Изменения кишечной микробиоты как фактор риска развития дислипидемии, атеросклероза и роль пробиотиков в их профилактике
- Авторы: Ойноткинова О.Ш.1,2,3, Никонов Е.Л.2, Демидова Т.Ю.2, Баранов А.П.2,3, Крюков Е.В.4, Дедов Е.И.2, Каравашкина Е.А.5
-
Учреждения:
- ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
- ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
- ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России
- ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ
- Выпуск: Том 92, № 9 (2020)
- Страницы: 94-101
- Раздел: Обзоры
- Статья получена: 13.10.2020
- Статья одобрена: 13.10.2020
- Статья опубликована: 14.10.2020
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/46862
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.09.000784
- ID: 46862
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В обзоре представлен анализ исследований, посвященных роли кишечной микробиоты, микробиома в метаболизме липидов и развитии дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Показана роль кишечника как метаболического органа, имеющего многофакторную штаммовую эволюцию, участвующего в липидном метаболизме, холестериновом гомеостазе и энтерогепатической циркуляции. Рассматривается влияние микробного дисбаланса на развитие дислипидемии и атеросклероза. Особое внимание в обзоре уделено профилактической терапии гиполипидемическими пробиотиками. Показано, что применение пробиотиков с гиполипидемическими свойствами и состоящих из смеси таких штаммов, как Lactobacillus plantarum CECT7527, CET7528 и CECT7529, смеси штаммов Lactobacillus acidophilus La-5, Bifidobacterium lactis ВВ-12, Bifidobacterium animalis lactis ВВ-12, способствует снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, общего холестерина, триглицеридов, такие пробиотики безопасны и хорошо переносимы, могут применяться в качестве адъювантной немедикаментозной терапии в сочетании с гиполипидемическими препаратами при дислипидемии, мультифокальном атеросклерозе.
Ключевые слова
Полный текст
АТ – атеросклероз
ГМК-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглютарил- кофермент А-редуктаза
ЖК – желчные кислоты
ЖСГ – желчно-солевая гидролаза
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ЛВП – липопротеиды высокой плотности
ЛНП – липопротеиды низкой плотности
ЛПС – липополисахарид
МК – микробиота кишечника
ОХС – общий холестерин
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ТГ – триглицериды
ТМА – триметиламин
ТМАО – триметиламин-N-оксид
ХС – холестерин
ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
IL – интерлейкин
MyD88 – миелоидная дифференцировка
NOD – нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации
SAA – амилоидный острофазовый белок
TLR – Toll-подобный рецептор
TNF-α – фактор некроза опухоли α
Введение
Ежегодно в мире от заболеваний сердечно-сосудистой системы умирают 17,9 млн человек, по оценкам составляя 31% всех смертей в мире [1–3]. Прогнозы Всемирной организации здравоохранения неоптимистичны, так как ожидается, что к 2030 г. от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно будут умирать около 23,6 млн человек. Хотя такие профилактические меры, как снижение курения, артериального давления и атерогенных липидов, а также прогресс в лечении привели к значительному снижению стандартизованных по возрасту показателей смертности от ССЗ, тем не менее их распространенность остается высокой [4, 5]. Урбанизация, индустриализация и глобализация способствуют изменению образа жизни и доминированию таких факторов риска, как ожирение, метаболический синдром, атеросклероз (АТ), гиподинамия, стрессы и нездоровое питание. Сочетание растущих метаболических рисков и старения, к сожалению, будет продолжать приводить к возникновению проблемных тенденций в отношении АТ и ССЗ.
Дислипидемия и АТ, как предикторы ишемических сердечно-сосудистых осложнений, в настоящее время представляют некую эпидемию, несмотря на применяемые высокотехнологичные и биологически активные методы терапии. В последнее время в патогенезе их развития наряду с генетическими, антропогенными факторами рассматривается роль микробиоты кишечника (МК) [6]. В 2011 г. Z. Wang и соавт. сообщили о кишечном микробиота-зависимом механизме АТ и ССЗ, подчеркнув достаточно сложную взаимосвязь специфических микробных сообществ [7], что нашло отражение в последующих исследованиях, показавших участие дисбактериоза кишечника в развитии АТ за счет модуляции воспаления и продукции микробных метаболитов [8–11]. Следовательно, кишечная микробиота-таргетная терапия является терапевтической мишенью в профилактике и коррекции дислипидемии, АТ и многообещающей стратегией в лечении ССЗ [12–14].
Кишечная микробиота и холестериновый гомеостаз
Кишечная микробиота – сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, которые сосуществуют внутри организма [15]. Каждый человек с рождения имеет свою четкую картину бактериальной композиции, частично обусловленную его генотипом, первичной колонизацией при рождении и в дальнейшем зависимую от образа жизни, характера питания, физической активности, психического состояния человека. Экспериментальные исследования показали, что специфические микробные сообщества могут быть связаны с развитием АТ и существует прямая связь между изменениями микробиома кишечника и ССЗ [16, 17].
Кишечник человека содержит порядка 1014 микроорганизмов [18, 19], просветная микробиота включает более 5 тыс. различных видов и 7 тыс. различных штаммов, тем самым имея самую высокую плотность бактерий весом более 1–2 кг, населяющих преимущественно толстую кишку и формирующих гомеостаз кишечной микробиоты [20, 21]. МК различается по своему составу, варьируя от 1×104 клеток/г в тонкой кишке до 1×1014 клеток/г в толстой кишке [22], среди которых в 100–1000 раз больше анаэробов, чем аэробов. МК человека – «метаболический орган». Геном человека содержит примерно 22 тыс. генов, в то время как микробиом кишечника – более 8 млн генов [21], превышая содержание генов хозяина в 100 раз и более и добавляя в среднем 6 тыс. геном каждому человеческому организму, тем самым оказывая разностороннее влияние на биохимические и метаболические функции организма в ответ на качественные изменения гомеостаза и пищевого рациона [23–28].
