Ассоциация полиморфизмов генов TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ с прогнозом развития сахарного диабета 2-го типа
- Авторы: Мельникова Е.С.1, Рымар О.Д.1, Иванова А.А.1, Мустафина С.В.1, Шапкина М.Ю.1, Бобак М.2, Малютина С.К.1, Воевода М.И.1, Максимов В.Н.1
-
Учреждения:
- Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
- Отдел эпидемиологии и общественного здоровья Университетского колледжа Лондона
- Выпуск: Том 92, № 10 (2020)
- Страницы: 40-47
- Раздел: Оригинальные статьи
- Статья получена: 23.11.2020
- Статья одобрена: 23.11.2020
- Статья опубликована: 15.10.2020
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/50975
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10.000393
- ID: 50975
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Изучить возможность использования в популяции г. Новосибирска в качестве маркеров прогноза развития сахарного диабета 2-го типа (СД 2) полиморфизмов генов TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ.
Материалы и методы. На основе проспективного наблюдения репрезентативной популяционной выборки жителей Новосибирска (HAPIEE) сформированы 2 группы по принципу «случай–контроль» (случай – лица, у которых за 10 лет наблюдения выявлен СД 2, и контроль – лица, у которых за 10-летний период не развились нарушения углеводного обмена). Группа СД 2 (n=443, средний возраст 56,2±6,7 года, мужчины – 29,6%, женщины – 70,4%), группа контроля (n=532, средний возраст 56,1±7,1 года, мужчины – 32,7%, женщины – 67,3%). ДНК выделена методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование выполнено методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Статистическая обработка проведена с использованием программного пакета SPSS 16.0.
Результаты и обсуждение. Не обнаружено значимого влияния rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ на риск развития СД 2. Генотипы ТТ и TC rs7903146 гена TCF7L2 являются генотипами риска развития СД 2 (относительный риск – ОР 3,90, 95% доверительный интервал – ДИ 2,31–6,61, р<0,001; ОР 1,86, 95% ДИ 1,42–2,43, р<0,001 соответственно). Генотип СС rs7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с протективным эффектом в отношении СД 2 (ОР 0,37, 95% ДИ 0,29–0,49, р<0,001). При включении в модель оценки риска развития СД 2 rs7903146 гена TCF7L2 он сохраняет свою значимость и у мужчин, и у женщин.
Заключение. Полиморфизм rs7903146 гена TCF7L2 подтвердил свою ассоциацию с прогнозом развития СД 2, что указывает на возможность его рассмотрения в качестве кандидата на внесение в рискометр СД 2. Разработаны варианты рискометров для оценки прогноза развития СД 2 у мужчин и женщин в возрасте 45–69 лет в течение 10 лет наблюдения. Ассоциация с прогнозом развития СД 2 полиморфизмов rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ – не обнаружена.
Полный текст
АГ – артериальная гипертенззия
АД – артериальное давление
ДИ – доверительный интервал
ИМТ – индекс массы тела
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ОБ – окружность бедер
ОНП – однонуклеотидные полиморфизмы
ОР – относительный риск
ОТ – окружность талии
СД 2 – сахарный диабет 2-го типа
ТГ – триглицериды
ХС – холестерин
FINDRISK (Finnish Diabetes Risk Score) – финская шкала риска
HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) – международный проект
MODY (maturity onset diabetes of the young) – генетически обусловленные формы сахарного диабета, характеризующиеся аутосомно-доминантным типом наследования
Введение
Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) является социально значимым заболеванием, в течение последних лет отмечается рост распространенности СД 2. По данным Международной федерации диабета (IDF Diabetes Atlas 8th Edition), среди взрослых в возрасте 20–79 лет в 2017 г. отмечено приблизительно 425 млн случаев диабета. За счет расширения возрастного диапазона от 18 до 99 лет это число возрастает до 451 млн случаев диабета. Ожидается, что к 2045 г. эти цифры увеличатся до 629 млн человек, что равняется 9,9% населения, которые будут жить с диабетом (в возрастном интервале 20–79 лет). В 2017 г. в мире среди лиц в возрасте 20–99 лет около 5 млн смертей связано с диабетом [1].
По данным анализа базы данных Федерального регистра СД 81-го региона Российской Федерации, включенных в систему онлайн-регистра на 31.12.2017, общая численность пациентов с СД на 31.12.2017 составила 4 498 955 (3,06% населения РФ), из них с СД 2 – 92,1% (4,15 млн). Распределение мужчин/женщин: СД 2 – 29/71%. По мере увеличения возраста снижается доля мужчин. Число пациентов >65 лет с СД 2 – 2 271,5 тыс. (54,7% от общего количества СД 2). Распространенность СД 2013→2017 гг.: СД 2 – 2455,3→2775,6/100 тыс. Смертность: СД 2 – 68,4/100 тыс. Таким образом, в РФ в анализируемый период 2013–2017 гг. сохраняются рост распространенности СД и снижение регистрируемой заболеваемости; отмечаются увеличение продолжительности жизни при СД 2; снижение уровня смертности вследствие диабетических ком при СД 1 и стабильные показатели смертности от сердечно-сосудистых причин (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая недостаточность) и хронической почечной недостаточности при обоих типах СД; стойкое улучшение показателей компенсации углеводного обмена [2].
В онлайн-каталоге генов и генетических заболеваний человека OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) при поиске по ключевому слову «diabetes» находится более 965 рефератов [3]. Это рефераты как по генам, так и по фенотипам. В базе данных HuGE Navigator содержится информация о 3710 генах, проверенных на ассоциацию с СД 2 [4]. Информации накоплено уже много, но перехода количества в качество пока не произошло, не случилось того качественного прорыва в понимании этиопатогенеза заболевания, который привел бы к разработке алгоритма ведения больных, совмещающего в себе представления доказательной медицины с персонализированным подходом. Интересные работы ведутся по верификации типов СД, так как наряду с 1 и 2-м типами СД существуют более редкие наследственные формы СД, в том числе MODY. MODY (maturity onset diabetes of the young) – генетически обусловленные формы СД, характеризующиеся аутосомно-доминантным типом наследования. Молекулярно-генетическое исследование при подозрении на MODY проводится с целью верификации диагноза и определения подтипа MODY, а также для определения врачебной тактики ведения пациента, прогнозирования исхода заболевания и его осложнений в зависимости от выявленного подтипа MODY. Поиск мутации, вызвавшей развитие MODY, также важен с точки зрения раннего выявления MODY у ближайших родственников пробанда и проведения соответствующей терапии заболевания и профилактики его осложнений [2].
