Experience with 13-valent conjugated pneumococcal vaccine in HIV-infected patients

Full Text

ЛЖВ – лицо, живущее с ВИЧ

НФГОБ – неферментирующие грамотрицательные бактерии

ПКВ13 – 13-валентная пневмококковая вакцина

ППВ23 – 23-валентная пневмококковая полисахаридная вакцина

Ig – иммуноглобулин

Проблема ВИЧ-инфекции не теряет своей актуальности более 35 лет. За это время от осложнений данного заболевания погибли более 35 млн человек [1]. К основным заболеваниям, приводящим к смерти лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), относятся: туберкулез (32,4%), другие поражения респираторного тракта (12,0%), болезни печени (8,7%) и пр. [2]. В целом различные поражения бронхолегочной системы встречаются у 25–60% ВИЧ-инфицированных [3]. К типичным осложнениям ВИЧ-инфекции со стороны органов дыхания относятся: туберкулез, пневмония, опухоли (лимфомы), легочная гипертензия [4]. При этом внебольничная пневмония является одним из наиболее распространенных заболеваний у ЛЖВ, снижает качество жизни и увеличивает риск возникновения летального исхода у данной группы пациентов.

В литературе отмечается взаимосвязь между уровнем CD3+CD4+ лимфоцитов периферической крови и инфекционным агентом, вызывающим поражение легочной ткани. Так, при количестве Т-хелперов более 500 клеток в 1 мкл крови в основном встречаются бронхиты (вирусные или бактериальные) и пневмонии бактериальной этиологии. При уровне CD3+CD4+ клеток 200–500 кл/мкл повышается риск развития туберкулеза легких. Снижение данной субпопуляции лимфоцитов менее 200 кл/мкл приводит к развитию цитомегаловирусной инфекции, пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза [5].

В разных странах проведены исследования, в которых изучали основных возбудителей пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов. По данным зарубежных авторов, одним из основных возбудителей пневмонии у иммунокомпрометированных пациентов является Streptococcus pneumoniae. Также отмечается высокая роль грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila [6, 7].

В Российской Федерации наиболее часто встречающиеся бактериальные патогены, вызывающие поражение легочной ткани у ЛЖВ, – S. pneumoniae и H. influenzae. Также обнаруживаются Staphylococcus aureus и Moraxella catarrhalis. При этом в 10–30% случаев в мокроте ВИЧ-положительных пациентов обнаруживается несколько возбудителей, что усложняет лечение таких больных [8, 9].

Известно, что основным механизмом возникновения пневмонии является аспирация содержимого ротоглотки. Следовательно, колонизация верхних дыхательных путей (ВДП) такими условно-патогенными микроорганизмами, как S. pneumoniae, H. influenzae, Klebsiella pneumoniae и другие, увеличивает риск возникновения пневмонии. В одном из российских исследований продемонстрирован высокий уровень колонизации ВДП грамотрицательными бактериями (Escherichia coli, K. pneumoniae), S. pneumoniae и дрожжеподобными грибами у ЛЖВ, в то время как у ВИЧ-отрицательных пациентов обнаружены Staphylococcus aureus spp. и микрококки [10].

При этом всеми авторами признается основная роль S. pneumoniae как возбудителя пневмонии у ВИЧ-инфицированных. Даже после использования антиретровирусной терапии риск развития инвазивной пневмококковой инфекции у ЛЖВ в 35 раз выше, чем у лиц без ВИЧ [11].

S. pneumoniae – грамположительные кокки, в мазке располагаются цепочками или парами [12]. Полисахаридная капсула пневмококка защищает возбудителя от воздействия факторов иммунной системы организма-хозяина, является одним из главных факторов патогенности [13]. Именно антигены, которые входят в состав капсулы, определяют серотип пневмококка. Выявлено более 90 различных серотипов S. pneumoniae, при этом более 20 из них могут вызывать заболевания у человека [14].

Выделяют инвазивные (пневмония с бактериемией, менингит) и неинвазивные (отит, синусит, пневмония) формы пневмококковой инфекции. Однако поддержание циркуляции микроорганизма в популяции осуществляется за счет бессимптомного носительства возбудителя [15].