В экосистеме кишечника доминируют представители пяти типов, составляющих более 95% микробиоты, а именно: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria и Cerrucomicrobia, при этом две бактериальные группы – Bacteroidetes и Firmicutes phyla составляют 90% всех микробов [26, 29], оставшиеся 10% – Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia и Fusobacteria, Cyanobacteria, Cerrucomicrobia. В кишечнике присутствуют и археи, в основном рода Methanobrevibacter. Консорциумом MetaHit предложено классифицировать людей с кишечной микробиотой на 3 энтеротипа, идентифицируемых по изменению уровней одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3), каждый из них включает множество видов бактерий вне зависимости от места проживания, состояния здоровья или возраста [28, 29]. Доминантными типами являются Bacteroides и Firmicutes phyla [30]. По данным пиросеквенирования 16S ДНК два первых энтеротипа управляются Bacteroides и Prevotella: при этом Bacteroides активен в отношении разложения углеводов, способствует выработке ряда витаминов и при данном типе реже развивается АТ или он проявится в более поздние сроки. Prevotella разрушает защитный слизистый слой, предрасполагая к дефектам слизистой оболочки кишечника и развитию воспаления. Ruminococcus повышает всасывание углеводов и уровень сахара в крови, синтезирует фолиевую кислоту и витамины группы B. Идентификация определенного энтеротипа позволяет учитывать особенности метаболизма и при дисбиозе прогнозировать склонность к развитию тех или иных заболеваний, включая АТ и ассоциированные ССЗ [7, 30].
С 1935 г. существует гипотеза о том, что кишечная резидентная и транзиторная микрофлора хозяина, синтезируя, трансформируя или метаболизируя экзогенный и эндогенный ХС в желчные кислоты (ЖК), активно участвует в холестериновом метаболизме. По теории de M. Carneiro, предложенной в 2001 г., «нарушение микробного сообщества в толстой кишке рассматривается одним из путей реализации нарушений липидного метаболизма» [31]. Сердце и кишечник кажутся двумя органами, которые не имеют ничего общего. Кишечник не первый орган, о котором мы могли бы подумать, рассматривая патофизиологию АТ, хотя дисбиоз встречается у 90% больных с ССЗ [7, 32].
Липидный метаболизм – сложный комплексный процесс, состоящий от биосинтеза в гепатоцитах и до выведения с желчью, всасывания в энтероцитах и включения в сосудистый эндотелий. Таргетными клетками-мишенями при этом выступают гепатоциты и энтероциты, «ответственные» за синтез и всасывание липидов в печени и кишечнике, обеспечивающие дополнительные механизмы метаболизма и удаления холестерина (ХС), транспорт ХС в липопротеиды. Холестериновый гомеостаз и энтерогепатическая циркуляция – два пусковых фактора в развитие дислипидемии и АТ. Выделено три основных пути холестеринового гомеостаза [33]:
- печеночный метаболизм ХС;
- тонкокишечное всасывание ХС, жирных кислот и рециркуляции ЖК;
- участие тонко- и толстокишечной микробиоты в абсорбции ХС из пищеварительного тракта.
Нарушение липидного состава крови почти всегда наблюдается на фоне глубоких дисбиотических нарушений в кишечнике с одновременным снижением в фекалиях числа лакто- и бифидобактерий. Кишечная микрофлора, обогащенная пробиотическими микроорганизмами, повышает синтез ХС и зависит от степени колонизируемости организма микробными штаммами. Влияние микрофлоры на метаболизм липидов обусловлено способностью бактерий метаболизировать ЖК при участии ХС-7α-дегидроксилазы. Повышение рН в толстой кишке происходит вследствие недостатка пребиотиков в питании, что нарушает рост нормальной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий, усиливает синтез деоксихолевой кислоты, ЖК, ХС и триглицеридов (ТГ). При снижении рН деоксихолевая кислота связывается с пищевыми волокнами и выводится из организма. Таким образом, концентрация ХС в сыворотке крови зависит: от всасывания экзогенного (диетарного) и эндогенного (билиарного) ХС в подвздошной кишке и эндогенного ХС в желчном пузыре; активности биосинтеза ХС в печени и тонкой кишке, а ЖК в печени; скорости элиминации ХС из крови печенью; скорости выведения ХС с печеночной и пузырной желчью в двенадцатиперстную кишку [34]. В норме в подвздошной кишке максимальное всасывание экзогенного и эндогенного ХС достигает 2,60 ммоль в день. При этом бифидобактерии понижают выход ХС из гепатоцитов за счет ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы), ключевого фермента биосинтеза ХС. В микросомах уровень ГМК-КоА-редуктазы составляет 120±40 пмоль/мин и зависит от количества ХС, поступившего с липопротеидами низкой плотности (ЛНП), концентрации ЖК и их гидрофильно-гидрофобного индекса. При повышении или снижении активности ГМГ-КоА-редуктазы аналогично себя ведет ХС-7α-гидроксилаза – ключевой фермент биосинтеза первичных ЖК. Под действием анаэробных бактерий происходят 7α-дегидроксилирование первичных ЖК и образование вторичных более гидрофобных ЖК [23, 29]. Таким образом, в организме человека наряду с энтерогепатической циркуляцией ЖК существует энтерогепатическая циркуляция эндогенного ХС, что влияет на его уровень в крови [33] и важно учитывать при развитии гиперхолестеринемии.
В регуляции холестеринового гомеостаза важным источником эндогенного ХС являются энтероциты. Это единственный тип клеток, выполняющий уникальную функцию всасывания ХС из просвета кишечника и играющий центральную роль в кишечном липидном метаболизме, используя три источника ХС: ХС, поступающий с пищей, ХС в составе желчных секретов и ХС в составе слущенных клеток слизистой оболочки тонкой кишки. Энтероциты могут поглощать ХС в составе ЛНП из плазмы крови и синтезировать его из ацетата, при этом 50% абсорбированного ХС этерифицируется ацетилкоэнзим А-ХС-ацилтрансферазой и поступает с хиломикронами в лимфатические сосуды [18, 24, 30]. Важно то, что на фармакологическую блокаду энтероциты реагируют абсорбцией ХС путем увеличения синтеза липидов и активацией белка SREBP семейства мембраносвязанных транскрипционных факторов, активирующих транскрипцию всех генов, необходимых для синтеза ХС и ЖК, и регулирующих липидный гомеостаз, что, очевидно, должно учитываться при разработке лекарственных препаратов.
Как видно, кишечная микробиота участвует в холестериновом метаболизме путем трансформации ХС в кишечнике, синтеза копростанола и нейтральных липидов, ингибирования синтеза ХС в печени (пропионат), участия в метаболизме стероидных молекул, ЖК. Микроорганизмы кишечника вмешиваются в холестериновый метаболизм, влияя на скорость обновления кишечного эпителия, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток, синтезирующие эндогенный ХС, уменьшают абсорбцию ХС из кишечника, а различные метаболиты микробной клетки (эндотоксин от грамотрицательных бактерий, мурамилдипептид, грамположительные бактерии, зимозан из дрожжей) индуцируют повышенный синтез ХС, особенно у лиц, склонных к гиперхолестеринемии. На примере изучения около 5 тыс. штаммов кишечных палочек установлено, что 40% бактерий обладает ХС-разрушающей способностью.