Известно много внешних факторов и генетических маркеров, которые способствуют развитию СД 2. Большинство генов, в которых локализованы эти полиморфизмы, влияет на секрецию инсулина, хотя точные молекулярные механизмы остаются в значительной степени неизвестными [5]. Большинство выполненных исследований направлено на изучение вклада отдельных факторов в развитие СД 2. Недорогим и доступным методом выявления лиц с высоким риском развития гипергликемии является использование шкал риска. По данным литературы, насчитывается около 10 видов шкал и ведутся дальнейшие исследования по их разработке или адаптации к различным популяциям [6].
В 2005 г. финскими исследователями проведена валидизация Финской шкалы риска – FINDRISK (Saaristo, 2005) в рамках 10-летнего проспективного исследования FINDRISK (Finnish Diabetes Risk Score), которая включила такие параметры, как возраст 45–65 лет, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), прием гипотензивных препаратов, анамнез повышенного уровня глюкозы в крови, физическая активность и ежедневное употребление фруктов, ягод и овощей. Включение в шкалу некоторых биохимических (уровни триглицеридов – ТГ, липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, аланинаминотрансферазы, адипонектина) и 20 генетических маркеров риска СД 2 у мужчин Финляндии не улучшили модель [7].
В 2016 г. С.В. Мустафиной валидизирована шкала риска FINDRISK для сибирской популяции. Шкала включила такие факторы риска, как: ИМТ (25–30 и >30 кг/м2), наличие артериальной гипертензии (АГ) в анамнезе, артериальное давление (АД) >140/90 мм рт. ст., ГН2 (гипергликемия натощак ≥5,6 ммоль/л + лица с нормогликемией, получающие лечение по СД 2), гипертриглицеридемии, гипохолестеринемии ЛПВП, наследственный анамнез по СД 2. При валидизации шкалы риска FINDRISC получены данные, характеризующие хорошее качество модели, однако не все факторы риска, входящие в данную шкалу, широко распространены у лиц с вновь возникшим СД 2, а частота вновь возникшего диабета в группе очень высокого риска (5-я группа) отмечена ниже прогнозируемой в Финляндии: 22,6% против 50%. Остается открытым вопрос поиска факторов риска с выраженным вкладом в развитие СД 2 в сибирской популяции [8].
В немецком Институте питания человека на основе данных Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC-Potsdam – European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition – Potsdam Study) разработана шкала риска диабета (Diabetes Risk Score). Попытки включения в данную модель генетических маркеров риска СД 2 не улучшили точность прогноза. Однако немецкие ученые предполагают, что включение однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в шкалу риска может иметь важное диагностическое значение относительно людей с уже выраженными факторами риска, такими как пожилой возраст, ожирение и отягощенный семейный анамнез [9].
При проспективном исследовании на базе Центра общественного здравоохранения в Японии полиморфизмы rs2206734 гена CDKAL1, rs2206734 гена CDKAL1, rs2383208 гена CDKN2A/B и rs2237892 гена KCNQ1 11 исследуемых ОНП, связанных с СД 2, улучшили фенотипическую шкалу риска СД 2, включающую возраст, пол и ИМТ, однако утратили значимость при включении в модель биохимических признаков [10].
При исследовании швейцарской популяции включение 17 ОНП, ассоциированных с СД 2, в шкалу риска, учитывающую возраст, ИМТ, семейный анамнез диабета, уровни ТГ, ЛПВП, не улучшило прогноз [11].
В рамках Фремингемского исследования (Framingham Offspring Study) 18 ОНП, связанных с диабетом, показали незначительное улучшение прогноза при включении в рискометр, учитывающий возраст, пол, семейный анамнез, ИМТ, уровень глюкозы натощак, систолическое АД, ТГ, ЛПВП [12].
Аналогичные данные получены относительно шведского и финского населения при включении в шкалу риска СД 2 16 ОНП генов TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1 и HHEX [13].
Таким образом, остается нерешенной проблема оценки совокупного риска развития заболевания на основе учета комплекса факторов. Точность прогноза имеющихся рискометров без учета генетических аспектов развития СД 2 представляется недостаточной. В теории генетические маркеры могли бы улучшить этот показатель, обеспечив персонифицированный подход, но на практике такие маркеры пока не идентифицированы. Поэтому остается актуальным поиск новых, проверенных на конкретных популяциях молекулярно-генетических маркеров повышенного риска развития СД 2.
Цель исследования – изучить возможность использования в качестве маркеров прогноза развития СД 2 в течение 10-летнего периода наблюдения в модели рискометра ОНП rs7903146 гена TCF7L2, rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1, rs6773957 гена ADIPOQ.
Материалы и методы
Исходная популяционная выборка сформирована в рамках международного проекта HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) в 2003–2005 гг. В течение 10 лет в наблюдаемой когорте проводился сбор данных о новых случаях СД 2 на основе двух источников информации: при проведении повторного скрининга той же выборки в 2007–2008 гг. и на основе данных о наблюдаемой когорте из Новосибирского городского регистра СД 2 в течение 2003–2014 гг. В программу обследования исходной репрезентативной выборки мужчин и женщин, сформированной в 2003–2005 гг. включены: регистрация социально-демографических данных; клиническое обследование, стандартный опросник по курению; антропометрия (рост, масса тела, ОТ и окружность бедер – ОБ), измерение АД; исследование биохимических показателей сыворотки крови (общий холестерин – ХС, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза сыворотки крови натощак). Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом НИИТПМ. Все обследованные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Дизайн исследования построен по принципу «случай–контроль» на основе данных проспективного наблюдения популяционной выборки, сформированной на материале кросс-секционного одномоментного международного исследования HAPIEE: случай – лица, у которых за 10 лет наблюдения выявлен новый случай СД 2, и контроль – лица, у которых за 10-летний период не развились нарушения углеводного обмена. Для постановки диагноза СД 2 использованы критерии Всемирной организации здравоохранения (1999 г.): уровень глюкозы крови натощак ≥7,0 ммоль/л однократно, после 8-часового голодания. Также в группу с СД 2 вошли лица с уровнем глюкозы крови натощак <7,0 ммоль/л на момент исследования, но имеющие СД 2 в анамнезе и получающие лечение.