В зависимости от серотипа пневмококка меняются инвазивность штамма и тяжесть вызываемого им заболевания. Так, большая толщина капсулы способствует более выраженной защите микроорганизма от иммунной системы хозяина, но препятствует проникновению возбудителя за пределы слизистой оболочки ВДП. Однако если патогену все-таки удается осуществить инвазию, то заболевание протекает тяжелее по сравнению со штаммами с меньшей толщиной капсулы. Наибольшая толщина полисахаридной капсулы характерна для таких серотипов S. pneumoniae, как 6А, 6В, 9V, 14, 19A, 23F и др. [14].

В последние годы отмечается рост устойчивости пневмококка к антибактериальным лекарственным препаратам. В исследовании, проведенном в России, показано увеличение резистентности возбудителя к пенициллину (48%) и макролидам (30%). А больше 1/3 из выделенных штаммов (37%) имело множественную лекарственную устойчивость [13].

Основным способом профилактики пневмококковых инфекций является вакцинация. В настоящее время существует два типа вакцин: полисахаридная и конъюгированная [16]. В состав полисахаридной пневмококковой вакцины (ППВ23) входят очищенные полисахариды капсулы 23 наиболее часто встречающихся штаммов S. pneumoniae. ППВ23 является безопасным и эффективным средством профилактики пневмококковых инфекций. Однако антигены, входящие в состав вакцины, тимуснезависимые, поэтому практически не стимулируют формирование клеток иммунологической памяти, что приводит к необходимости ревакцинации через 5 лет [15].

Позже разработали возможность формирования клеток иммунологической памяти для полисахаридных антигенов вакцины благодаря конъюгации их с белком-носителем. Образование такой связи вызывает активацию клеточного звена иммунной системы и приводит к развитию напряженного иммунитета [17]. Данное открытие положило начало новому типу вакцин – конъюгированных (ПКВ). Последним созданным вакцинным препаратом против S. pneumoniae является 13-валентная пневмококковая вакцина (ПКВ13). Антигены, содержащиеся в ПКВ13, вызывают активный напряженный иммунитет против 13 основных серотипов микроорганизма, в том числе вызывающих наиболее тяжелые формы инфекции (6А, 6В, 9V, 14, 19A, 23F). Препарат не требует повторного введения у взрослых пациентов, а также снижает носительство возбудителя.

Зарубежными авторами показаны безопасность и эффективность использования ПКВ13 у иммунокомпрометированных пациентов. Так, в США проведено исследование по иммунизации взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией. Вводилось 3 дозы вакцины с полугодовым интервалом. После первой инъекции выявлено увеличение уровней иммуноглобулина (Ig)G ко всем антигенам, входящим в состав вакцины. Однако даже после третьей дозы ПКВ13 иммунный ответ на вакцину у ЛЖВ был ниже, чем у здоровых взрослых старше 50 лет после однократного введения препарата [18].

В исследовании, проведенном в Южной Африке и Румынии, также использовали 3 дозы вакцины, но интервал между введением составил 1 мес. Доказано, что однократная иммунизация ПКВ13 вызывает значительное увеличение IgG и опсонофагоцитирующих антител к антигенам препарата. Однако следующие введения увеличивали уровень Ig незначительно [19]. При этом нами не обнаружено данных по использованию ПКВ13 у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов в РФ.

Таким образом, высокая частота пневмонии в совокупности с нарушениями в иммунной системе у ВИЧ-положительных пациентов способствуют возникновению неинвазивных и инвазивных форм пневмококковой инфекции, приводят к затяжному течению болезни и затрудняют лечение данной группы пациентов. Одним из основных способов предотвращения развития заболеваний, вызываемых S. pneumoniae, является вакцинация. Однако необходимо большее количество исследований по использованию 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины у ЛЖВ.

Цель исследования – оценить влияние ПКВ13 на состав микрофлоры ВДП и показатели иммунной системы у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Материалы и методы

В исследование включены 100 больных с ВИЧ-инфекцией. У пациентов проводились взятие крови для определения общего анализа крови с лейкоцитарной формулой, иммунологического обследования (определение уровней CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+ лимфоцитов) и сбор биоматериала с задней стенки глотки для микробиологического исследования. После проведения диагностических манипуляций и получения результатов иммунограммы в дельтовидную мышцу плеча вводилась ПКВ13. Через 7 дней после введения вакцины производилась оценка нежелательных явлений. Через 3 мес после иммунизации повторно осуществляли микробиологическое и иммунологическое обследования.

