Choosing of therapy for a patient with dorsalgia

Full Text

АСК – ацетилсалициловая кислота

ДИ – доверительный интервал

НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат

ОР – относительный риск

СД – сахарный диабет

ЦОГ – циклооксигеназа

 

Боль – одна из основных причин обращения за медицинской помощью. На сегодняшний день наиболее распространенными являются скелетно-мышечные болевые синдромы. Доброкачественная неспецифическая боль в спине (дорсалгия) представляет собой ведущую причину временной утраты трудоспособности, ее наличие ассоциировано с колоссальными материальными затратами [1]. В России также регистрируется увеличение числа таких пациентов и больных с рецидивами дорсалгии, формированием хронического болевого синдрома [2].

В патогенезе дорсалгии принимают участие многие факторы, в частности остеоартрит дугоотростчатых суставов, изменения структуры и функций межпозвонковых дисков и связочного аппарата позвоночника, мускулатура спины и прочее, многообразные социальные, психологические и личностные факторы [3, 4]. У значительной части больных сложно или невозможно выделить ключевой фактор, непосредственно связанный с формированием болевого синдрома, что послужило основанием суждения о неспецифическом характере дорсалгии [5].

Общие принципы лечения болевых синдромов

Ключевым принципом лекарственного лечения пациента с дорсалгией является применение противоболевых средств, в первую очередь – нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Полное купирование или значительное уменьшение выраженности болевого синдрома не является самоцелью, а представляет собой мощный инструмент, позволяющий пациенту вернуться к привычному образу жизни, выполнению своих социальных функций, способствуя повышению качества жизни. В этой связи трудно переоценить ту роль, которую играют немедикаментозные способы лечения (гимнастические упражнения, оптимально подобранные физические нагрузки, мануальная терапия и пр.), а также психологическая поддержка пациента и методы психотерапии.

Следует, однако, принимать во внимание тот факт, что у части пациентов ведущей причиной дорсалгии является воспалительный процесс (остеоартрит), и лечение в этой ситуации может потребовать не только обезболивания, но и противовоспалительного эффекта назначаемых препаратов. Соответственно, с увеличением длительности проводимой терапии повышается вероятность развития побочных эффектов, что требует оценки потенциальных рисков при планировании лечебного процесса. Важно при этом учитывать не только эффективность назначаемого препарата, но и те побочные явления, которые возможны при его применении.

Одним из представителей НПВП, на протяжении многих десятилетий с успехом применяемым для лечения пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с дорсалгией, является диклофенак, обладающий мощными противоболевым и противовоспалительным эффектами. В то же время применение диклофенака, как и других неселективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ), ассоциировано с повышением риска развития гастроинтестинальных и сердечно-сосудистых осложнений, что необходимо учитывать при решении вопроса о назначении препарата и длительности лечения. При его применении в малых или средних суточных дозировках риски побочных эффектов существенным образом не отличаются от таковых у других представителей НПВП. Зачастую опасность применения диклофенака ниже, чем у других препаратов, что обеспечивает возможность его применения у значительного числа пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с острой дорсалгией.

В итоге масштабного метаанализа 280 плацебо-контролируемых (n=124 513, 68,342 человеко-лет) и 474 сравнительных (n=229 296, 165,456 человеко-лет) исследований, посвященного оценке безопасности применения НПВП, установлено, что применение диклофенака сопровождалось повышением риска как всех серьезных сердечно-сосудистых событий (относительный риск – ОР 1,41, 95% доверительный интервал – ДИ 1,12–1,78; p=0,0036), так и серьезных коронарных событий (ОР 1,70, 95% ДИ 1,19–2,41; p=0,0032), при том что у ибупрофена (применялись высокие суточные дозировки препарата) указанные значения составили ОР 2,22, 95% ДИ 1,10–4,48; p=0,0253 и ОР 1,44, 95% ДИ 0,89–2,33; p>0,05) [6]. Тяжесть течения сердечной недостаточности и связанная с ней летальность оказались сопоставимыми у пациентов, получавших диклофенак и ряд других НПВП. Следует иметь в виду, что прием диклофенака, как и ряда других НПВП, связан с повышением риска коронарных атеротромботических событий и наступления сосудистой смерти (но не развития ишемического инсульта), что исключает их применение у пациентов с высоким риском атеротромбоза, в недавнем перенесших острый коронарный синдром и пр. [7, 8].

