p, miR-31-5p, miR-3687, miR-6769b-5p и miR-877-3p), а семи - существенно снижены (miR-133a, miR-133b, miR-15a-5p, miR-181a-5p, miR-34a-5p, miR-181-5p и miR-1-2). Наиболее ценными стали данные о микроРНК-181a, содержание которой в экзосомах оказалось примерно в 200 раз ниже у пациентов с ХБП, чем у здоровых людей. Описанная ранее у пациентов с нефротическим синдромом и реципиентов почечного трансплантата, микроРНК-181a предложена в качестве потенциального биомаркера для ранней диагностики ХБП. Заключение Ранняя диагностика ХБП и идентификация пациентов с прогрессирующей почечной дисфункцией продолжают оставаться одними из важнейших задач клинической нефрологии, поскольку существующие лабораторные тесты, включая уровень креатинина, рСКФ и протеинурию, не имеют высокой диагностической и прогностической ценности. Как следует из настоящего обзора, потенциальную ценность в этом отношении могут представлять микроРНК - небольшие, некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов-мишеней на посттранскрипционном уровне либо путем подавления трансляции, либо вызывая деградацию соответствующего РНК-мессенджера. Имеющиеся сегодня данные, полученные как с использованием клеточных и животных моделей, так и у пациентов с почечными заболеваниями, свидетельствуют о нарушении регуляции ряда микроРНК при ХБП, которые выявляются уже на ранних стадиях болезни. Так, у пациентов с ХБП 3-5-й стадий экспрессия некоторых микроРНК в сыворотке оказалась повышенной и коррелировала с содержанием уремических токсинов. Также показана возможность использования циркулирующих микроРНК в качестве диагностических биомаркеров хронической аллотрансплантационной нефропатии. Безусловно, эти и некоторые другие данные о связи микроРНК с ХБП свидетельствуют о потенциальной ценности применения их для ранней диагностики почечной дисфункции. Но поскольку результаты одних исследований еще носят предварительный характер, а других - являются в некоторой степени противоречивыми, необходимо проведение дополнительных многочисленных исследований с тем, чтобы подтвердить достоверность полученных данных. Возможность воздействия на микроРНК в качестве терапевтических мишеней при ХБП еще нуждается в дальнейшем изучении. И, тем не менее, именно с данным направлением связаны большие надежды, поскольку коррекция нарушенной регуляции микроРНК в почечных клетках позволит замедлить скорость прогрессирования почечной дисфункции и тем самым отдалить время начала заместительной терапии, а также препятствовать развитию сердечно-сосудистых осложнений. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
×

Об авторах

Кубаныч Авенович Айтбаев

Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии Минздрава Кыргызской Республики

д.м.н., проф., зав. лаб. патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии Минздрава Кыргызской Республики Бишкек, Кыргызстан

Илхом Торобекович Муркамилов

Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева; Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина

Email: murkamilov.i@mail.ru
к.м.н., врач-нефролог, ассистент каф. факультетской терапии Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева, председатель правления Общества специалистов по хронической болезни почек; e-mail: murkamilov.i@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8513-9279 Бишкек, Кыргызстан

Виктор Викторович Фомин

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии № 1, член-корр. РАН, проректор по лечебной работе ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»; Scopus Author ID: 34769949900 Москва, Россия