Обследованы пациенты в возрасте от 28 до 71 года с равномерным распределением по полу (50% мужчин и 50% женщин). Медиана – 39,5 года (25-й процентиль – 35,0; 75-й процентиль – 46,0).

Больные находились на различных стадиях заболевания (приказ Минздравсоцразвития России от 17.03.2006 №166): 3 (4%), 4А (80%), 4Б (15%) и 4В (1%). Длительность ВИЧ-инфекции у обследованных варьировала от 6 мес до 30 лет. Медиана – 6,00 года, 25-й процентиль – 3,00; 75-й процентиль – 10,75.

Все участники исследования принимали антиретровирусную терапию не менее 6 мес. В лечении пациентов применялись следующие группы препаратов: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – тенофовир, ламивудин, зидовудин; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – эфавиренз, рилпивирин, этравирин; ингибиторы протеазы – атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир; ингибиторы интегразы – долутегравир, ралтегравир в различных комбинациях согласно клиническим рекомендациям (клинические рекомендации Минздрава России «ВИЧ-инфекция у взрослых», 2019).

Для проведения микробиологического исследования взятие биоматериала и его транспортировка проводились согласно МУ 4.2.2039-05 «Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории» (2005 г.). Взятие мазка с задней стенки глотки осуществлялось стерильным ватным тампоном. В пробирке с транспортной средой материал доставлялся в бактериологическую лабораторию. После проведения пробоподготовки выполнялся посев биоматериала на питательные среды (универсальные хромогенные среды, шоколадный и кровяной агар, агар Сабуро). Культивирование микроорганизмов осуществлялось 48 ч в микроаэрофильных условиях при температуре 37ºС. Идентификация выделенных штаммов осуществлялась методом MALDI-ToF масс-спектрометрии. Для обнаружения S. pneumoniae применялись дополнительные тесты с оптохином и желчью. Серотипирование выделенных пневмококков не проводилось. Всего высеяно и идентифицировано 778 штаммов микроорганизмов.

Для выполнения иммунологического исследования крови в утренние часы натощак осуществлялось взятие венозной крови из периферической вены в стерильную вакуумную пробирку с этилендиаминтетрауксусной кислотой. Далее методом проточной цитометрии проводилось определение популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+). Исследование иммунограммы выполняли перед вакцинацией и через 3 мес после введения ПКВ13. Иммунизация осуществлялась пациентам с уровнем CD3+CD4+ клеток выше 50 кл/мкл и вирусной нагрузкой менее 50 000 коп/мл.

Статистический анализ полученных результатов проводился в программе SPSS. Statistics 22.0. Для изучения нормальности распределения использовался критерий Колмогорова–Смирнова. В нашей выборке выявлено неправильное распределение, поэтому для сравнения групп применялись методы непараметрической статистики. Исследование связанных выборок осуществлялось с использованием критерия знаковых рангов Вилкоксона для связанных выборок или Мак-Немара. Критическое значение уровня значимости (p) принималось менее 0,05.

Результаты

Сразу после введения ПКВ13 проводился опрос участников исследования для выявления болезненности во время введения вакцины. Данный симптом зафиксирован у 5% пациентов. Через 7 дней после иммунизации осуществлялась оценка местных и системных поствакцинальных осложнений. Участники опрошены на предмет повышения температуры тела, болезненности, отека, зуда в месте введения препарата, появления системных аллергических реакций (острая крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок). Местные реакции зарегистрированы у 6 пациентов из 100. Гиперемия кожи в месте инъекции выявлена у одного пациента. Боль и покраснение отмечались у 2 обследованных. Гиперемия и зуд места введения выявлены у одного участника исследования. Только болезненность в месте инъекции отмечали 2 пациента. Для купирования зуда кожи в месте введения один участник перорально использовал антигистаминный препарат I поколения однократно. Остальные участники не принимали дополнительных мер для снятия осложнений, местные проявления у них проходили самостоятельно в течение 1–3 сут. У одного участника отмечался подъем температуры до 38,3ºС в течение 2 сут. Обследуемый принимал парацетамол 500 мг на ночь дважды. Системных аллергических реакций на вакцину не зарегистрировано. В исследовании не зафиксировано выраженных отличий в частоте возникновения нежелательных реакций на препарат у пациентов с различным уровнем Т-хелперов.