Достаточно сложным является вопрос о минимально безопасном в отношении сердечно-сосудистой системы сроке применения диклофенака, так как прямой зависимости длительности лечения и вероятности развития побочных эффектов не установлено. Результаты анализа серии исследований, посвященных изучению данного вопроса, свидетельствуют о том, что существенный прирост риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдается при продолжении приема препарата более 1 мес [9]. Существует, однако, и иная точка зрения, основанная на результатах анализа медицинской документации 446 763 пациентов, получавших различные НПВП, из которых 61 460 перенесли острый инфаркт миокарда. Данные результаты позволили установить, что наиболее опасным в отношении риска развития острой коронарной ишемии является 1-й месяц приема НПВП [10]. Риск развития острого инфаркта миокарда оказался повышен уже в 1-ю неделю приема НПВП, при этом он определялся не столько селективностью по отношению к ингибированию ЦОГ-1 или 2, сколько суточной дозой препарата – более высокие суточные дозировки связаны с более высоким риском. Вполне логичным выводом является необходимость тщательного учета уровня сердечно-сосудистого риска и решения вопроса о длительности противовоспалительной и противоболевой терапии.

Принимая во внимание, что дорсалгия часто развивается у пациентов пожилого возраста, страдающих целым рядом заболеваний, в том числе сердечно-сосудистой системы, и нуждающихся в постоянном приеме лекарственных препаратов, актуален вопрос о лекарственной совместимости. В частности, непростой терапевтической проблемой является назначение НПВП у пациента, нуждающегося в приеме антитромбоцитарных препаратов, в первую очередь – ацетилсалициловой кислоты (АСК). Применение указанной лекарственной комбинации связано с двумя основными проблемами – повышением риска гастроинтестинальных осложнений и изменением выраженности (снижением) антиагрегантного эффекта.

Селективные ингибиторы ЦОГ-1 конкурируют с АСК, связываются с остатком аргинина в ионном канале фермента, ингибируя тем самым ее антиагрегантный эффект [11]. Диклофенак в отличие, в частности, от ибупрофена лишен способности вызывать стойкую блокаду ЦОГ-1 и значимым образом не влияет на фармакокинетику АСК [12]. Для изучения влияния диклофенака на выраженность антитромбоцитарного эффекта АСК провели эксперимент на здоровых добровольцах, в качестве маркера ее активности использовалась оценка степени ингибирования образования тромбоксана В₂ (стабильный метаболит тромбоксана A₂ – мощного вазоконстриктора и проагреганта) [13]. Применение различных дозировок АСК (30 и 80 мг на протяжении 7 сут) сопровождалось угнетением синтеза тромбоксана В₂ на 90,3% (min 83,1; max 96,0%) и 98,0% (min 96,8; max 99,2%) соответственно. Одновременное применение 80 мг АСК и диклофенака (50 мг 3 раза в сутки на протяжении 7 дней) привело к ингибированию образования тромбоксана В₂ на 98,1% (min 97,2; max 98,9%), что свидетельствует об отсутствии изменения антиагрегантного эффекта АСК в условиях одновременного применения с диклофенаком. При этом одновременное применение АСК и некоторых других антитромбоцитарных препаратов, в частности ибупрофена, сопровождалось существенным снижением эффективности АСК. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии негативного эффекта диклофенака на способность АСК регулировать функциональное состояние тромбоцитов. Отсутствие снижения антиагрегантной способности АСК при одновременном назначении диклофенака продемонстрировано и в других исследованиях [12].

Таким образом, важным свойством диклофенака является отсутствие клинически значимого взаимодействия с препаратами АСК, что обеспечивает возможность одновременного применения обоих препаратов при наличии соответствующих показаний. Следует, однако, учитывать, что одновременный прием АСК и диклофенака повышает риск развития ульцерогенного эффекта. В связи с этим при назначении такой комбинации следует оценить потенциальные риски лечения. Вероятность гастроинтестинальных осложнений повышена у пациентов, которые ранее перенесли желудочно-кишечные кровотечения, страдают язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки, у курильщиков, у инфицированных Helicobacter pylori. Снижение риска поражения слизистой желудочно-кишечного тракта возможно при одновременном применении ингибиторов протонной помпы и других гастропротекторов.

Результаты приведенного ранее метаанализа свидетельствуют также о приемлемом уровне гастроинтестинальных осложнений (речь идет о поражении верхних отделов желудочно-кишечного тракта) на фоне применения диклофенака [6]. Оказалось, что значения ОР для диклофенака составили 1,89, 95% ДИ 1,16–3,09, p=0,0106; для ибупрофена – ОР 3,97, 95% ДИ 2,22–7,10, p<0,0001; для напроксена – ОР 4,22, 95% ДИ 2,71–6,56, p<0,0001). Диклофенак также характеризуется относительно невысокой гепато- и нефротоксичностью.