Кишечные микробные метаболиты и риск развития АТ
Помимо воспаления, связанного с дисбиозом кишечника, появляется все больше свидетельств того, что метаболиты кишечной микробиоты играют патогенетическую роль в развитии АТ и ССЗ [35, 36]. В настоящее время существует три основных класса кишечных микроорганизм-зависимых метаболитов, которые связаны с риском развития АТ и ССЗ: короткоцепочечные жирные кислоты, триметиламин-N-оксид (TMAO) и вторичные ЖК [35, 37].
Наиболее изученными патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs), которые признаны факторами риска развития ССЗ, рассматриваются липополисахарид (ЛПС) и пептидогликан (ПГ). Это два микробных компонента клеточной стенки грамотрицательных [G (-)] бактерий, определенные путем измерения уровня эндотоксина в плазме крови [38, 39]. Дисбактериоз кишечника подавляет экспрессию данных белков и сопровождается увеличением проницаемости кишечника с транслокацией ЛПС в кровь [40, 41]. Циркулирующий ЛПС, соединяясь с рецепторными комплексами клеточной поверхности, состоящими из Toll-подобных рецепторов (TLR) и его кластера корецепторов антигена дифференцировки моноцитов (CD14) [42, 43], модулирует иммунную систему хозяина [44, 45]. Повышенная регуляция TLR и связывание с TLR4 обусловливают воспалительную активацию, включая ген первичной реакции миелоидной дифференцировки (MyD88) и ядерный фактор kB, способствуя увеличению продукции таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин (IL)-6, IL-1, IL-27 и фактор некроза опухоли α (TNF-α), приводя к прогрессированию атеросклеротического процесса и повышенному риску разрыва атеросклеротической бляшки [46, 47]. Дефицит гена MyD88, напротив, снижает риск развития АТ за счет уменьшения рекрутирования макрофагов [48].
С развитием АТ и риском ССЗ связан другой бактериальный PAMPs – ПГ за счет нарушения кишечного эпителиального барьера. При ускоренной транслокации бактерий кишечника в кровяное русло происходит взаимодействие бактериальных ПГ с ЛНП, в результате чего изменяется липопротеиновый метаболизм с повреждением эндотелиальных клеток, стимулируя выработку и высвобождение супероксидных анионов и окисление ЛНП. Пациенты с высоким уровнем бактериального ПГ в сыворотке имеют повышенную частоту АТ сонных артерий, так как эндотоксины стимулируют атерогенез и инициируют воспалительный ответ [6].
Метагеномное секвенирование показало, что в атеросклеротических артериях с уязвимыми бляшками обнаружены провоспалительные бактериальные ПГ [49], а пациенты с АТ имеют гены, которые кодируют синтез ПГ [50]. Благодаря распознаванию ПГ белки нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации (NOD) NOD1 и NOD2 стимулируют внутриклеточный клиренс бактерий с помощью программы, включающей сигнальные пути ядерного фактора êB и митогенактивируемую протеинкиназу [51]. Экспериментальными исследованиями на Nod1-дефицитных мышах показано, что NOD1 участвует в развитии атеросклеротического процесса, а NOD2 является регулятором кишечного бактериального иммунитета и помогает поддерживать целостность кишечного барьера [52]. Нокаут аполипопротеина E и NoD1 у мышей значительно снижал развитие атеросклеротических поражений [53]. Исследование Z. Wang и соавт. с использованием метода метаболомики показало, что три метаболита фосфатидилхолина (холин, N-оксид триметиламина и бетаин) участвуют в прогрессировании АТ [7].
Основные взаимодействия между кишечной микробиотой и воспалением схематически показаны на рис. 1.
Рис. 1. Микробиота кишечника и ЛПС-индуцированное воспаление при АТ (адаптировано: M. Junli и соавт. [83]).
Примечание. ZO-1/окклюдин – два белка с плотным соединением, CD14 – антиген дифференцировки моноцитов, LXR – Х-рецептор печени, MyD88 – ген первичной реакции миелоидной дифференцировки 88, NF-kB – ядерный фактор kВ, NOGs – нуклеотидсвязывающие белки домена олигомеризации.
Одним из механизмов влияния микробиоты кишечника на дислипидемию и атерогенез рассматривается воздействие микрофлоры кишечника через индукцию неспецифического воспаления вследствие повышения в крови уровня медиатора воспаления внепеченочного сывороточного амилоидного острофазового белка (SAA), кодируемого геном SAA1. SAA вырабатывается эпителиальными клетками и макрофагами толстой кишки, эндотелиальными клетками печени. Участвуя в транспорте и метаболизме ХС, SAA усиливает связывание липопротеидов с макрофагами, взаимодействуя с липопротеидами высокой плотности (ЛВП), усиливает захват ХС из ЛВП макрофагами и тем самым способствует утрате антиатерогенных свойств данными липопротеидами [54, 55]. Гомеостаз микробиоты кишечника имеет решающее значение для поддержания здоровья человека, в то время как воспалительное повреждение эндотелия сосудов широко рассматривается как начальная стадия АТ [56], способствующая его развитию и прогрессированию.
Роль триметиламин-N-оксида в развитии АТ
Микрофлора кишечника участвует в процессе переваривания пищи и тем самым активно вмешивается в метаболизм. Две из молекул, с которыми кишечные микробы активно взаимодействуют, – это холин и карнитин, содержащиеся в продуктах, богатых насыщенными, полиненасыщенными и мононенасыщенными жирами, в мясе, птице, рыбе, молочных продуктах, макаронных изделиях, рисе и блюдах на основе яиц. Бактерии превращают их в триметиламин (ТМА), который, попав в печень, абсорбируется и окисляется ферментами семейства флавинмонооксигеназы 3 до триметиламин-N-оксида (ТМАО), участвующего в атерогенезе. Повышение уровня TMAO в сыворотке крови связано с системным воспалением, эндотелиальной дисфункцией и повышенным риском развития АТ. Некоторые семейства бактерий из типов, идентифицированных как потребители холина и карнитина, являются потенциальными продуцентами ТМА. Анализ фекальной микробиоты показал дефицит Bifidobacterium, Lactobacillus, увеличение численности Firmicutes, Proteobacteria, Collinsella, Bacteroides, Eubacterium и Roseburia, продуцирующих TMA и участвующих в противовоспалительных и антиоксидантных процессах у пациентов с АТ. Пациенты с дисбиозом и ишемической болезнью сердца (ИБС) имеют высокий риск осложнений в результате дестабилизации атеросклеротической бляшки на фоне активации системы воспаления. На фоне повышения уровня TMAO в сыворотке крови происходит увеличение экспрессии фактора проницаемости кишечника, а это увеличивает выброс в кровь ТМА и эндотоксинов. Отмечается высокая корреляция между повышением уровня TMAO и увеличением экспрессии провоспалительных факторов (IL-6, TNF-α), фактора эндотелиальной дисфункции и проницаемости кишечника (зонулин), а также повышением в сыворотке крови уровня ЛПС (эндотоксина), увеличивая кардиоваскулярный риск.