При оценке эффективности проведения антиретровирусной терапии получены следующие результаты. Вирусологическая эффективность (снижение вирусной нагрузки ниже предела обнаружения) выявлена у 79 участников исследования. Из 21 обследованного с определяемым значением вирусной РНК в крови у 7 количество Т-хелперов было ниже 200 кл/мкл, у 6 ЛЖВ уровень CD3+CD4+ клеток в диапазоне 200–349 кл/мкл, у 3 пациентов количество данной субпопуляции – 350–499 кл/мкл, у 5 больных с нормальным значением CD3+CD4+ лимфоцитов. При этом иммунологическая эффективность (нормализация уровня Т-хелперов) не выявлена у 41 участника с неопределяемой вирусной нагрузкой.

Микробиологическое исследование выявило следующие результаты. Всего выделено 30 родов микроорганизмов. Так, идентифицированы грамположительные бактерии: Streptococcus spp., Staphylococcus aureus spp., семейство Micrococcaceae (Micrococcus spp., Rothia spp.), Corynebacterium spp., Lactobacillus spp. Среди представителей грамотрицательной флоры – Neisseria spp., Chryseobacter spp., Sphingomonas spp., Pseudomonas spp., порядок Enterobacterales (E. coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella spp. и др.); Haemophilus spp., Acinetobacter spp., Moraxella spp. Также обнаружены грибы рода Candida и актиномицеты (Actinomyces oris).

До проведения вакцинопрофилактики у больных выделено 423 штамма микроорганизмов (рис. 1). В качестве доминирующей флоры выявлялись Streptococcus spp. Представители данной группы обнаружены у 97 обследованных (186 штаммов – S. vestibularis, S. salivarius, S. parasanguinis и др.). Neisseria spp. выделены у 51 участника исследования (всего 72 штамма: N. subflava, N. flavescens, N. oralis и др.).

 

Рис. 1. Доля высева различных представителей микрофлоры у ВИЧ-инфицированных пациентов от общего количества выделенных штаммов до вакцинации (%).

 

Ввиду проведения вакцинопрофилактики S. pneumoniae подсчитывался отдельно от группы стрептококков (16 штаммов). Идентифицирован 31 штамм представителей Staphylococcus aureus spp. у 29 ЛВЖ. Более чем в 1/2 (55%) случаев высева стафилококков выделен S. aureus. Среди других представителей грамположительных кокков обнаружены: Micrococcus spp. (у 3 обследованных), Rothia spp. (у 29 обследованных), Granulicatella adiacens (у 3 обследованных), Leuconostoc mesenteroides у 1 ВИЧ-инфицированного. Колонизация задней стенки глотки энтеробактериями выявлена у 22 пациентов (25 штаммов: Klebsiella spp., Escherichia spp., E. cloacae и др.). При этом наиболее часто среди представителей порядка Enterobacterales выделялись штаммы клебсиелл (K. pneumoniae и K. oxytoca) – 40%.

Грибы рода Candida spp. выявлены у 15 ВИЧ-инфицированных (15 штаммов). Представители неферментирующих грамотрицательных бактерий (НФГОБ) идентифицированы у 20 пациентов: у 10 – представители Acinetobacter spp., у 7 – Pseudomonas spp., у 2 участников исследования – Stenotrophomonas maltophilia, 1 штамм Alcaligenes faecalis. Также обнаружены такие роды представителей нормальной микрофлоры зева, как Lactobacillus, Corynebacterium, Actynomices и др. Однако ввиду отсутствия клинической значимости они объединены в группу «другие микроорганизмы».

Через 3 мес после ведения ПКВ13 выделено 355 штаммов микроорганизмов (рис. 2). Общее количество обнаруженных стрептококков (за исключением S. pneumoniae) составило 142 штамма у 93 ЛЖВ. При этом пневмококк выделен и идентифицирован у 8 пациентов. Высеяно 59 штаммов Neisseria spp. у 50 обследованных. Микроорганизмы из группы Staphylococcus aureus spp. обнаружены у 23 пациентов (26 штаммов). Среди них у 17 участников исследования выявлено носительство S. aureus. Другие представители грамположительных кокков выделены у 24 ВИЧ-инфицированных: Rothia spp. (23 штамма), Micrococcus spp. (1 штамм). Среди представителей грамотрицательной флоры на порядок Enterobacterales пришлось 35 высеянных штаммов у 30 ЛЖВ (34% Klebsiella spp.). Кроме того, выделено 20 представителей НФГОБ. Колонизация слизистых оболочек грибами рода Candida выявлена у 17 обследованных.