Значительный интерес вызывает поиск лечебных мероприятий, которые, с одной стороны, позволили бы повысить эффективность проводимой терапии пациентов с дорсопатией, а с другой – обеспечили бы сокращение сроков терапии и уменьшение лекарственной нагрузки на организм. Существенный опыт накоплен в этом отношении у пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с дорсалгией, при применении комбинации НПВП и витаминов группы В (тиамин, пиридоксин и цианокобаламин).

Витамин В₁₂ играет ключевую роль в широком спектре биохимических процессов, протекающих в нервной ткани. В природе витамин В₁₂ существует в различных формах (цианокобаламин, метилкобаламин, гидроксикобаламин, аденозинкобаламин), однако для того, чтобы принять участие в многочисленных биохимических процессах, он должен трансформироваться в активированную форму метил- или аденозинкобаламина [14]. Витамин В₁₂ в качестве коэнзима принимает участие в образовании метионина из гомоцистеина в процессах метилирования ДНК и белков [15]. Метилкобаламин в большей степени, чем другие формы витамина В₁₂, поступает в органеллы нейронов и более активно участвует в различных биохимических реакциях.

Считается, что восстановительное действие, которое витамин В₁₂ оказывает на пораженные периферические нервы, обусловлено стимуляций нейротрофического обеспечения ткани. Так, в условиях модели травматического поражения седалищного нерва грызунов показано, что применение витамина В₁₂ стимулирует восстановление миелиновой оболочки и пролиферацию шванновских клеток [16]. Как продемонстрировано в ходе данного исследования, применение витамина В₁₂ сопровождалось увеличением образования в шванновских клетках мозгового нейротрофического фактора роста.

Проведено изучение влияния метилкобаламина (10 мг/кг внутримышечно на протяжении 16 нед ежедневно) на состояние периферических нервов у 8-недельных крыс Вистар со стрептозоциновым сахарным диабетом (СД) [17]. Оказалось, что применение метилкобаламина сопровождалось восстановлением нормальной скорости проведения по периферическим нервам. Также авторы установили, что на фоне лечения в шванновских клетках восстанавливалась активность протеинкиназы Сα, изначально сниженная у животных с СД. Одновременно в эндоневрии уменьшалось количество макрофагов, а в аксонах нейронов регистрировалась тенденция к снижению содержания полиолов. Полученные данные позволяют предполагать, что положительные эффекты метилкобаламина на функциональное состояние периферических нервов реализуются за счет восстановления активности протеинкиназы и частичного устранения эффектов избыточного образования свободных радикалов, причем значительная выраженность указанных эффектов регистрируется именно в шванновских клетках.

Способность метилкобаламина восстанавливать структуру оболочки нейронов и улучшать проводимость по нервным волокнам у животных с экспериментальным аллоксановым СД и при полинейропатии, индуцированной введением акриламида, продемонстрирована и в результате других экспериментальных исследований [18, 19]. Наблюдавшийся репаративный эффект носил дозозависимый характер – наиболее выраженным он оказался при введении очень высоких доз метилкобаламина (500 мкг/кг). При длительном применении метилкобаламина убедительно показаны гистологические изменения пораженных нервных волокон в виде ремиелинизации [20]. Восстановление структуры миелинизированных нервных волокон отмечено и в условиях локального поражения (перерезка, размозжение) крупных нервов [21]. Высказано предположение о том, что способность витамина В₁₂ активировать процессы ремиелинизации связана с его участием в регуляции метилирования ДНК [22].

Тиамин (витамин В₁) является необходимым компонентом энергетического метаболизма в цикле трикарбоновых кислот, обеспечивает образование достаточного количества аденозинтрифосфата в клетках нервной ткани [23]. Тиамин участвует в фосфорилировании белка рапсина, связанного с ацетилхолиновым рецептором, усиливая тем самым синаптический ионный ток [24]. Дефицит витамина В₁, который наблюдается при избыточном потреблении алкоголя, нарушении всасывания тиамина в кишечнике, ограничение его поступления в организм с пищей и прочее вызывают преимущественное аксональное поражение чувствительных и вегетативных маломиелинизированных волокон [25, 26].