Основные механизмы, связанные с метаболизмом кишечной микробиоты и АТ, схематически показаны на рис. 2.
Рис. 2. Влияние кишечной микробиота-зависимой продукции TMAO на AТ. Кишечная микробиота метаболизирует диетический холин, L-карнитин и бетаин с образованием ТМА и ТМАО. ТМАО ассоциируется с АТ посредством нарушения метаболизма ЖК, ингибирования RCT, индукции образования пенистых клеток, активации тромбоцитов и сосудистого воспаления (адаптировано: M. Junli и соавт. [83]).
Примечание. FMO3 – флавинсодержащая монооксигеназа 3, Cyp 7al/Cyp27al – цитохром, Oatp1/Oatp4 – органический анионтранспортирующий полипептид, RCT – обратный транспорт ХС, TMA – триметиламин, ТМАО – триметиламин-N-оксид.
Анализ 4 тыс. пациентов, которым проводилась плановая коронарная ангиография, показал, что повышенные концентрации ТМАО в плазме крови коррелировали с тяжестью стенозирующего АТ и повышенным риском фатальных осложнений, развития инфаркта миокарда и инсульта в течение 3-летнего наблюдения. Отмечена прямая корреляционная связь между повышенным уровнем ТМАО и размером атеросклеротической бляшки, увеличением числа инфарктов миокарда [57], повышением в 2,5 раза риска возникновения стенокардии [56]. У 227 пациентов со стабильной ИБС и перенесших сердечно-сосудистые операции 5-летнее исследование показало корреляционную зависимость между повышенным уровнем TMAO в плазме крови с летальностью от инфаркта миокарда и риском прогрессирования ИБС (n=275) [57–59]. Атеросклеротические бляшки подтверждены метагеномным анализом и показано, что у пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками по сравнению со стабильными микробный состав изменен: при нестабильных бляшках снижен уровень фекальной Roseburia, увеличена «теоретическая» способность микробиома продуцировать провоспалительные ПГ и снижено производство противовоспалительных каротинов [60].
Как следует из представленного обзора имеющихся мировых исследований, гомеостаз микробиоты кишечника имеет решающее значение для поддержания здоровья человека, в то время как дисбиоз кишечника способствует развитию различных заболеваний, в том числе АТ [7]. Метагеномные исследования состава кишечной микрофлоры показали, что у больных АТ соотношение Firmicutes/Bacteroidetes значительно выше, чем в контроле [61]. В атеросклеротических бляшках найдены штаммы актинобактерии, включая род Collinsella, а у больных АТ по сравнению со здоровыми выше протеобактерии, включая роды Chryseomonas и Helicobacter [62]. По мнению H. Liu и соавт. (2013 г.), пониженное обилие бифидобактерий и лактобацилл способствует развитию АТ [63], а исследования, проведенные J. Li и соавт. (2016 г.), доказали, что присутствие в МК рода Akkermansia является полезным микроорганизмом в патогенезе АТ [63]. В представленной когорте из 1250 индивидуумов, у которых велось наблюдение за кишечным микробиомом, обнаружено несколько видов бактерий, имеющих отношение к развитию АТ, а измененный микробиом тесно связан с воспалительным статусом этого заболевания. Данное предположение убеждает в том, что восстановление здорового микробиома кишечника может снизить риск развития АТ, ССЗ, а также других сопутствующих метаболических заболеваний [64].
Роль ЖК в развитии АТ
Кишечная микробиота продуцирует ЖК, еще одну группу липид-ассоциированных метаболитов. Первичные ЖК синтезируются из ХС в печени и в основном включают холиновую кислоту и хенодезоксихолевую кислоту, а затем метаболизируются во вторичные ЖК через ферменты, полученные из кишечной микробиоты [65]. Кишечный микробиота-опосредованный метаболизм ЖК способствует развитию АТ, главным образом через желчно-солевую гидролазу (ЖСГ) и рецепторы ЖК путем ферментного 7α- и 7β-дегидроксилирования [66, 67]. Опосредованная бактериями Methanobrevibacter smithii, Clostridium, Enterococcus и т.д., ЖСГ влияет на атерогенез за счет увеличения накопления ХС в макрофагах, образования пенистых клеток и формирования размера атеросклеротической бляшки [68]. Еще одним механизмом влияния кишечной микробиоты на метаболизм липидов и атерогенез рассматривается участие в энтерогепатической циркуляции сигнальных молекул короткоцепочечных жирных кислот, в частности фарнезоидного X-активированного ядерного рецептора. Являясь эндогенным лигандом ЖК и активируя транскрипцию генов, участвующих в первичном синтезе ЖК и регуляции липидного метаболизма, ЖСГ снижает уровень ХС-7-альфагидроксилазы CYP7A1, катализируя стадию трансформации ХС в ЖК. Это приводит к повышению уровня ХС в гепатоцитах, снижению экспрессии рецептора ЛНП и увеличению уровня ЛНП в сыворотке крови, ускорению образования атеросклеротических бляшек в аорте. Дефицит фарнезоидного X-активированного ядерного рецептора сопровождается снижением уровня ХС ЛНП в плазме и экспрессии CD36 в макрофагах, тем самым также участвуя в снижении риска развития АТ [69].
Не менее важным рецептором является связанный с G-белком рецептор ЖК, известный как TGR5. Активация TGR5 может ингибировать развитие АТ вследствие уменьшения воспалительного процесса и уменьшения липидной нагрузки на формирующееся атеросклеротическое ядро [70]. Рецептор прегнана X (PXR) – это еще один тип рецептора ядерного гормона, который регулирует экспрессию генов, участвующих в биосинтезе, транспорте и метаболизме ЖК. В эксперименте на мышах показано, что передача сигналов рецепторам витамина D3 (VDR) макрофагами ослабляет атеросклеротический процесс, частично ингибирует локальную систему ренин-ангиотензина [71], а сфингозин-1-фосфатный рецептор 2 (S1PR2) способствует развитию АТ вследствие нарушения регуляции поглощения липидов макрофагами и секреции воспалительных цитокинов [72]. Таким образом, вторичные ЖК участвуют в развитии АТ посредством суммарной модуляции представленных метаболитов – рецепторов вторичных ЖК.