Список литературы

  1. Codreanu I, Perico N, Sharm S.K, et al. Prevention programmes of progressive renal disease in developing nations. Nephrology. 2006;11:321-8. doi: 10.1111/j.1440-1797.2006.00587.x
  2. Chadban S, Briganti E.M, Kerr P.G, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol. 2003;14 Suppl 2:S131-S138. PMID: 12819318
  3. Coresh J, Selvin E, Stevens L.A, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA J Am Med Assoc. 2007;298:2038-47. doi: 10.1001/jama.298.17.2038
  4. Hallan S.I, Coresh J, Astor B.C, et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2275-84. doi: 10.1681/ASN.2005121273
  5. Zhang L, Zhang P, Wang F, et al. Prevalence and factors associated with CKD: a population study fr om Beijing. Am J Kidney Dis. 2008;51:373-84. doi: 10.1053/j.ajkd.2007.11.009
  6. Levey A.S, Atkins R, Coresh J, et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives - a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int. 2007;72:247-59. doi: 10.1038/sj.ki.5002343
  7. World Health Organization. The Global Burden of Disease: 2004 Update. Geneva: World Health Organization, 2008.
  8. Khan Z, Pandey M. Role of kidney biomarkers of chronic kidney disease: An update. Saudi J Biol Sci. 2014;21:294-9. doi: 10.1016/j.sjbs.2014.07.003
  9. Viau A, Karoui K.E, Laouari D, et al. Lipocalin 2 is essential for chronic kidney disease in mice and human. J Clin Investig. 2010;120:4065-76. doi: 10.1172/JCI42004
  10. Hostetter T.H. Progression of renal disease and renal hypertrophy. Annu Rev Physiol. 1995;57:263-78. doi: 10.1146/annurev.ph.57.030195.001403
  11. Kliem V, Johnson R.J, Alpers C.E, et al. Mechanisms involved in the pathogenesis of tubulointerstitial fibrosis in 5/6-nephrectomized rats. Kidney Int. 1996;49:666-78. PMID: 8648907
  12. Pillebout E, Weitzman J.B, Burtin M, et al. JunD protects against chronic kidney disease by regulating paracrine mitogens. J Clin Investig. 2003;112:843-52. doi: 10.1172/JCI200317647
  13. Steubl D, Block M, Herbst V, et al. Plasma uromodulin correlates with kidney function and identifies early stages in chronic kidney disease patients. Medicine. 2016;95:e3011. doi: 10.1097/MD.0000000000003011
  14. Wasung M.E, Chawla L.S, Madero M. Biomarkers of renal function, which and when? Clin Chim Acta. 2015;438:350-7. doi: 10.1016/j.cca.2014.08.039
  15. Fink H.A, Ishani A, Taylor B.C, et al. Chronic Kidney Disease Stages 1-3: Screening, Monitoring, and Treatment; Agency for Healthcare Research and Quality. Rockville, MD, USA, 2012. PMID: 22439155
  16. Khurana R, Ranches G, Schafferer S, et al. Identification of urinary exosomal noncoding RNAs as novel biomarkers in chronic kidney disease. RNA. 2017;23:142-52. doi: 10.1261/rna.058834.116
  17. Liu Y. Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2011;7:684-96. doi: 10.1038/nrneph.2011.149
  18. Mayer G. Capillary rarefaction, hypoxia, VEGF and angiogenesis in chronic renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:1132-7. doi: 10.1093/ndt/gfq832
  19. Quaggin S.E, Kreidberg J.A. Development of the renal glomerulus: Good neighbours and good fences. Development. 2008;135:609-20. doi: 10.1242/dev.001081
  20. Бирагова М.С., Грачева С.А., Мартынов С.А. Нарушения фосфорно - кальциевого обмена у пациентов с сахарным диабетом и хронической болезнью почек. Сахарный диабет. 2012;(4):74-80.
  21. Barreto F.C, Barreto D.V, Liabeuf S, et al. Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1551-8. doi: 10.2215/CJN.03980609
  22. Смирнов А.В., Карунная А.В., Зарайский М.И. и др. Экспрессия микроРНК-21 в моче у пациентов с нефропатиями. Нефрология. 2014;18(6):59-63.
  23. Камышова Е.С., Бобкова И.Н. МикроРНК при хроническом гломерулонефрите: перспективные биомаркеры для диагностики и оценки прогноза. Терапевтический архив. 2017;89(6):89-96. doi: 10.17116/terarkh201789689-96
  24. Камышова Е.С., Бобкова И.Н., Кутырина И.М. Современные представления о роли микроРНК при диабетической нефропатии: потенциальные биомаркеры и мишени таргентной терапии. Сахарный диабет. 2017;20(1):42-50. doi: 10.14341/DM8237
  25. Wang F, Chen C, Wang D. Circulating microRNAs in cardiovascular disease: from biomarkers to therapeutic targets. Front Med. 2014;8:404-18. doi: 10.1007/s11684-014-0379-2
  26. Valadi H, Ekström K, Bossios A, et al. Exosome - mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol. 2007;9:654-9. doi: 10.1038/ncb1596
  27. Chim S.S, Shing T.K, Hung E.C, et al. Detection and characterization of placental microRNAs in maternal plasma. Clin Chem. 2008;54:482-90. doi: 10.1373/clinchem.2007.097972