Витамин В₆ присутствует в организме непосредственно в виде пиридоксина, а также пиридоксаля, пиридоксамина и их фосфатов, представляющих собой его активные формы. Витамин В₆ выступает в качестве кофактора в широком спектре энзимных систем, принимая участие в метаболизме аминокислот и синтезе гема. Значительное число исследований посвящено изучению роли витамина В₆ в патогенезе гипергомоцистеинемии и коррекции цереброваскулярных осложнений [27]. Также широко обсуждается роль нарушений обмена витамина В₆ у больных СД. Установлено, что при одновременном назначении с тиамином у больных СД витамин В₆ замедляет накопление в плазме крови конечных продуктов гликирования, причем эффект оказался более выражен у пациентов с минимальным поражением органов-мишеней [28].

Снижение содержания в плазме крови всех наиболее распространенных форм витамина В₆ наблюдается у пациентов с СД, считается, что наряду с дефицитом и других витаминов группы В, активацией процессов воспаления и эндотелиальной дисфункции это является важным фактором риска развития поражения различных органов и систем организма, в том числе периферической нервной системы [29]. Уcтановлена роль нарушений метаболизма пиридоксина при целом ряде токсических (лекарственных) и других полинейропатий [30, 31]. Крайне редким состоянием является пиридоксининдуцированное поражение нервной системы, причины развития которого не вполне понятны [32]. Принимая во внимание редкость данного состояния, определение в крови концентрации витамина В₆ или его различных форм в повседневной клинической практике не рекомендуется.

Ведение больного с дорсалгией в некоторых случаях сопряжено с рядом проблем. У части пациентов требуется относительно длительное назначение НПВП вследствие трудно купируемого болевого синдрома, особенностей структурных изменений суставов, что сопряжено с повышенным риском нежелательных побочных эффектов лечения. Многие пациенты, в особенности пожилого возраста, страдают одновременно несколькими заболеваниями, нуждаются в приеме значительного количества лекарственных препаратов, что также повышает риск развития осложнений лечения и лекарственных взаимодействий. На эффективность купирования болевого синдрома при дорсалгии также оказывают влияние сопутствующие поражения периферической нервной системы у пациентов с СД, токсическими и другими полинейропатиями.

Такого рода клинические ситуации требуют аккуратного и продуманного подхода к выбору лечебной тактики с целью достижения положительного эффекта и снижения до приемлемого уровня риска развития нежелательных явлений. К сожалению, применение любого из представителей класса НПВП сопряжено с риском побочных эффектов [33, 34], оценить который возможно при тщательном учете анамнестических сведений, анализе характера сопутствующих заболеваний и принимаемых лекарственных препаратов. Следует отметить, что значительное число пациентов принимают безрецептурные лекарственные препараты и биологически активные добавки к пище, не всегда считая необходимым ставить об этом в известность лечащего врача [35].

Перспективным направлением ведения пациентов с люмбалгией для повышения эффективности и снижения потенциальных рисков лечения является комплексная терапия, включающая применение НПВП и витаминов группы В. Цели такого лечения: нормализация структуры и функции периферических нервов, претерпевших изменения вследствие длительного болевого синдрома, компрессии корешка грыжей межпозвонкового диска у пациентов, страдающих заболеваниями, способными привести к поражению периферических нервов, а также снижение сроков приема НПВП. Несмотря на имеющиеся результаты исследований, продемонстрировавших исключительно высокую противоболевую эффективность витамина В₁₂ [36], возможность применения его в качестве альтернативы НПВП и анальгетикам требует дальнейшего изучения.

Многочисленные клинические исследования продемонстрировали значительное усиление противоболевого эффекта НПВП при одновременном применении витаминов группы В [37–39]. В начале 2020 г. опубликованы результаты метаанализа и систематизированного обзора серии исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности применения диклофенака (75–150 мг/сут) и витаминов группы В (стандартные терапевтические суточные дозировки) при лечении пациентов с поясничной болью [40]. В соответствии с критериями отбора в метаанализ включили результаты 5 рандомизированных клинических исследований (n=1207), 1/2 пациентов (основная группа) получали комбинированное лечение, больные группы сравнения – только диклофенак в сопоставимых дозировках. Установлено, что у пациентов основной группы имело место сокращение сроков купирования обострения примерно на 50% (отношение шансов 2,23, 95% ДИ 1,59–3,13; p<0,00001). Число больных, которых нужно пролечить комбинированной терапией для достижения положительного эффекта (NNT), в основной группе составило 9 (95% ДИ 6–16; р=0,003). Частота развития нежелательных явления существенно не различалась в двух группах (притом что значительная часть пациентов основной группы досрочно прекратили лечение) – ОР 0,90, 95% ДИ 0,37–2,17; р=0,81. Результаты исследования позволяют рассматривать комбинированную терапию в качестве достаточно эффективного и безопасного способа лечения пациентов с дорсалгией.