Современное представление о патогенезе АТ и существующие взаимосвязи между микробиотой, микробиомом кишечника и липидным метаболизмом, маркерами воспаления, основанные на метаболомическом подходе, подтверждают обоснованность концепции о их предикторной роли в атерогенезе и подчеркивают большой потенциал для новой таргетной, адъювантной и персонифицированной профилактики развития дислипидемии и терапии АТ. Безусловно, необходимы дальнейшие клинические исследования, изучающие вероятность развития АТ вследствие дисбиоза кишечника, а также включение во внутренние протоколы ведения пациента исследования микробиоты кишечника как потенциального диагностического инструмента и терапевтическую мишень.
Кишечная микробиота-таргетная терапия при дислипидемии и АТ
Микробиота кишечника – модифицируемая единица и может быть залогом хороших результатов благоприятного восстановления микробиоценоза при дислипидемии и АТ. Комплексная лечебная программа ориентирована на функциональные пищевые продукты, биологически активные компоненты, представленные гиполипидемическими пробиотиками штаммов Lactobacillus, Bifidobacterium и Satreptococcus [73].
В ряде рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показано, что у пациентов с гиперхолестеринемией прием пробиотиков, содержащих Lactobacillus (L. plantarum CECT 7527, 7528, 7529), Lactobacillus actobacillus reuteri NCIMB 30242, снижает уровень ХС, ХС ЛНП и ингибирует образование атеросклеротических бляшек. У 60 пациентов с уровнем ЛНП 167,5 мг/дл ежедневный прием одной капсулы смеси штаммов L. plantarum CECT 7527, 7528 и 7529 (1×109 КОЕ/капсула) в течение 12 нед снижал уровень ХС ЛНП на 14,6%, ХС – на 13,6%, окисленных ЛНП – на 13,7% и ТГ – на 16,2%, повышал уровень ХС ЛВП на 6,6% [74, 75].
Ученые из Испании представили протокол лечения пациентов с дислипидемией пробиотиком со штаммами CECT 7527, 7528, 7529 (AB-LIFE®) – 1×109 КОЕ/капсула – в течение 12 нед с контрольным мониторированием показателей липидного спектра через 4–6–8–12–16 нед. Через 6 нед отмечено незначительное снижением уровня ХС ЛНП, общего ХС (ОХС), соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП и окисленных ЛНП от исходного уровня. Через 12 нед лечения показатели значительно изменились: уровень ОХС снизился на 9,0%, ХС ЛНП – на 8,4% соотношение ХС ЛНП/ХС ЛВП – на 12,8%, ТГ – на 9,0%, окисленных ЛНП – на 11,3%, повышение ХС ЛВП – на 5,5%. Регрессионный анализ показал, что ограниченная продолжительность приема пробиотика от 4 до 8 нед слишком коротка для достижения оптимальной статистической значимости снижения показателей ТГ и ЛНП. Только длительный (>4 нед) прием пробиотиков приводит к эффективному и статистически значимому снижению уровней ТГ, ЛНП и основных сердечно-сосудистых событий примерно на 8% по завершении 12-недельного приема пробиотика. Через 16 нед не выявлено существенного различия в показателях липидного спектра по сравнению с 12-недельным курсом лечения. Изменения в микробиоте кишечника сохранялись на протяжении 4 нед после того, как прием пробиотика прекратили. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что требуется несколько недель приема, чтобы метаболические эффекты пробиотиков стали очевидными, предположительно потому, что это время, необходимое для пробиотических штаммов, чтобы колонизроваться в кишечнике и оказывать эффективное и достаточное влияние на метаболизм солей ЖК [76].
Проведенное обсервационное исследование с участием 343 пациентов в возрасте от 19 до 85 лет (средний возраст составил 55 лет) ставило целью оценить влияние пробиотка с комбинацией штаммов L. plantarum (при минимальной дозе 1,2×109 КОЕ/капсула) в группах с дислипидемией на фоне приема статинов и без приема статинов в течение 12 нед. При этом 54% пациентов не принимали статинов, 46% находились на стабильной дозе статинов. Пробиотическое лечение назначалось отдельно (n=185) или в сочетании с уже проводимым лечением статинами (n=158). Через 12 нед лечения пробиотиком отмечено значительное снижение уровня ХС ЛНП во всей популяции. В группе на фоне приема статинов отмечено снижение ХС ЛНП на 26% (р≤0,001), а в группе без статинов – на 22%, р≤0,001 (при среднем уровне ЛНП 156,5±43,8 мг/дл), и ТГ – на 16% (при среднем уровне 339,9±227,8 мг/дл) по сравнению с исходными. Возраст, пол, прием противодиабетических, гипотензивных или антиагрегантных препаратов не влияли на гиполипидемический эффект пробиотика. При этом более высокий исходный уровень ЛНП и ТГ приводил к более высокой эффективности, а комбинация со статинами дополнительно увеличивала снижение ХС ЛНП. Эти результаты подтверждают необходимость использования пробиотиков с L. plantarum (CECT 7527, 7528 и 7529), обладающих гиполипидемическим эффектом, у пациентов с дислипидемией и ассоциированными метаболическими нарушениями, АТ профилактически или в качестве дополнительной терапии к статинам, гипотензивным, антидиабетическим и/или антитромбоцитарным препаратам [74–76]. Проведенное исследование с включением 127 пациентов с гиперхолестеринемией также продемонстрировало, что назначение пробиотика Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 в капсулах (2×109 КОЕ) два раза в день снизило уровень ЛНП на 11,6% и ХС – 9,14%). Из представленных клинических исследований и наблюдений следует, что пробиотики, состоящие из штаммов L. plantarum CECT 7527, CECT 7528 и CECT 7529 [75–77] и штамма L. reuteri NCIMB30242 [78], проявляют высокую ферментативную и гиполипидемическую активность по снижению ХС ЛНП при дислипидемии.
Положительный гиполипидемический эффект отмечен у штаммов L. acidophilu, смеси L. acidophilus и Bifidobacterium lactis, E. faecium [79]. Сочетание диеты со смесью L. acidophiluse, L. casei, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum (в дозе 2×1010 КОЕ) также улучшает показатели липидного обмена. У 45 человек в возрасте от 35 до 60 лет с сахарным диабетом 2-го типа после приема пробиотиков, содержащих L. acidophilus La-5, Bifidobacterium animalis lactis ВВ-12, в течение 6 нед отмечены более низкие концентрации ОХС и ХС ЛНП по сравнению с контрольными группами. Различные лактобациллы типа L. plantarum и L. acidophilus способны выживать в кислой и щелочной среде и легко колонизируют кишечник человека [79, 80], что позволяет рассматривать данные штаммы в виде кандидатов для терапевтических и диетических вмешательств.