Выделение ДНК из крови проводилось методом фенол-хлороформной экстракции. Выбор генов-кандидатов определялся известными данными о связи их полиморфизмов с СД 2. Также при выборе генов-кандидатов учитывались возможные механизмы их реализации в патогенезе СД 2. Детекцию полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 и полиморфизма rs7903146 гена FABP2 проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.
Для генотипирования rs7903146 гена TCF7L2 использовали праймеры: 5’-TAGAG-CGCTA-AGCAC-TTTTT-AGGTA-3’(F) и 5’-TTGCC-TTCCC-TGTAA-CTGTG-3’(R). Амплификацию проводили в следующем температурном режиме: 33 цикла, включающих денатурацию 95ºС 30 с, отжиг праймеров 58ºС 30 с и элонгацию 72ºС 30 с. Рестрикцию проводили с 5 ед. рестриктазы Rsa I («СибЭнзим», Новосибирск) при 37ºС в течение 16 ч. Детекцию продуктов амплификации и рестрикции осуществляли методом электрофореза в 4% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием. Размер продукта амплификации составлял 96 п.н. После проведения рестрикции при генотипе ТТ детектировался продукт 96 п.н., при генотипе СС – продукт 72 п.н., при гетерозиготном генотипе СT – продукты 96 п.н. и 72 п.н.
Для генотипирования rs7903146 гена FABP2 использовали модифицированную методику S. Abbas и соавт. (2015 г.) [14], праймеры: 5’-ACAGGTGTTAATATAGTGAAAAG-3’(F) и 5’-TACCCTGAGTTCAGTTCCGTC-3’(R). Амплификацию проводили в следующем температурном режиме: 33 цикла, включающих денатурацию 95ºС 30 с, отжиг праймеров 56ºС 30 с, элонгацию 72ºС 30 с. Рестрикцию проводили с 5 ед. рестриктазы BstHHI I («СибЭнзим», Новосибирск) при 50ºС в течение 16 ч. Детекцию продуктов амплификации и рестрикции осуществляли методом электрофореза в 4% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием. Размер продукта амплификации составлял 180 п.н. После проведения рестрикции при генотипе AA детектировался продукт 180 п.н., при генотипе GG – продукт 99 п.н, 81 п.н., при гетерозиготном генотипе AG все перечисленные продукты: 180 п.н., 99 п.н., 81 п.н.
Полиморфизмы rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ тестировали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени в соответствии с протоколом фирмы-производителя (зонды «TaqMan», Applied Biosystems, USA) на приборе «StepOnePlus» (AppliedBiosystems, USA).
Статистическая обработка проведена с использованием пакета статистических программ SPSS 16.0. Оценку соответствия частот генотипов равновесию Харди–Вайнберга проводили с использованием критерия χ2. Достоверность различий частот генотипов между группой СД 2 и контрольной группой рассчитывали с использованием критерия χ2 по Пирсону и точного двустороннего критерия Фишера с поправкой Йетса на непрерывность. В качестве уровня значимости использовали р<0,05. Для составления статистических моделей оценки риска применялась бинарная логистическая регрессия с функцией последовательного включения и исключения признаков. Выполнен анализ частот генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов генов (TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ) в группе СД 2 и группе контроля. Дополнительно эти частоты оценивались отдельно у мужчин и женщин в возрасте до 55 лет и в 55 лет и старше. Также проведен мультивариантный логистический регрессионный анализ с включением исследуемых полиморфизмов генов и факторов риска (в виде непрерывных переменных) из модели С.В. Мустафиной [9] отдельно для мужчин и женщин.
Результаты
Группа СД 2 составила 443 человека (29,6% мужчин и 70,4% женщин), средний возраст 56,2±6,7 года, с подтвержденным диагнозом нового случая СД 2. В качестве контроля отобраны 532 человека (32,7% мужчин и 67,3% женщин) с отсутствием диабета, средний возраст 56,1±7,1 года.
Наблюдаемые частоты генотипов ОНП rs7903146 гена TCF7L2, rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1, rs6773957 гена ADIPOQ в контрольной группе соответствуют ожидаемым частотам согласно равновесию Харди–Вайнберга (χ2=0,07, χ2=1,24, χ2=0,07, χ2=1,26 соответственно).
По частотам генотипов и аллелей полиморфизмов rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ не выявлено статистически значимых различий между группами, в том числе и при разделении по полу и возрасту (p>0,05); табл. 1. Однако установлено, что носительство аллеля А полиморфизма rs1799883 гена FABP2 ассоциировано с повышенным уровнем глюкозы плазмы крови у мужчин по сравнению с носителями генотипа GG (р=0,027; со стандартизацией по возрасту).