 

Рис. 2. Доля высева различных представителей микрофлоры у ВИЧ-инфицированных пациентов от общего количества выделенных штаммов через 3 мес после вакцинации (%).

 

Таким образом, через 3 мес после введения ПКВ13 отмечалось снижение общего количества выделенных микроорганизмов (рис. 3). При этом обнаружено 142 штамма стрептококков, что в целом ниже довакцинального уровня, но статистически незначимо (p=0,206). Основное снижение в этой группе выявлено за счет следующих видов: S. vestibularis (p=0,0006), S. parasanguinis (p=0,007). Отмечена тенденция уменьшения носительства пневмококка (16 выделенных штаммов до вакцинации, 8 – через 3 мес). Однако данное различие статистически незначимо (p=0,153). Колонизация слизистых оболочек грибами рода Candida осталась практически на довакцинальном уровне (15 штаммов до введения ПКВ13, 17 – после). Обращает на себя внимание увеличение высева представителей порядка Enterobacterales (с 25 штаммов до 35). Однако выявленная тенденция не имеет статистической значимости (p=0,117).

 

Рис. 3. Сравнение частоты высева различных представителей микрофлоры у ВИЧ-инфицированных пациентов от общего количества выделенных штаммов до вакцинации и через 3 мес после (%).

 

Результаты проведенного до иммунизации иммунологического обследования ЛЖВ представлены в табл. 1. У 19 обследованных обнаружено снижение общего уровня CD3+ клеток (менее 880 клеток в 1 мкл крови). У 9 наблюдалось повышение общего количества Т-лимфоцитов (более 2400 клеток в 1 мкл крови), результаты остальных участников в пределах нормы. Более грубые нарушения выявлены в CD4+ субпопуляции лимфоцитов. Так, у 56 обследованных зарегистрировано снижение Т-хелперов (менее 500 кл/мкл). При этом у 19 из них количество CD3+CD4+ клеток было ниже 200 клеток в 1 мкл крови, у 20 пациентов в диапазоне от 200 до 349 кл/мкл, у 17 – от 350 до 499 кл/мкл. Нормальный уровень Т-хелперов (500–1460 кл/мкл) выявлен у 44 участников исследования. Снижение CD3+CD8+ клеток (менее 210 кл/мкл) обнаружено у 2 пациентов, а повышенное значение (более 1200 кл/мкл) – у 24. Однако в большинстве случаев уровень цитотоксических Т-лимфоцитов находился в диапазоне нормальных значений. Снижение уровня CD19+ клеток зарегистрировано у 31 обследованного, диапазон нормальных значений (100–500 кл/мкл) – у 66, повышение – у 3.

 

Таблица 1. Результаты иммунологического обследования ЛЖВ до вакцинации
Клетки иммунной системы	Медиана	25-й процентиль	75-й процентиль	Число пациентов с дефицитом клеток	Число пациентов с нормальным уровнем клеток	Число пациентов с повышенным уровнем клеток
CD3+, абс.	1318,0	977,3	1837,8	19	72	9
CD3+CD4+, абс.	440,5	237,0	631,5	56	44	–
CD3+CD8+, абс.	758,5	601,3	1133,0	2	74	24
CD19+, абс.	134,0	60,0	244,8	31	66	3

 

Через 3 мес после проведения иммунизации получены результаты, представленные в табл. 2. У 10 обследованных выявлено снижение уровня CD3+ лимфоцитов, у 9 – повышение общего количества Т-клеток, результаты остальных обследованных в пределах нормы. Снижение Т-хелперов зарегистрировано у 52 обследованных. При этом у 15 из них количество CD3+CD4+ клеток ниже 200 клеток в 1 мкл крови, у 19 пациентов – в диапазоне от 200 до 349 кл/мкл, у 18 – от 350 до 499 кл/мкл. Нормальный уровень Т-хелперов выявлен у 47 участников исследования, а у одного обследованного отмечался подъем уровня CD3+CD4+ клеток выше нормальных значений. В большинстве случаев уровень цитотоксических лимфоцитов не выходил за пределы референсных значений, однако у 24 обследованных выявлено повышение CD3+CD8+ субпопуляции. Снижение уровня CD19+ лимфоцитов обнаружено у 35 лиц, нормальное значение – у 63, повышенное – у 2.