Исследования in vitro и клинические исследования подтвердили гипотезу о том, что пробиотические бактерии, такие как Lactobacillus и Bifidobacterium [81], Lactobacillus acidophilus, регулируют метаболизм ХС, оказывают положительное влияние на сывороточные липидные профили [79], являются безопасными и патогенетически детерминированными и наиболее часто используемыми пробиотиками [82]. Вместе с тем наблюдаемая неоднородность во влиянии пробиотиков на липидный метаболизм ряда штаммов обусловлена тем, что действие пробиотиков может отличаться по таким факторам, как пробиотические штаммы, экспериментальные образцы, наличие сопутствующих метаболитов и исходные уровни липидов. Применение гиполипидемических пробиотиков возможно рассматривать персонифицированно при дислипидемии, АТ и ассоциированных ССЗ с учетом наличия микробиота-ассоциированных нарушений, при низком, умеренном и погранично-высоком уровне ХС ЛНП с учетом штаммового состояния микробиоты кишечника в качестве функционального питания в сочетании с диетой или в виде таргетной и адъювантной терапии в сочетании с гиполипидемическими препаратами у лиц, уже принимающих статины.
Заключение
Нарушение липидного обмена в организме сопровождается расстройством микрофлоры кишечника, участвующей в липидном метаболизме и атерогенезе. Состав микробиоты и микробиома кишечника индивидуален для каждого человека и определяющим прежде всего являются образ жизни и питание. Участие микробиоты кишечника в развитии дислипидемии, АТ аргументировано клиническими и экспериментальными исследованиями, но не всегда учитывается при проведении лечения при рассматриваемых нарушениях и заболеваниях. Применение пробиотиков, состоящих из смеси таких штаммов, как L. plantarum CECT7527, CET7528 и CECT7529 (AB-Life by AB-Biotics S.A.), или смеси штаммов L. acidophilus La-5, B. lactis ВВ-12 (Ацидофилус Плюс, Solgar, Inc.), является более обоснованным и ориентированным на результаты проведенных рандомизированных клинических исследований. Более глубокое понимание взаимодействия между микробиотой и микробиомом кишечника, а также реакцией со стороны липидного метаболизма на лечение пробиотиками перспективно и имеет патогенетически аргументированное обоснование для разработки диагностических протоколов и лечебно-профилактических программ, ориентированных на дальнейшее изучение роли микробиоты при АТ и совершенствование методов коррекции ССЗ.
Об авторах
Ольга Шонкоровна Ойноткинова
ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
Автор, ответственный за переписку.
Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9856-8643
д.м.н., проф., нач. отд. ГБУ НИИОЗММ, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», проф. каф. фак-та фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»
Россия, МоскваЕвгений Леонидович Никонов
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8396-1936
д.м.н., проф., зав. каф. гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»
Россия, МоскваТатьяна Юльевна Демидова
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6385-540X
д.м.н., проф., зав. каф. эндокринологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»
Россия, МоскваАнатолий Петрович Баранов
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3981-0073
д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», зав. каф. терапии фак-та фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»
Россия, МоскваЕвгений Владимирович Крюков
ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России
Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8396-1936
чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., нач. ФГБУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко»
Россия, МоскваЕвгений Иванович Дедов
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9118-3708
д.м.н., проф. каф. госпитальной терапии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»
Россия, МоскваЕлена Александровна Каравашкина
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ
Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7090-5003
врач-терапевт ФГБУ «Поликлиника №1»
Россия, МоскваСписок литературы
- Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics-2016 Update: a report from the american heart association. Circulation. 2016;133:e38-e360. doi: 10.1161/cir.0000000000000350
- Стратегические приоритеты Программы ВОЗ по сердечно-сосудистым заболеваниям. Обзор доклада ВОЗ, 2005 г. [Strategic priorities for the WHO Cardiovascular Disease Program. Revier of the 2005 WHO (In Russ.)].
- The L. GBD 2017: A fragile world. Lancet (Lond. Engl.). 2018;392:1683. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32858-7
- Organization WH. Cardiovascular Disease. Availabe online: https://www.who.int/cardiovascular_diseases/about_cvd/en/ (accessed on 13 November 2019).
- Francisco Abadia-Molina, et al. The Gut Microbiota and Its Implication in the Development of Atherosclerosis and Related. Cardiovasc Dis Nut. 2020;12(3):605. doi: 0.3390/nu12030605
- Lau K, Srivatsav V, Rizwan A, et al. Bridging the gap between gut microbial dysbiosis and cardiovascular diseases. Nutrients. 2017;9:E859. doi: 10.3390/nu9080859
- Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. Intestinal flora Phosphatidylcholine metabolism contributes to cardiovascular disease. Nature. 2011;472:57-63. doi: 10.1038/nature09922
- Drosos I, Tavridou A, Kolios G. New aspects on the metabolic role of intestinal microbiota in the development of atherosclerosis. Metabolism. 2015;64:476-81. doi: 10.1016/j.metabol.2015.01.007
- Gregory JC, BuffaJA, OrgE, et al. Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. J Biol Chem. 2015;290:5647-60. doi: 10.1074/jbc.M114.618249
- Jie Z, Xia H, Zhong SL, et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Commun. 2017;8:845. doi: 10.1038/s41467-017-00900-1
- Kasahara K, Tanoue, T, Yamashita T, et al. Commensal bacteria at the crossroad between cholesterol homeostasis and chronic inflammation in atherosclerosis. J Lipid Res. 2017;58:519-28. doi: 10.1194/jlr.M072165
- Koopen AM, Groen AK, et al. Human microbiome as therapeutic intervention target to reduce cardiovascular disease risk. Curr Opin Lipidol. 2016;27:615-22. doi: 10.1097/mol.0000000000000357
- Anbazhagan AN, Priyamvada S, Priyadarshini M. Gut microbiota in vascular disease: therapeutic target? Curr Vasc Pharmacol. 2017;15:291-5. doi: 10.2174/15701611156661701050 95834