Таблица 1. Частоты генотипов изучаемых полиморфизмов в группах с СД и без него | |||||
Ген | Генотип | Группа СД 2 | Контрольная группа | ||
n | % | n | % | ||
FABP2 | Thr/Thr (AA) | 48 | 10,8 | 51 | 9,6 |
Ala/Thr (GA) | 203 | 45,8 | 235 | 44,2 | |
Ala/Ala (GG) | 192 | 43,3 | 246 | 46,2 | |
KCNQ1 | CC | 403 | 91,0 | 479 | 90,2 |
CT | 39 | 8,8 | 50 | 9,4 | |
TT | 1 | 0,2 | 1 | 0,2 | |
ADIPOQ | AA | 62 | 14,0 | 68 | 12,8 |
AG | 190 | 43,0 | 261 | 49,0 | |
GG | 190 | 43,0 | 203 | 38,2 | |
TCF7L2 | TT | 57 | 13,5 | 20 | 3,8 |
CT | 190 | 45,0 | 159 | 30,6 | |
CC | 175 | 41,5 | 341 | 65,6 |
При сравнении группы СД 2 и контрольной группы по частотам генотипов полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 найдены статистически значимые различия (p<0,001). В группе СД 2 частота носителей генотипа ТТ и СТ значимо больше, чем в группе контроля. Риск развития СД 2 в 3,9 раза выше у носителей генотипа ТТ (отношение шансов 3,90, 95% доверительный интервал – ДИ 2,31–6,61, р<0,001) по сравнению с носителями двух других генотипов. Риск развития СД 2 в 1,86 раза выше у носителей генотипа СТ (отношение шансов 1,86, 95% ДИ 1,42–2,43, р<0,001) по сравнению с носителями двух других генотипов. Также найдено достоверное снижение доли гомозигот СС в группе СД 2, относительный риск (ОР) 0,37 (95% ДИ 0,29–0,49, р<0,001), что говорит о его условно протективном эффекте в отношении СД 2 (табл. 2). При разделении групп по полу и возрасту протективный эффект генотипа СC сохранился. Гомозиготный генотип ТТ ассоциирован с повышенным риском СД 2 у женщин любых возрастных групп и мужчин 55 лет и старше, а гетерозиготный генотип СТ ассоциирован с риском СД 2 у всех женщин и мужчин моложе 55 лет. Следует отметить, что риск развития СД 2 у носителей генотипа ТТ до 55 лет в 6,5 раза выше по сравнению с носителями двух других генотипов (95%ДИ 2,63–15,92, р<0,001). У мужчин в контроле с возрастом уменьшается доля носителей генотипа ТТ (с 4 до 2,2%) с параллельным ростом в группе с СД 2 (с 9 до 11%). Эти разнонаправленные изменения приводят к тому, что у мужчин с СД 2 до 55 лет доля носителей генотипа ТТ в 2,25 раза выше, чем в контроле, тогда как в 55 лет и старше – в 5 раз выше. То есть с возрастом риск развития СД 2 у мужчин – носителей генотипа ТТ возрастает. А у женщин противоположная тенденция: с СД 2 до 55 лет доля носителей генотипа ТТ в 3,97 раза выше, чем в контроле, тогда как в 55 лет и старше – в 2,16 раза выше. То есть с возрастом риск развития СД 2 у женщин – носительниц генотипа ТТ снижается (см. табл. 2).
Таблица 2. Частоты генотипов полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 в группах мужчин и женщин с СД 2 и без него, до 55 лет и после | ||||||||
Генотип | Мужчины | Женщины | ||||||
СД 2 | контроль | СД 2 | контроль | |||||
n | % | n | % | n | % | n | % | |
TT | 13 | 10 | 5 | 3 | 44 | 15 | 15 | 4,3 |
CT | 62 | 48 | 48 | 29 | 128 | 44 | 111 | 31,4 |
CC | 55 | 42 | 114 | 68 | 120 | 41 | 227 | 64,3 |
До 55 лет | До 55 лет | |||||||
TT | 6 | 9 | 3 | 4 | 22 | 14,3 | 7 | 3,6 |
CT | 35 | 53 | 22 | 30 | 68 | 44,2 | 60 | 31,4 |
CC | 25 | 38 | 51 | 66 | 64 | 41,5 | 124 | 65 |
55 лет и старше | 55 лет и старше | |||||||
TT | 7 | 11 | 2 | 2,2 | 22 | 16 | 12 | 7,4 |
CT | 27 | 42,2 | 26 | 28,6 | 60 | 43,5 | 48 | 29,6 |
CC | 30 | 46,8 | 63 | 69,2 | 56 | 40,5 | 102 | 63 |
При проведении мультивариантного логистического регрессионного анализа, включающего генотипы изучаемых полиморфизмов генов в модель шкалы риска развития СД 2 С.В. Мустафиной, использовались пороговые значения факторов риска. У мужчин в конечный вариант модели риска СД 2 в качестве независимых факторов риска вошли: глюкоза (Cut-off) − ≥6,0 ммоль/л, ИМТ (Cut-off) − ≥27 кг/м2, ХС ЛПВП (Cut-off) − ≥0,9 ммоль/л, ТГ (Cut-off) − ≥1,4 ммоль/л, АГ − ≥150/90 мм рт. ст. У женщин в окончательную модель риска развития СД 2 вошли предикторы, отличные от выявленных у мужчин: ОТ (Cut-off) ≥95 см, глюкоза (Cut-off) ≥5,7 ммоль/л, ТГ (Cut-off) ≥1,5 ммоль/л, АГ1≥135/90 мм рт. ст., ИМТ (Cut-off) ≥32 кг/м2 [9]. При включении в модель полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 при мультивариантном логистическом регрессионном анализе сохранили свое прогностическое значение у мужчин ИМТ (р<0,001) и глюкоза (р<0,001), у женщин – концентрация глюкозы в крови (р<0,001), АГ (р=0,001) и ОТ (р<0,001). Генотипы ТТ и СТ также сохранили свою прогностическую значимость как у мужчин, так и у женщин, причем добавление генотипов в модель улучшило точность прогноза (см. рисунок).
Регрессионная модель прогноза развития СД 2 в течение 10 лет с включением в шкалу риска С.В. Мустафиной генотипов полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2.
Кроме модели, основанной на переменных с отрезными точками (С.В. Мустафиной), использован другой подход с минимумом категориальных (качественных) переменных: АГ, семейная история СД 2 и генотипы rs7903146. При унивариантном анализе ОР развития СД 2 в течение 10 лет наблюдения в зависимости от наличия АГ при скрининге оказалось, что у мужчин ОР 4,75 (95% ДИ 2,81–8,00; р<0,001), у женщин ОР 6,08 (95% ДИ 4,18–8,85; р<0,001). Отягощенный семейный анамнез по СД у женщин повышает ОР развития СД 2 в 2,01 раза (95% ДИ 1,34–3,26; р=0,001). У мужчин при аналогичной тенденции различия не достигают уровня статистической значимости. Все остальные переменные, включенные в анализ, количественные: возраст, глюкоза, систолическое, диастолическое и пульсовое АД, частота сердечных сокращений, ОТ и ОБ, соотношение талии/бедра, общий ХС, ХС ЛПВП, ХС липопротеидов низкой плотности, ТГ, γ-глутамил-транспептидаза, ИМТ, индекс атерогенности. С помощью методов факторного и корреляционного анализа определили влияние каждого из показателей на вероятность развития СД 2 в течение 10 лет с момента осмотра, отдельно у мужчин и женщин. В табл. 3 приведены значения коэффициентов парной корреляции по Спирмену между зависимой (СД 2) переменной и независимыми количественными переменными.