 

Таблица 2. Результаты иммунологического обследования ЛЖВ через 3 мес после вакцинации
Клетки иммунной системы	Медиана	25-й процентиль	75-й процентиль	Число пациентов с дефицитом клеток	Число пациентов с нормальным уровнем клеток	Число пациентов с повышенным уровнем клеток
CD3+, абс.	1482,5	1060,3	1870,8	10	81	9
CD3+CD4+, абс.	478,0	288,3	707,5	52	47	1
CD3+CD8+, абс.	899,0	686,0	1194,0	–	76	24
CD19+, абс.	158,0	76,5	244,8	35	63	2

 

Таким образом, введение ПКВ13 приводит к положительным изменениям в иммунограмме у ВИЧ-инфицированных пациентов через 3 мес с момента иммунизации (рис. 4).

 

Рис. 4. Сравнение медианы уровня субпопуляций лимфоцитов до вакцинации и через 3 мес после иммунизации.

 

Медиана уровня всех исследованных популяций и субпопуляций лимфоцитов стала выше довакцинального уровня. При этом отмечается стимуляция Т-клеточного звена иммунной системы, что проявляется уменьшением числа пациентов с дефицитом СD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ лимфоцитов. Кроме того, изменения в уровне СD3+ (p=0,008), CD3+CD4+ (p=0,004) и CD3+CD8+ (p=0,048) являются статистически значимыми.

Проведено сравнение изменений в уровнях медианы исследуемых популяций и субпопуляций лимфоцитов до и после иммунизации у пациентов с исходным дефицитом, нормальным значением и увеличенным количеством клеток. Введение ПКВ13 приводило к приросту CD3+ клеток независимо от начального уровня Т-лимфоцитов. Значение уровня статистической значимости (p) у пациентов со сниженным в пределах референсных значений и повышенным количеством данной популяции составил 0,022, 0,006 и 0,046 соответственно. Также вакцинация приводила к увеличению абсолютного числа Т-хелперов у пациентов с исходным дефицитом CD3+CD4+ лимфоцитов (p=0,0001), но не вызывала прироста клеток у обследованных с их нормальным довакцинальным уровнем (p=0,651). Кроме того, после иммунизации происходило увеличение CD3+CD8+ клеток у больных с исходно нормальным количеством цитотоксических Т-лимфоцитов (p=0,004). Введение ПКВ13 вызывает активацию В-клеточного звена иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов с дефицитом CD19+ клеток до вакцинации (p=0,012), но не приводит к статистически значимым изменениям при нормальном или повышенном уровне В-лимфоцитов (p=0,807; p=0,248 соответственно).

Прогрессирующее снижение количества Т-хелперов увеличивает риск возникновения пневмонии [3]. Поэтому особое внимание обращено на результаты иммунологического исследования у участников исследования с исходным уровнем CD3+CD4+ клеток менее 200 в 1 мкл крови. Если на момент начала исследования зарегистрировано 19 больных с количеством CD3+CD4+ клеток менее 200 кл/мкл, то через 3 мес их число сократилось до 13. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных этой подгруппы отмечалось статистически значимое увеличение общего количества CD3+ (p=0,004), CD3+CD4+ (p=0,009) и CD3+CD8+ (p=0,002) лимфоцитов после использования препарата.

Обсуждение

Полученные результаты показывают хорошую переносимость ПКВ13 у ЛЖВ, что соответствует данным литературы [16, 17]. Болезненность во время введения ощущали 5 участников исследования. Нежелательные реакции после инъекции отмечались у 7 обследованных, при этом использование дополнительных медикаментов потребовалось только 2 пациентам. Кроме того, не выявлено системных аллергических реакций на вакцину. Таким образом, использование ПКВ13 у ВИЧ-инфицированных взрослых является безопасным способом профилактики пневмококковых инфекций.

Полученные нами результаты (16% обследованных являлись носителями S. pneumoniae) подтверждают данные литературы о высоком риске возникновения пневмококковых инфекций у ВИЧ-положительных пациентов [7–9]. Это подчеркивает необходимость вакцинации в данной группе больных.

В нашем исследовании выявлена тенденция снижения уровня носительства S. pneumoniae (в 2 раза – с 16 до 8 штаммов) через 3 мес после введения ПКВ13. Выявленная разница не считается статистически значимой (p=0,153), однако необходимо дальнейшее наблюдение за участниками исследования для получения более точных данных. Мы не проводили серотипирование пневмококков, поэтому невозможно определить, входят ли антигены выделенных штаммов в состав вакцины или нет.

Обращает на себя внимание высокий уровень носительства энтеробактерий у ВИЧ-положительных пациентов. Полученные нами результаты показывают, что у 22% ВИЧ-инфицированных слизистая оболочка ВДП колонизирована представителями порядка Enterobacterales. Появление данных микроорганизмов может быть связано с дефектами мукозального иммунитета [20].

Учитывая нарушение местного иммунитета и высокий уровень колонизации энтеробактериями ВИЧ-инфицированных пациентов, необходимо изменять протоколы ведения пациентов с ВИЧ. Безусловно, вакцинация против пневмококка необходима в этой группе больных, но она неизбежно вызывает изменения видового состава микрофлоры ВДП. Санация носителей пневмококков приводит к освобождению экологической ниши и увеличению в микробиоценозе конкурирующих микроорганизмов, в том числе энтеробактерий. Для предотвращения увеличения колонизации слизистых оболочек условно-патогенными микроорганизмами необходима стимуляция местного иммунного ответа. Например, возможно назначение бактериальных лизатов или других препаратов, нормализующих мукозальный иммунитет.

Отмечается выраженный положительный эффект от использования ПКВ13 у ВИЧ-положительных пациентов на клеточные факторы иммунной системы. После проведения иммунизации выявлено снижение числа пациентов с иммунологическим дефицитом, что демонстрирует повышение в уровне 25-го процентиля после использования вакцины всех исследуемых нами показателей иммунитета. Одновременно увеличение медианы CD3+, CD3+CD4+ и CD3+CD8+ клеток является статистически значимым (p=0,008; p=0,004; p=0,048 соответственно). Однако активация иммунной системы не носит гиперергического характера, так как не происходит подъема уровня клеток выше референсных значений (за исключением количества Т-хелперов у одного пациента). Кроме того, выявлено значимое увеличение количества исходно сниженных или находящихся в пределах нормальных значений популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+). Выраженная стимуляция Т-клеточного звена иммунитета независимо от исходного уровня клеток связана с вовлечением CD3+ лимфоцитов в иммунный ответ на антигены вакцины.

Проведены исследования по оценке эффективности применения 3 доз ПКВ13 у ВИЧ-инфицированных взрослых с различными интервалами введения препарата [18, 19]. В обоих из них показан наилучший иммунологический ответ на антигены вакцины после первого введения. Введение 2 и 3-й доз хоть и приводило к нарастанию уровней антител против пневмококка, увеличение это не носило выраженного характера. На наш взгляд, для проведения вакцинопрофилактики ВИЧ-инфицированным больным достаточно однократного применения ПКВ13 с последующим введением ППВ23.

Заключение

Таким образом, проблема пневмококковых инфекций у ЛЖВ сохраняется. Высокий уровень носительства микроорганизма на слизистой оболочке ВДП повышает риск возникновения пневмонии и других поражений, вызываемых данным возбудителем. При этом использование ПКВ13 является безопасным и эффективным методом профилактики инфекций, вызванных S. pneumoniae, у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. V. Zhestkov

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: m.o.zolotov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3960-830X

д.м.н, проф., зав. каф. общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии

Russian Federation, Samara

M. O. Zolotov

Samara State Medical University

Email: m.o.zolotov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4806-050X

очный аспирант каф. общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии

Russian Federation, Samara

A. V. Lyamin

Samara State Medical University

Email: m.o.zolotov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5905-1895

к.м.н., доц. каф. общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии

Russian Federation, Samara

O. V. Borisova

Samara State Medical University

Email: m.o.zolotov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1430-6708

д.м.н., проф. каф. детских инфекций

Russian Federation, Samara

O. E. Chernova

Samara Regional Clinical Center for AIDS Prevention and Control

Email: m.o.zolotov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4600-0738

к.м.н., глав. врач

Russian Federation, Samara

L. V. Limareva

Samara State Medical University

Email: m.o.zolotov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4529-5896

д.б.н, проф. каф. общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, дир.

Russian Federation, Samara

D. D. Ismatullin

Samara State Medical University

Email: m.o.zolotov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4283-907X

ассистент каф. общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files