- Santisteban MM, Qi Y, Zubcevic J, et al. Hypertension-linked pathophysiological alterations in the gut. Circ Res. 2017;120:312-23. doi: 10.1161/circresaha.116.309006
- Roy S, Trinchieri G. Microbiota: A key orchestrator of cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2017;17:271-85. doi: 10.1038/nrc.2017.13
- Miele L, Giorgio V, Alberelli MA, et al. Impact of gut microbiota on obesity, diabetes, and cardiovascular disease risk. Curr Cardiol Rep. 2015;17:120. doi: 10.1007/s11886-0150671-z
- Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19:576-85. doi: 10.1038/nm.3145
- Kamo T, Akazawa H, Suda W, et al. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. PLoS One. 2017;12:e0174099. doi: 10.1371/journal.pone.0174099
- Tang WH, KitaiT, Hazen SL. Gut microbiota in cardiovascular health and disease. Circ Res. 2017;120:1183-96. doi: 10.1161/circresaha.117.309715
- Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005;307:1915-20. doi: 10.1126/science.1104816
- D’ Argenio V, Salvatore F. The role of the gut microbiome in the healthy adult status. Clin Chim Acta. 2015;451(Pt A):97-102. doi: 10.1016/j.cca.2015.01.003
- Sender R, Fuchs S, Milo R. Are we really vastly outnumbered? Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell. 2016;164(3):337-40. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.013
- Fuller M. Determination of protein and amino acid digestibility in foods including implications of gut microbial amino acid synthesis. Br J Nutr. 2012;108:238-46. doi: 10.1017/S0007114512002279
- Cani PD, Delzenne NM. Involvement of the gut microbiota in the development of low grade in ammation associated with obesity: focus on this neglected partner. Acta Gastroenterol Belg. 2010;73:267-9. doi: 10.4161/gmic.19625
- Carvalho BM, Guadagnini D, Tsukumo DM, et al. Modulation of gut microbiota by antibiotics improves insulin signalling in high-fat fed mice. Diabetologia. 2012;55:2823-34. doi: 10.1007/s00125-012-2648-4
- Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology. 2009;136:65-80. doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.080
- Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464:59-65. doi: 10.1038/nature08821
- Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012 Jun 13;486(7402):207-14. doi: 10.1038/nature11234
- Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473:174-80. doi: 10.1038/nature09944
- Peterson DA, Frank DN, Pace NR, et al. Metagenomic approaches for defining the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Cell Host Microbe. 2008 Jun 12;3(6):417-27. doi: 10.1016/j.chom.2008.05.001
- Carneiro de Mur M. Nonalcoholic steatohepatitis. Clin Perspectiv Gastroenterol Hepatol. 2001;2:12-5.
- Emoto T, Yamashita T, Kobayashi T, et al. Characterization of gut microbiota profiles in coronary artery disease patients using data mining analysis of terminal restriction y length polymorphism: gut microbiota could be a diagnostic marker of coronary artery disease. Heart Vessels. 2017;32:39-46. doi: 10.1007/s00380-016-0841-y
- Ойноткинова О.Ш., Никонов Е.Л., Гиоева И.З. Роль микробиоты кишечника в патогенезе дислипидемии и ассоциированных метаболических нарушений. Доказательная гастроэнтерология. 2017;6(2):29-34 [Oynotkinova OSh, Nikonov EL, GioivaI Z. The role of the gut microbiota in the pathogenesis of dyslipidemia and associated metabolic disorders. Evidence-Based Gastroenterology. 2017;6(2):29-34 (In Russ.)]. doi: 10.17116/dokgastro20176229-34
- MacFarlane MR, Liang G, Engelking LJ, et al. Insig proteins mediate feedback inhibition of cholesterol synthesis in the intestine. J Biol Chem. 2014 Jan 24;289(4):2148-56. doi: 10.1074/jbc.M113.524041
- Brown JM, Hazen SL. Microbial modulation of cardiovascular diseases. Native Rev Microbiol. 2018;16:171-81. doi: 10.1038/nrmicro.2017.149
- Bergeron N, Williams PT, Lamendella R, et al. Diets high in resistant starch increase plasma levels of trimethylamine-N-oxide, a metabolite of the intestinal microbiome associated with the risk of CVD. Br J Nutr. 2016;116:2020-9. doi: 10.1017/s0007114516004165
- Li X, Shimizu Y, Kimura I. Gut microbial metabolite short-chain fatty acids and obesity. Biosci Microbiota Food Health. 2017;36(4):135-40. doi: 10.12938/bmfh.17-010. PMID: 29038768.
- Battson ML, Lee DM, Weir TL, et al. The gut microbiota as a novel regulator of cardiovascular function and disease. J Nutr Biochem. 2018;56:1-15. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2017.12.010
- Kiechl S, Egger G, Mayr M, et al. Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis: Prospective results from a large population study. Circulation. 2001;103:1064-70. doi: 10.1161/01.cir.103.8.1064
- Harris K, Kassis A, Major G. Is the gut microbiota a new factor contributing to obesity and its metabolic disorders? J Obes. 2012:879151. doi: 10.1155/2012/879151
- Neves AL, Coelho J, Couto L, et al. Metabolic endotoxemia: a molecular link between obesity and cardiovascular risk. J Mol Endocrinol. 2013;51:R51-R64. doi: 10.1530/JME-13-0079
- Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420:868-74. doi: 10.1038/nature01323
- Chacon MR, Lozano-Bartolome J, Portero-Otin M, et al. The gut mycobiome composition is linked to carotid atherosclerosis. Benef Microbes. 2017;9:1-14. doi: 10.3920/bm2017.002944
- Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol. 2004;4:499-511. doi: 10.1038/nri1391
- Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006;124:783-801. doi: 10.1016/j.cell.2006.02.015
- Barton GM, Kagan JC. A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization. Nat Rev Immunol. 2009;9:535-42. doi: 10.1038/nri2587
- Guzzo C, Ayer A, Basta S, et al. IL-27 enhances LPS-induced proinflammatory cytokine production via upregulation of TLR4 expression and signaling in human monocytes. J Immunol. 2012;188:864-73. doi: 10.4049/jimmunol.1101912
- Bjorkbacka H, Kunjathoor VV, Moore KJ, et al. Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways. Nat Med. 2004;10:416-21. doi: 10.1038/nm1008
- Laman JD, Schoneveld AH, Moll FL, et al. Significance of peptidoglycan, a proinflammatory bacterial antigen in atherosclerotic arteries and its association with vulnerable plaques. Am J Cardiol. 2002;90:119-23. doi: 10.1016/S0002-9149(02)02432-3
- Karlsson FH, Fak F, Nookaew I, et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gumetagenome. Nat Commun. 2012;3:1245. doi: 10.1038/ncomms2266