Таблица 3. Коэффициенты парной корреляции между переменными у мужчин и женщин | ||||||
СД 2 | Глюкоза | ИМТ | ОТ | ОТ/ОБ | ТГ | |
Мужчины | ||||||
СД 2 | 1 | |||||
Глюкоза | 0,617 | 1 | ||||
ИМТ | 0,541 | 0,478 | 1 | |||
ОТ | 0,534 | 0,452 | 0,904 | 1 | ||
ОТ/ОБ | 0,492 | 0,402 | 0,732 | 0,866 | 1 | |
ТГ | 0,427 | 0,398 | 0,515 | 0,508 | 0,453 | 1 |
Женщины | ||||||
СД 2 | 1 | |||||
Глюкоза | 0,602 | 1 | ||||
ИМТ | 0,541 | 0,390 | 1 | |||
ОТ | 0,589 | 0,418 | 0,922 | 1 | ||
ОТ/ОБ | 0,496 | 0,412 | 0,578 | 0,760 | 1 | |
ТГ | 0,449 | 0,393 | 0,416 | 0,455 | 0,459 | 1 |
Как следует из табл. 3, имеется хорошая корреляция независимых переменных с зависимой переменной СД 2. Статистическая значимость всех корреляций, представленных в табл. 3, – <0,001. Однако задача по построению модели усложняется значительной корреляцией независимых переменных между собой. Из всех показателей отобрали 3 следующих показателя для мужчин: глюкоза, ИМТ, генотип rs7903146 гена TCF7L2 (процент правильных предсказаний – 88,0) и 6 показателей для женщин: глюкоза, возраст, АГ, генотипы rs7903146, ТГ, ОТ (процент правильных предсказаний – 85,1); табл. 4.
Таблица 4. Модели прогноза развития СД 2 в течение 10 лет наблюдения у мужчин и женщин г. Новосибирска | |||||
Фактор риска | β-Коэффициент | χ2 Вальда | p | ОР | 95% ДИ |
Мужчины | |||||
Глюкоза, ммоль/л | 2,925 | 43,888 | <0,001 | 18,635 | 7,843–44,276 |
ИМТ, кг/м2 | 0,272 | 25,504 | <0,001 | 1,312 | 1,181–1,458 |
Генотип ТТ | 2,462 | 11,167 | 0,001 | 11,733 | 2,768–49,733 |
Генотип СТ | 1,100 | 8,255 | 0,004 | 3,003 | 1,418–6,357 |
Константа | -24,576 | 76,415 | <0,001 | ||
Женщины | |||||
Глюкоза, ммоль/л | 2,899 | 79,964 | <0,001 | 18,157 | 1,0310–1,0631 |
ОТ, см | 0,089 | 57,264 | <0,001 | 1,093 | 1,2198–4,1902 |
Генотип ТТ | 1,808 | 14,494 | <0,001 | 6,099 | 2,404–15,471 |
Наличие АГ | 0,954 | 10,769 | 0,001 | 2,596 | 2,0683–4,8163 |
Возраст, лет | -0,059 | 10,293 | 0,001 | 0,942 | 1,5339–3,1198 |
ТГ, ммоль/л | 0,007 | 7,310 | 0,007 | 1,007 | 1,0275–3,6409 |
Генотип СТ | 0,491 | 3,411 | 0,049 | 1,634 | 1,007–2,750 |
Константа | -22,874 | 106,536 | <0,001 |
Обсуждение
Ген TCF7L2 (transcription factor 7 like 2, 10q25.3) – ген Т-клеточного транскрипционного фактора. Считается, что продукт гена TCF7L2 – транскрипционный фактор, вовлеченный в поддержание гомеостаза глюкозы в крови. Нарушения в передаче Wnt-сигнала играют роль в развитии диабета, так как этот внутриклеточный сигнальный путь регулирует пролиферацию β-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе и экспрессию глюкагоноподобного пептида-1 [15, 16]. Ряд исследований подтвердил значимую связь между предрасположенностью к СД 2 с полиморфизмами гена TCF7L2 у исландских участников исследования, аналогичный результат получен методом «случай–контроль» в датской и американской когорте [17]. Данные, что Т-аллель однонуклеотидного полиморфизма rs7903146 увеличивает риск СД 2, получены для французской, японской популяций, афро-американского и латино-американского населения [18–21]. Однако в Китае не обнаружили связи между rs7903146 и СД 2 в азиатской популяции [16, 22]. В Новосибирской области в исследовании «случай–контроль» показали ассоциацию rs7903146 с СД 2 [23]. Она также подтверждена по результатам одномоментного исследования европеоидов Западной Сибири [15].
Наше проспективное исследование подтвердило ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 с возникновением СД 2 у жителей Новосибирска. Разработанные модели рискометров с включением данного полиморфизма обладают хорошей точностью прогноза, которая превышает точность, достигнутую в финском исследовании [7]. Однако финские авторы пришли к выводу, что включение в модель генетических маркеров дает незначительное увеличение точности прогноза, поэтому они не включили их в окончательную модель. Пока точность прогноза остается главным ориентиром при создании рискометров. При этом мало внимания обращается на изменчивость (как в течение суток, так и лет) многих показателей, входящих в модель. Повышение АД и ИМТ часто происходит в течение многих лет, а это означает, что в группу высокого риска данные индивидуумы попадут, когда неблагоприятный фон для развития СД 2 уже сформировался, тогда как использование молекулярно-генетических маркеров, которые не меняются в течение жизни, позволит получить оценки прогноза развития СД 2 заблаговременно. Это неоспоримое преимущество молекулярно-генетических маркеров пока еще не учитывается в должной мере.