Комплексным препаратом витаминов группы В является Нейромультивит, одна ампула которого (2,0 мл) содержит 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина. Препарат широко используется и хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов с полинейропатиями различной этиологии, болевыми синдромами и пр. [41, 42]. Значительное удобство для пациента представляет Нейродикловит, доступный в виде капсул с модифицированным высвобождением (одна капсула содержит 50 мг диклофенака натрия, 50 мг пиридоксина гидрохлорида и 250 мкг цианокобаламина). Эффективность препарата хорошо изучена при различных скелетно-мышечных болевых синдромах, в том числе при дорсалгии [43, 44]. Продемонстрированы его безопасность, приемлемый уровень нежелательных побочных эффектов и удобство применения.

Нами проведено исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности применения Нейродикловита у пациентов со спондилогенной дорсалгией в условиях амбулаторной практики [43]. Больные основной группы (n=40) получали Нейродикловит, группы сравнения (n=20) – только диклофенак. Улучшение состояния наблюдали у 38 (95%) больных основной группы и у 16 (80%) – группы сравнения. Интенсивность болевого синдрома в двух группах изначально составила 7,0±0,16 и 7,6±0,09 балла, через 14 дней лечения – 2,0±0,3 и 3,9±0,3 балла соответственно (различия достоверны по сравнению с исходным уровнем, p<0,05). Эффект наступал раньше в основной группе (на 3-и сутки значения составили 4,7±0,3 и 6,1±0,4 балла, p<0,05). Улучшение состояния на 3-и сутки отметили 75% больных основной и 65% группы сравнения, на 14-е сутки – 95 и 80% соответственно, никто из пациентов основной группы не отметил ухудшения состояния. 12 больных основной группы досрочно прекратили лечение вследствие снижения интенсивности боли до приемлемого уровня.

Помимо купирования болевого синдрома у больных купировались аффективные (тревожные и депрессивные) нарушения, причем эффект достоверно более выражен в основной группе. Прирост по шкале самооценки САН (самочувствие, активность, настроение) к окончанию курса терапии составил в двух группах 1,3±0,3 и 0,87±0,2 балла соответственно (p<0,05). Частота побочных эффектов в основной группе – 10%, в группе сравнения – 20%. Степень их тяжести варьировала от легкой до средней, тяжелых побочных эффектов не зарегистрировано. Несмотря на имеющиеся ограничения исследования (открытый дизайн, относительно невысокая мощность и пр.), его результаты подтвердили имеющиеся данные о том, что одновременное применение диклофенака и витаминов группы В может быть более эффективным, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Заключение

Представленные данные позволяют рассматривать комплексную терапию, включающую диклофенак и комбинацию витаминов группы В (Нейромультивит). Режим дозирования Нейромультивита определяется конкретно клинической ситуацией. При быстром купировании болевого синдрома у пациента с низкой вероятностью формирования хронического болевого синдрома и отсутствием признаков поражения периферической нервной системы длительное назначение препарата малоцелесообразно. В период обострения болевого синдрома показано внутримышечное введение 2,0 мл препарата ежедневно или через день на протяжении 2–3 нед. Напротив, у пациентов с имеющимися заболеваниями, способными привести к развитию полинейропатии (СД, токсические и другие поражения), лечение должно быть длительным, с проведением поддерживающей терапии (2,0 мл 1 раз в 2–4 нед). Комбинированное применение диклофенака и Нейромультивита позволит повысить эффективность лечения и снизить риск развития побочных явлений.

About the authors

P. R. Kamchatnov

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: pavkam7@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6747-3476

д.м.н., проф. каф. неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow

B. A. Abusueva

Dagestan State Medical University

Email: pavkam7@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6039-6025

к.м.н., доцент, зав. каф. нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО ДГМУ

Russian Federation, Makhachkala

S. B. Khanmurzaeva

Dagestan State Medical University

Email: pavkam7@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6380-3156

к.м.н., ассистент каф. неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГБОУ ВО ДГМУ

Russian Federation, Makhachkala

N. B. Khanmurzaeva

Dagestan State Medical University

Email: pavkam7@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3102-5230

к.м.н., ст. преподаватель каф. фармакологии ФГБОУ ВО ДГМУ

Russian Federation, Makhachkala

References

Supplementary files