- Philpott DJ, Sorbara MT, Robertson SJ, et al. NOD proteins: regulators of inflammation in health and disease. Nat Rev Immunol. 2014;14:9-23. doi: 10.1038/nri3565
- Kobayashi KS, Chamaillard M, Ogura Y, et al. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract. Science. 2005;307:731-4. doi: 10.1126/science.1104911
- Kanno S, Nishio H, Tanaka T, et al. Activation of an innate immune receptor, Nod1, accelerates atherogenesis in Apoe-/-mice. J Immunol. 2015;194:773-80. doi: 10.4049/jimmunol.1302841
- Kamo T, Akazawa H, Suda W, et al. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. PLoS One. 2017;12(3):e0174099. doi: 10.1371/journal.pone.0174099
- Tang WH, Kitai T, Hazen SL. Gut microbiota in cardiovascular health and disease. Circ Res. 2017;120(7):1183-96. doi: 10.1161/CIRCRESAHA. 117.309715
- Lever M, George PM, Slow S, et al. Betaine and trimethylamine-N-oxide as predictors of cardiovascular outcomes show different patterns in diabetes mellitus: An observational study. PLoS ONE. 2014;9:e114969. doi: 10.1371/journal.pone.011496
- Mafune A, Iwamoto T, Tsutsumi Y, et al. Associations among serum trimethylamine-N-oxide (TMAO) levels, kidney function and infarcted coronary artery number in patients undergoing cardiovascular surgery: a cross-sectional study. Clin Exper Nephrol. 2016;20(5):731-9. doi: 10.1007/s10157-015-1207-у
- Senthong V, Wang Z, Li XS, et al. Intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide and 5-year mortality risk in stable coronary artery disease: the contributory role of intestinal microbiota in a COURAGE-like patient cohort. J Am Heart Assoc. 2016;5(6):e002816. doi: 10.1161/JAHA.115.002816
- Yu D, Shu XO, Rivera ES, et al. Urinary levels of trimethylamine-N-Oxide and incident coronary heart disease: a prospective investigation among urban Chinese adults. J Am Heart Assoc. 2019;8(1):e010606. doi: 10.1161/JAHA.118.010606
- Gimbrone MA, García-Cardeña G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis. Circul Res. 2016;118(4):620-36. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301
- Liu Z, Li J, Liu H, et al. The intestinal microbiota associated with cardiac valve calcification differs from that of coronary artery disease. Atherosclerosis. 2019;284:121-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis. 2018.11.038
- Karlsson FH, Fåk F, Nookaew I, et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat Commun. 2012;3(1):1245. doi: 10.1038/ncomms2266
- Liu H, Yang C, Jing Y, et al. Ability of lactic acid bacteria isolated from mink to remove cholesterol: in vitro and in vivo studies. Can J Microbiol. 2013;59(8):563-9. doi: 10.1139/cjm-2013-0200
- Li J, Lin S, Vanhoutte PM. Akkermansia muciniphilaprotects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemia-induced inflammation in ApoE-/- mice. Circulation. 2016;133(24):2434-46. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.115.019645
- Midtvedt T. Microbial bile acid transformation. Am J Clin Nutr. 1974;27:1341-7. doi: 10.1093/ajcn/27.11.1341
- Lefebvre P, Cariou B, Lien F, et al. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physio Rev. 2009;89:147-91. doi: 10.1152/physrev.00010.2008
- Ridlon JM, Harris SC, Bhowmik S, et al. Consequences of bile salt biotransformations by intestinal bacteria. Gut Microbes. 2016;7:22-39. doi: 10.1080/19490976.2015.1127483
- Hansson GK, Robertson AK, Soderberg-Naucler C. Inflammation and atherosclerosis. Ann Rev Pathol. 2006;1:297-329. doi: 10.1146/annurev.pathol.1.110304.100100
- Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall HU, et al. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. Cell Metab. 2016;24:41-50. doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.005
- Li T, Chiang JY. Bile acids as metabolic regulators. Curr Opin Gastroenterol. 2015;31:159-65. doi: 10.1097/mog.0000000000000156
- Szeto FL, Reardon CA, Yoon D, et al. Vitamin D receptor signaling inhibits atherosclerosis in mice. Mol Endocrinol. 2012;26:1091-101. doi: 10.1210/me.2011-1329
- Studer E, Zhou X, Zhao R, et al. Conjugated bile acids activate the sphingosine-1-phosphate receptor 2 in primary rodent hepatocytes. Hepatology. 2012;55:267-76. doi: 10.1002/hep.24681
- Miura K, Ohnishi H. Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014;20:7381-91. doi: 10.3748/wjg.v20.i23.7381
- Fuentes MC, Lajo T, Carrión JM, Cuñé J. A randomized clinical trial evaluating a proprietary mixture of Lactobacillus plantarum strains for lowering cholesterol. Med J Nutrition Metab. 2016;9(2):125-35. doi: 10.3233/MNM-160065
- Mukerji P, Roper JM, Stahl B, et al. Safety evaluation of AB-LIFE(®) (Lactobacillus plantarum CECT 7527, 7528 and 7529): Antibiotic resistance and 90-day repeated-dose study in rats. Food Chem Toxicol [Internet]. 2016 Jun;92:117-28. doi: 10.1016/j.fct.2016.03.018
- Roper JM, Stahl B, Smith AB, et al. Safety evaluation of AB-LIFE® (Lactobacillus plantarum CECT 7527, 7528 and 7529): Antibiotic resistance and 90-day repeated-dose study in rats. Food Chem Toxicol. 2016 Jun;92:117-28. doi: 10.1016/j.fct.2016.03.018
- Bosch M, Fuentes MC, Audivert S, et al. Lactobacillus plantarum CECT 7527, 7528 and 7529: Probiotic candidates to reduce cholesterol levels. J Sci Food Agric. 2014 Mar 15;94(4):803-9. doi: 10.1002/jsfa.6467
- Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Cholesterol lowering and inhibition of sterol absorption by Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2012 Nov;66(11):1234-41. doi: 10.1038/ejcn
- Gilliland SE, Nelson CR, Maxwell C. Assimilation of cholesterol by Lactobacillus acidophilus. Appl Environ Microbiol. 1985;49:377-81.
- Liong MT, Shah NP. Acid and bile tolerance and cholesterol removal ability of lactobacilli strains. J Dairy Sci. 2005;88:55-66.
- Pereira DIA, Gibson GR. Cholesterol assimilation by lactic acid bacteria and bifidobacteria isolated from the human gut. Appl Environ Microbiol. 2002 Sep;68(9):4689-93. doi: 10.1128/aem.68.9.4689-4693.2002
- Agerholm-Larsen L, Bell ML, Grunwald GK, Astrup A. The effect of a probiotic milk product on plasma cholesterol: a meta-analysis of short-term intervention studies. Eur J Clin Nutr. 2000. doi: 10.1038/ sj.ejcn.1601104
- Junli Ma, Houkai Li. The Role of Gut Microbiota in Atherosclerosis and Hypertension. Front Pharmacol. 2018;9:1082. doi: 10.3389/fphar.2018.01082
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)