Ген FABP2 (fatty acid binding protein 2, 4q28-4q31) рассматривается в качестве гена-кандидата СД и резистентности к инсулину, кодируемый им белок участвует в абсорбции и метаболизме жирных кислот. Наиболее изученным полиморфизмом является rs1799883, который ведет к замещению аланина треонином (Ala55Thr) во 2-м экзоне, что влияет на первичную структуру белка и на его способность связывать жирные кислоты [24, 25]. Данные о связи полиморфизма rs1799883 гена FABP2 с СД 2 противоречивы. Так, в казахской когорте обнаружена значимая ассоциация изучаемого полиморфизма с различными клиническими параметрами, связанными с СД 2, риском ожирения и метаболическим синдромом, аналогичные данные получены для индийского населения, однако в исследовании «случай–контроль» в Китае и Финляндии ассоциация не подтвердилась [7, 25, 26].
В нашем исследовании этот полиморфизм не подтвердил свою ассоциацию с СД 2 в исследуемой выборке жителей г. Новосибирска, в том числе при разделении групп по полу и возрасту. Однако установлено, что носительство аллеля А полиморфизма rs1799883 гена FABP2 ассоциировано с повышенным уровнем глюкозы плазмы крови у мужчин по сравнению с носителями генотипа GG, что согласуется с данными других исследований [25, 27].
Ген KCNQ1 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1, 11p15.5) экспрессируется в островках Лангерганса и участвует в регуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Установлена связь полиморфизма rs2237892, расположенного в 15-м интроне гена KCNQ1 (замена цитозина на тимин), с СД 2 [15, 28]. KCNQ1 идентифицирован как ген восприимчивости к СД 2 в азиатских популяциях [29, 30]. В ряде исследований GWAS обнаружена ассоциация между полиморфизмами KCNQ1 и СД 2. Эта ассоциация показана в различных этнических группах, включая ряд европейских и скандинавских стран [31, 32], в дополнение к азиатским странам, в частности Китаю [33–35], Корее [36], Японии [37], Германии [38] и Индии [39].
В Новосибирске при сравнении группы СД 2 и контрольной группы по частотам генотипов полиморфизма rs2237892 гена KCNQ1 статистически достоверных различий не найдено, в том числе и при разделении по полу и возрасту. Следует отметить, что в одномоментном когортном исследовании этого полиморфизма гена зафиксированы различия, близкие к пороговым значениям, хотя и не достигшие уровня статистической значимости [15]. В Новосибирске у мужчин-носителей генотипа СС в тесте Манна–Уитни достоверно выше ИМТ (р=0,025), пульсовое АД (р=0,029) по сравнению с носителями двух других генотипов.
Ген ADIPOQ (adiponectin, C1q and collagen domain containing, 3q27) кодирует адипонектин. Известно, что адипонектин улучшает чувствительность тканей к инсулину, следовательно, связан с риском развития СД 2. Человеческий адипонектин, который экспрессируется исключительно в жировой ткани, бывает высокомолекулярным (HMW), среднемолекулярным и низкомолекулярным. Считается, что адипонектин HMW – основная активная форма адипонектина в периферических тканях, более тесно связан с риском развития СД 2 [39, 40]. Ассоциация полиморфизмов гена ADIPOQ с СД 2 подтверждена для японской, индийской популяций, но относительно населения Китая данные противоречивы [39, 41, 42]. В новосибирской популяции ранее показана ассоциация гена ADIPOQ с АГ у женщин, которая существенно зависела от вклада массы тела [43].
Ассоциация полиморфизма rs6773957 гена ADIPOQ с СД 2 изучена плохо, однако известно, что для финского населения она не подтвердилась, а исследования в Италии показали, что rs6773957 ассоциирован с адипонектином HMW и частично с факторами, связанными с резистентностью к инсулину [44, 45]. В Новосибирске у мужчин-носителей генотипа AG в тесте Манна–Уитни достоверно ниже уровень глюкозы (р=0,004) по сравнению с носителями двух других генотипов, а при генотипе AA больше частота сердечных сокращений (р=0,014). В нашем исследовании rs6773957 не подтвердил свою ассоциацию с СД 2 в выборке жителей г. Новосибирска, в том числе при разделении групп по полу и возрасту.
Заключение
Полиморфизм rs7903146 гена TCF7L2 подтвердил свою ассоциацию с прогнозом развития СД 2, что указывает на возможность его рассмотрения в качестве кандидата на внесение в рискометр СД 2. Разработаны варианты рискометров для оценки прогноза развития СД 2 у мужчин и женщин в возрасте 45–69 лет в течение 10 лет наблюдения. Ассоциация с прогнозом развития СД 2 полиморфизмов rs1799883 гена FABP2, rs2237892 гена KCNQ1 и rs6773957 гена ADIPOQ – не обнаружена.
Об авторах
Елизавета Сергеевна Мельникова
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
Автор, ответственный за переписку.