  28. Van Craenenbroeck A.H, Ledeganck K.J, van Ackeren K, et al. Plasma levels of microRNA in chronic kidney disease: patterns in acute and chronic exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;309:H2008-H2016. doi: 10.1152/ajpheart.00346.2015
  29. Zhou Y, Fang L, Lu Y, et al. Erythropoietin protects the tubular basement membrane by promoting the bone marrow to release extracellular vesicles containing tPA-targeting miR-144. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F27-F40. doi: 10.1152/ajprenal.00303.2015
  30. Villarroya Beltri C, Baixauli F, Guttierrez-Vazquez C, et al. Sorting it out: regulation of exosome loading. Semin Cancer Biol. 2014;28:3-13. doi: 10.1016/j.semcancer.2014.04.009
  31. Duttagupta R, Jiang R, Gollub J, et al. Impact of cellular miRNAs on circulating miRNA biomarker signatures. PLoS One. 2011;6:e20769. doi: 10.1371/journal.pone.0020769
  32. Chen X, Ba Y, Ma L, et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell. 2008;18(10):997-1006. doi: 10.1038/cr.2008.282
  33. Mitchell P.S, Parkin R.K, Kroh E.M, et al. Circulating microRNAs as stable blood - based markers for cancer detection. PNAS USA. 2008;105(30):10513-8. doi: 10.1073/pnas.0804549105
  34. Harvey S.J, Jarad G, Cunningham J, et al. Podocyte - specific deletion of dicer alters cytoskeletal dynamics and causes glomerular disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19:2150-8. doi: 10.1681/ASN.2008020233
  35. Ho J, Ng K.H, Rosen S, et al. Podocyte - specific loss of functional microRNAs leads to rapid glomerular and tubular injury. J Am Soc Nephrol. 2008;19:2069-75. doi: 10.1681/ASN.2008020162
  36. Shi S, Yu L, Chiu C, et al. Podocyte - selective deletion of dicer induces proteinuria and glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol. 2008;19:2159-69. doi: 10.1681/ASN.2008030312
  37. Patel V, Hajarnis S, Williams D, et al. MicroRNAs regulate renal tubule maturation through modulation of Pkd1. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1941-8. doi: 10.1681/ASN.2012030321
  38. Wei Q, Bhatt K, He H.Z, et al. Targeted deletion of Dicer from proximal tubules protects against renal ischemia - reperfusion injury. J Am Soc Nephrol. 2010;21:756-61. doi: 10.1681/ASN.2009070718
  39. Bhatt K, Zhou L, Mi Q.S, et al. MicroRNA-34a is induced via p53 during cisplatin nephrotoxicity and contributes to cell survival. Mol Med. 2010;16:409-16. doi: 10.2119/molmed.2010.00002
  40. Sequeira-Lopez M.L, Weatherford E.T, Borges G.R, et al. The microRNA processing enzyme dicer maintains juxtaglomerular cells. J Am Soc Nephrol. 2010;21:460-7. doi: 10.1681/ASN.2009090964
  41. Nagalakishmi V.K, Ren Q, Pugh M.M, et al. Dicer regulates the development of nephrogenic and ureteric compartments in mammalian kidney. Kidney Int. 2011;79:317-30. doi: 10.1038/ki.2010.385
  42. Chen N.X, Kiattisunthorn K, O’Neill K.D, et al. Decreased microRNA is involved in the vascular remodeling abnormalities in chronic kidney disease (CKD). PLoS One. 2013;8:e64558. doi: 10.1371/journal.pone.0064558
  43. Taibi F, Metzinger-Le Meuth V, M’Baya-Moutoula E, et al. Possible involvement of microRNAs in vascular damage in experimental chronic kidney disease. Biochim Biophys Acta. 2014;1842:88-98. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.10.005
  44. Rangrez A.Y, M’Baya-Moutoula E, Metzinger-Le Meuth V, et al. Inorganic phosphate accelerates the migration of vascular smooth muscle cells: evidence for the involvement of miR-223. PLoS One. 2012;7:e47807. doi: 10.1371/journal.pone.0047807
  45. Harris T.A, Yamakuchi M, Ferlito M, et al. MicroRNA-126 regulates endothelial expression of vascular cell adhesion molecule 1. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:1516-21. doi: 10.1073/pnas.0707493105
  46. Cordes K.R, Sheehy N.T, White M.P, et al. miR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity. Nature. 2009;460:705-10. doi: 10.1038/nature08195
  47. M’Baya-Moutoula E, Louvet L, Metzinger-Le Meuth V, et al. High inorganic phosphate concentration inhibits osteoclastogenesis by modulating miR-223. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(10 Pt A):2202-12. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.08.003
  48. Lovren F, Pan Y, Quan A, et al. MicroRNA-145 targeted therapy reduces atherosclerosis. Circulation. 2012;126:S81-S90. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.084186
  49. Chu J.Y.S, Sims-Lucas S, Bushnell D.S, et al. Dicer function is required in the metanephric mesenchyme for early kidney development. Am J Physiol Ren Physiol. 2014;306:F764-F772.