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-9033-1588
ординатор НИИТПМ – филиала ФГБНУ ИЦиГ
Россия, НовосибирскОксана Дмитриевна Рымар
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4095-0169
д.м.н., зав. лаб. клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний НИИТПМ – филиала ФГБНУ ИЦиГ
Россия, НовосибирскАнастасия Андреевна Иванова
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-9460-6294
к.м.н., мл. науч. сотр. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ – филиала ФГБНУ ИЦиГ
Россия, НовосибирскСветлана Владимировна Мустафина
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4716-876X
д.м.н., ст. науч. сотр. лаб. клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний НИИТПМ – филиала ФГБНУ ИЦиГ
Россия, НовосибирскМарина Юрьевна Шапкина
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-8577-8801
мл. науч. сотр. лаб. этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний НИИТПМ – филиала ФГБНУ ИЦиГ
Россия, НовосибирскМартин Бобак
Отдел эпидемиологии и общественного здоровья Университетского колледжа Лондона
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2357-5918
проф. эпидемиологии, зам. рук. отд. эпидемиологии и общественного здоровья Университетского колледжа
Ангилья, ЛондонСофья Константиновна Малютина
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6539-0466
д.м.н., проф., зав. лаб. этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний НИИТПМ – филиала ФГБНУ ИЦиГ
Россия, НовосибирскМихаил Иванович Воевода
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-9425-413X
акад. РАН, д.м.н., проф., НИИТПМ – филиал ФГБНУ ИЦиГ
Россия, НовосибирскВладимир Николаевич Максимов
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины
Email: jarinaleksi@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7165-4496
д.м.н., проф., зав. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ – филиала ФГБНУ ИЦиГ
Россия, НовосибирскСписок литературы
- Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabet Res Clin Pract. 2018;138:271-81. doi: 10.1016/j.diabres.2018.02.023
- Воевода М.И., Иванова А.А., Шахтшнейдер Е.В. и др. Молекулярная генетика MODY. Терапевтический архив. 2016;88(4):117-24 [Voevoda MI, Ivanova AA, Shahtshnejder EV, et al. Molekular genetics of maturity-onset diabetes of the young. Therapeutic Arhive. 2016;88(4):117-24 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh2016884117-124
- OMIM. Accessed May 14, 2019. http://omim.org/
- HuGE Navigator. Accessed May 14, 2019. http://www.cdc.gov/genomics/hugenet/hugenavigator.htm
- Sikhayeva N, Iskakova A, Saigi-Morgui N, et al. Association between 28 single nucleotide polymorphisms and type 2 diabetes mellitus in the Kazakh population: a case-control study. BMC medical genetics. 2017;18(1):76. doi: 10.1186/s12881-017-0443-2
- Мустафина С.В., Симонова Г.И., Рымар О.Д. Сравнительная характеристика шкал риска сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2014;3:17-22. [Mustafina SV, Simonova GI, Rymar OD. Comparative characteristics of diabetes risk scores. Diabetes Mellitus. 2014;3:17-22 (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM2014317-22
- Wang J, Stancáková A, Kuusisto J, Laakso M. Identification of undiagnosed type 2 diabetic individuals by the finnish diabetes risk score and biochemical and genetic markers: a population-based study of 7232 Finnish men. J Clin Endocrin Metab. 2010;95(8):3858-62. doi: 10.1210/ jc.2010-0012
- Мустафина С.В., Рымар О.Д., Сазонова О.В. и др. Валидизация финской шкалы риска «FINDRISC» на европеоидной популяции Сибири. Сахарный диабет. 2016;19(2):113-8 [Mustafina SV, Rymar OD, Sazonova OV, et al. Validation of the Finnish diabetes risk score (FINDRISC) for the Caucasian population of Siberia. Diabetes Mellitus. 2016;19(2):113-8 (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM200418-10
- Mühlenbruch K, Jeppesen C, Joost HG, et al. The value of genetic information for diabetes risk prediction – differences according to sex, age, family history and obesity. PLoS One. 2013;8(5):e64307. doi: 10.1371/journal.pone.0064307
- Goto A, Noda M, Goto M, et al.; JPHC Study Group. Predictive performance of a genetic risk score using 11 susceptibility alleles for the incidence of Type 2 diabetes in a general Japanese population: a nested case-control study. Diabetic Med: J British Diabetic Assotiation. 2018;35(5):602-11. doi: 10.1111/dme.13602
- Lin X, Song K, Lim N, et al. Risk prediction of prevalent diabetes in a Swiss population using a weighted genetic score – the CoLaus Study. Diabetologia. 2009;52(4):600-8. doi: 10.1007/s00125-008-1254-y
- Meigs JB, Shrader P, Sullivan LM, et al. Genotype score in addition to common risk factors for prediction of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(21):2208-19. doi: 10.1056/NEJMoa0804742
- Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P, et al. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(21):2220-32. doi: 10.1056/NEJMoa0801869
- Abbas S, Raza ST, Chandra A, et al. Association of ACE, FABP2 and GST genes polymorphism with essential hypertension risk among a North Indian population. Ann Hum Biol. 2015;42(5):461-9. doi: 10.3109/03014460.2014.968206
- Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Михайлова С.В. и др. Исследование ассоциаций новых генетических маркеров сахарного диабета второго типа на Западно-Сибирской популяции европеоидов. Сибирский научный мед. журн. 2015;35(2):74-9 [Orlov PS, Ivanoshchuk DI, Mikhaylova SV, et al. Association study of new genetic markers of type 2 diabets mellitus in West Siberian Caucasian population. Sibirskii nauchnyi med. zhurn. 2015;35(2):74-9 (In Russ.)].
- Ding W, Xu L, Zhang L, et al. Meta-analysis of association between TCF7L2 polymorphism rs7903146 and type 2 diabetes mellitus. BMC Med Genetics. 2018;19(1):38. doi: 10.1186/s12881-018-0553-5
- Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genetics 2006;38(3):320-3. doi: 10.1038/ng1732
- Cauchi S, Meyre D, Choquet H, et al.; DESIR Study Group. Transcription factor TCF7L2 genetic study in the french population. Diabetes. 2006;55(10):2903-8. doi: 10.2337/db06-0474
- Yan Y, North KE, Ballantyne CM, et al. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) polymorphism and context-specific risk of type 2 diabetes in african american and caucasian adults the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes. 2009;58(1):285-9. doi: 10.2337/db08-0569
- Horikoshi M, Hara K, Ito C, et al. A genetic variation of the transcription factor 7-like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetologia. 2007;50(4):747-51. doi: 10.1007/s00125-006-0588-6
- Barra GB, Dutra LAS, Watanabe S, et al. Association of the rs7903146 single nucleotide polymorphism at the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) locus with type 2 diabetes in brazilian subjects. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;56(8):479-84. doi: 10.1590/S0004-27302012000800003
- Meng Q, Ge S, Yan W, et al. Screening for potential serum-based proteomic biomarkers for human type 2 diabetes mellitus using maldi-tof ms. Proteomics. Clin Applicat. 2017;11(3-4). doi: 10.1002/prca.201600079
- Бондарь И.А., Филипенко М.Л., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (PRO12ALA) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области. Сахарный диабет. 2013;4:17-22 [Bondar’ IA, Filipenko ML, Shabel’nikova OJu, Sokolova EA. Rs7903146 variant of TCF7L2 gene and rs18012824 variant of PPARG2 gene (Pro12Ala) are associated with type 2 diabetes mellitus in Novosibirsk population. Diabetes Mellitus. 2013;4:17-22 (In Russ.)]. doi: 10.14341/dm2013417-22
- World Health Organization. Fact files: ten facts on obesity. 2016. Accessed May 14, 2019. https://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/
- Qiu CJ, Ye XZ, Yu XJ, et al. Association between FABP2 Ala54Thr polymorphisms and type 2 diabetes mellitus risk: a HuGE Review and Meta-Analysis. J Cell Molecul Med. 2014;18(12):2530-5. doi: 10.1111/jcmm.12385
- Liu Y, Wu G, Han L, et al. Association of the FABP2 Ala54Thr polymorphism with type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome: a population-based case-control study and a systematic meta-analysis. Genetics and molecular research: GMR. 2015;14(1):1155-68. doi: 10.4238/2015
- Zhao T, Zhao J, Yang W. Association of the fatty acid-binding protein 2 gene Ala54Thr polymorphism with insulin resistance and blood glucose: a meta-analysis in 13451 subjects. Diabetes/metabolism Res Rev. 2010;26(5):357-64. doi: 10.1002/dmrr.1085
- Li YY, Wang XM, Lu XZ. KCNQ1 rs2237892 C→T gene polymorphism and type 2 diabetes mellitus in the Asian population: a meta-analysis of 15,736 patients. J Cell Molecul Med. 2014;18(2):274-82. doi: 10.1111/jcmm.12185.
- Liu Y, Zhou DZ, Zhang D, et al. Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in the population of mainland China. Diabetologia. 2009;52(7):1315-21. doi: 10.1007 / s00125-009-1375-y
- Han X, Luo Y, Ren Q, et al. Implication of genetic variants near SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, FTO, TCF2, ¬KCNQ1, and WFS1 in type 2 diabetes in a Chinese population. BMC Med Genetics. 2010;11:81. doi: 10.1186/1471-2350-11-81
- Unoki H, Takahashi A, Kawaguchi T, et al. SNPs in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in East Asian and European populations. Nat Genetics. 2008;40(9):1098-102. doi: 10.1038/ng.208
- Jonsson AA, Isomaa B, Tuomi T, et al. Variant in the KCNQ1 gene predicts future type 2 diabetes and mediates impaired insulin secretion. Diabetes. 2009;58(10):2409-13. doi: 10.2337/db09-0246
- Hu C, Wang C, Zhang R, et al. Variations in KCNQ1 are associated with type 2 diabetes and beta cell function in a Chinese population. Diabetologia. 2009;52(7):1322-5. doi: 10.1007/s00125-009-1335-6
- Zhou Q, Chen B, Ji T, et al. Association of genetic variants in RETN, NAMPT and ADIPOQ gene with glycemic, metabolic traits and diabetes risk in a Chinese population. Gene. 2018;642:439-46. doi: 10.1016/j.gene.2017.10.084
- Qian Y, Dong M, Lu F, et al. Joint effect of CENTD2 and KCNQ1 polymorphisms on the risk of type 2 diabetes mellitus among Chinese Han population. Mol Cell Endocrinol. 2015;407:46-51. doi: 10.1016/j.mce.2015.02.026
- Lee YH, Kang ES, Kim SH, et al. Association between polymorphisms in SLC30A8, HHEX, CDKN2A/B, IGF2BP2, FTO, WFS1, CDKAL1, KCNQ1 and type 2 diabetes in the Korean population. J Hum Genetics. 2008;53(11-12):991-8. doi: 10.1007/s10038-008-0341-8
- Yasuda K, Miyake K, Horikawa Y, et al. Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus. Nat Genetics. 2008;40(9):1092-7. doi: 10.1038/ng.207
- Mussig K, Staiger H, Machicao F, et al. Association of type 2 diabetes candidate polymorphisms in KCNQ1 with incretin and insulin secretion. Diabetes. 2009;58(7):1715-20. doi: 10.2337/db08-1589
- Been LF, Ralhan S, Wander GS, et al. Variants in KCNQ1 increase type II diabetes susceptibility in South Asians: a study of 3,310 subjects from India and the US. BMC Med Genetics. 2011;12:18. doi: 10.1186/1471-2350-12-18
- Chu H, Wang M, Zhong D, et al. ADIPOQ polymorphisms are associated with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis study. Diabetes Metab Res Rev. 2013;29(7):532-45. doi: 10.1002/dmrr.2424
- Goto A, Noda M, Goto M, et al.; JPHC Study Group. Plasma adiponectin levels, ADIPOQ variants, and incidence of type 2 diabetes: A nested case-control study. Diabetes Res Clin Pract. 2017;127:256-64. doi: 10.1016/j.diabres.2017.03.020
- Ramya K, Ayyappa KA, Ghosh S, et al. Genetic association of ADIPOQ gene variants with type 2 diabetes, obesity and serum adiponectin levels in south Indian population. Gene. 2013;532(2):253-62. doi: 10.1016/j.gene.2013.09.012
- Малютина С.К., Максимов В.Н., Орлов П.С. и др. Ассоциации артериального давления и артериальной гипертензии с генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований. Рус. журн. кардиологии. 2018;23(10):8–13 [Malyutina SK, Maksimov VN, Orlov PS, et al. The association of blood pressure and hypertension with genetic markers identified in genome-wide association studies. Russian Journal of Cardiology. 2018;23(10):8–13 (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2018-10-8-13
- Menzaghi C, Salvemini L, Paroni G, et al. Circulating high molecular weight adiponectin isoform is heritable and shares a common genetic background with insulin resistance in nondiabetic White Caucasians from Italy: evidence from a family-based study. J Int Med. 2010;267(3):287-94. doi: 10.1111/j.1365-2796.2009.02141
- Siitonen N, Pulkkinen L, Lindström J, et al. Association of ADIPOQ gene variants with body weight, type 2 diabetes and serum adiponectin concentrations: the Finnish Diabetes Prevention Study. BMC Med Genetics. 2011;12:5. doi: 10.1186/1471-2350-12-5