  50. Leopold J.A. MicroRNAs regulate vascular medial calcification. Cells. 2014;3(4):963-80. doi: 10.3390/cells3040963
  51. Lal M.A, Young K.W, Andag U. Targeting the podocyte to treat glomerular kidney disease. Drug Discov Today. 2015;20:1228-34. doi: 10.1016/j.drudis.2015.06.003
  52. Merscher S, Pedigo C.E, Mendez A.J. Metabolism, energetics, and lipid biology in the podocyte e cellular cholesterol - mediated glomerular injury. Front Endocrinol. 2014;5:169. doi: 10.3389/fendo.2014.00169
  53. Hoshi S, Shu Y, Yoshida Fб et al. Podocyte injury promotes progressive nephropathy in zucker diabetic fatty rats. Lab Investig. 2002;82:25-35. PMID: 11796823
  54. Nassirpour R, Raj D, Townsend R, Argyropoulos C. MicroRNA biomarkers in clinical renal disease: from diabetic nephropathy renal transplantation and beyond. Food Chem Toxicol. 2016;98:73-88. doi: 10.1016/j.fct.2016.02.018
  55. Mc Clelland A, Hagiwara S, Kantharidis P. Wh ere are we in diabetic nephropathy: MicroRNAs and biomarkers? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:80-6. doi: 10.1097/01.mnh.0000437612.50040.ae
  56. Trionfini P, Benigni A, Remuzzi G. MicroRNAs in kidney physiology and disease. Nat Rev Nephrol. 2015;11:23-33. doi: 10.1038/nrneph.2014.202
  57. Kato M, Arce L, Natarajan R. MicroRNAs and their role in progressive kidney diseases. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1255-66. doi: 10.2215/CJN.00520109
  58. Chandrasekaran K, Karolina DS, Sepramaniam S, et al. Role of microRNAs in kidney homeostasis and disease. Kidney Int. 2012;81:617-27. doi: 10.1038/ki.2011.448
  59. Lawrie C.H, Gal S, Dunlop H.M, et al. Detection of elevated levels of tumor - associated microRNAs in serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2008;141:672-675. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07077.x
  60. Guay C, Regazzi R. Circulating microRNAs as novel biomarkers for diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2013;9:513-21. doi: 10.1038/nrendo.2013.86
  61. Raffort J, Hinault C, Dumortier O, et al. Circulating micro RNAs and diabetes: potential applications in medical practise. Diabetologia. 2015;58:1978-92. doi: 10.1007/s00125-015-3680-y
  62. Min P.K, Chan S.Y. The biology of circulating microRNAs in cardiovascular disease. Eur J Clin Invest. 2015;45:860-74. doi: 10.1111/eci.12475
  63. Kaudwitz D, Zampetaki A, Mayr M. MicroRNA biomarkers for coronary artery disease? Curr Atheroscler Rep. 2015;17:70. doi: 10.1007/s11883-015-0548-z
  64. Neal C.S, Michael M.Z, Pimlott L.K, et al. Circulating microRNA expression is reduced in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:3794-802. doi: 10.1093/ndt/gfr485
  65. Rudnicki M, Perco P.D, Haene B, et al. Renal microRNA- and RNA-profiles in progressive chronic kidney disease. Eur J Clin Invest. 2016;46:213-26. doi: 10.1111/eci.12585
  66. Brigant B, Metzinger-Le Meuth V, Massy Z.A, et al. Serum microRNAs are altered in various stages of chronic kidney disease: a preliminary study. Clin Kidney J. 2017;10:30-7. doi: 10.1093/ckj/sfw060
  67. Matas A.J, Smith J.M, Skeans M.A, et al. OPTN/SRTR 2012 annual data report: Kidney. Am J Transplant. 2014;14:11-44. doi: 10.1111/ajt.12579
  68. Ben-Dov I.Z, Muthukumar T, Morozov P, et al. MicroRNA sequence profiles of human kidney allografts with or without tubulointerstitial fibrosis. Transplantation. 2012;94:1086-94. doi: 10.1097/TP.0b013e3182751efd
  69. Maluf D.G, Dumur C.I, Suh J.L, et al. The urine microRNA profile may help monitor post - transplant renal graft function. Kidney Int. 2014;85:439-49. doi: 10.1038/ki.2013.338
  70. Scian M.J, Maluf D.G, David K.G, et al. MicroRNA profiles in allograft tissues and paired urines associate with chronic allograft dysfunction with IF/TA. Am J Transplant. 2011;11:2110-22. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03666.x
  71. Glowacki F, Savary G, Gnemmi V, et al. Increased circulating miR-21 levels are associated with kidney fibrosis. PLoS ONE. 2013;8:e58014. doi: 10.1371/journal.pone.0058014
  72. Lv L.L, Cao Y.H, Ni H.F, et al. MicroRNA-29c in urinary exosome/microvesicle as a biomarker of renal fibrosis. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;305:F1220-F1227. doi: 10.1152/ajprenal.00148.2013

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Адрес издателя

  • 127055, г. Москва, Алабяна ул., 13, корп.1

Адрес редакции

  • 127055, г. Москва, Алабяна ул., 13, корп.1

По вопросам публикаций

  • +7 (926) 905-41-26
  • editor@ter-arkhiv.ru

По вопросам рекламы

  • +7 (495) 098-03-59

 

  


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах