Changes in the intestinal microbiota as a risk factor for dyslipidemia, atherosclerosis and the role of probiotics in their prevention

Full Text

АТ – атеросклероз

ГМК-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглютарил- кофермент А-редуктаза

ЖК – желчные кислоты

ЖСГ – желчно-солевая гидролаза

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ЛВП – липопротеиды высокой плотности

ЛНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПС – липополисахарид

МК – микробиота кишечника

ОХС – общий холестерин

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ТГ – триглицериды

ТМА – триметиламин

ТМАО – триметиламин-N-оксид

ХС – холестерин

ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

IL – интерлейкин

MyD88 – миелоидная дифференцировка

NOD – нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации

SAA – амилоидный острофазовый белок

TLR – Toll-подобный рецептор

TNF-α – фактор некроза опухоли α

 

Введение

Ежегодно в мире от заболеваний сердечно-сосудистой системы умирают 17,9 млн человек, по оценкам составляя 31% всех смертей в мире [1–3]. Прогнозы Всемирной организации здравоохранения неоптимистичны, так как ожидается, что к 2030 г. от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно будут умирать около 23,6 млн человек. Хотя такие профилактические меры, как снижение курения, артериального давления и атерогенных липидов, а также прогресс в лечении привели к значительному снижению стандартизованных по возрасту показателей смертности от ССЗ, тем не менее их распространенность остается высокой [4, 5]. Урбанизация, индустриализация и глобализация способствуют изменению образа жизни и доминированию таких факторов риска, как ожирение, метаболический синдром, атеросклероз (АТ), гиподинамия, стрессы и нездоровое питание. Сочетание растущих метаболических рисков и старения, к сожалению, будет продолжать приводить к возникновению проблемных тенденций в отношении АТ и ССЗ.

Дислипидемия и АТ, как предикторы ишемических сердечно-сосудистых осложнений, в настоящее время представляют некую эпидемию, несмотря на применяемые высокотехнологичные и биологически активные методы терапии. В последнее время в патогенезе их развития наряду с генетическими, антропогенными факторами рассматривается роль микробиоты кишечника (МК) [6]. В 2011 г. Z. Wang и соавт. сообщили о кишечном микробиота-зависимом механизме АТ и ССЗ, подчеркнув достаточно сложную взаимосвязь специфических микробных сообществ [7], что нашло отражение в последующих исследованиях, показавших участие дисбактериоза кишечника в развитии АТ за счет модуляции воспаления и продукции микробных метаболитов [8–11]. Следовательно, кишечная микробиота-таргетная терапия является терапевтической мишенью в профилактике и коррекции дислипидемии, АТ и многообещающей стратегией в лечении ССЗ [12–14].

Кишечная микробиота и холестериновый гомеостаз

Кишечная микробиота – сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, которые сосуществуют внутри организма [15]. Каждый человек с рождения имеет свою четкую картину бактериальной композиции, частично обусловленную его генотипом, первичной колонизацией при рождении и в дальнейшем зависимую от образа жизни, характера питания, физической активности, психического состояния человека. Экспериментальные исследования показали, что специфические микробные сообщества могут быть связаны с развитием АТ и существует прямая связь между изменениями микробиома кишечника и ССЗ [16, 17].

Кишечник человека содержит порядка 1014 микроорганизмов [18, 19], просветная микробиота включает более 5 тыс. различных видов и 7 тыс. различных штаммов, тем самым имея самую высокую плотность бактерий весом более 1–2 кг, населяющих преимущественно толстую кишку и формирующих гомеостаз кишечной микробиоты [20, 21]. МК различается по своему составу, варьируя от 1×10⁴ клеток/г в тонкой кишке до 1×10¹⁴  клеток/г в толстой кишке [22], среди которых в 100–1000 раз больше анаэробов, чем аэробов. МК человека – «метаболический орган». Геном человека содержит примерно 22 тыс. генов, в то время как микробиом кишечника – более 8 млн генов [21], превышая содержание генов хозяина в 100 раз и более и добавляя в среднем 6 тыс. геном каждому человеческому организму, тем самым оказывая разностороннее влияние на биохимические и метаболические функции организма в ответ на качественные изменения гомеостаза и пищевого рациона [23–28].

В экосистеме кишечника доминируют представители пяти типов, составляющих более 95% микробиоты, а именно: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria и Cerrucomicrobia, при этом две бактериальные группы – Bacteroidetes и Firmicutes phyla составляют 90% всех микробов [26, 29], оставшиеся 10% – Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia и Fusobacteria, Cyanobacteria, Cerrucomicrobia. В кишечнике присутствуют и археи, в основном рода Methanobrevibacter. Консорциумом MetaHit предложено классифицировать людей с кишечной микробиотой на 3 энтеротипа, идентифицируемых по изменению уровней одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3), каждый из них включает множество видов бактерий вне зависимости от места проживания, состояния здоровья или возраста [28, 29]. Доминантными типами являются Bacteroides и Firmicutes phyla [30]. По данным пиросеквенирования 16S ДНК два первых энтеротипа управляются Bacteroides и Prevotella: при этом Bacteroides активен в отношении разложения углеводов, способствует выработке ряда витаминов и при данном типе реже развивается АТ или он проявится в более поздние сроки. Prevotella разрушает защитный слизистый слой, предрасполагая к дефектам слизистой оболочки кишечника и развитию воспаления. Ruminococcus повышает всасывание углеводов и уровень сахара в крови, синтезирует фолиевую кислоту и витамины группы B. Идентификация определенного энтеротипа позволяет учитывать особенности метаболизма и при дисбиозе прогнозировать склонность к развитию тех или иных заболеваний, включая АТ и ассоциированные ССЗ [7, 30].

С 1935 г. существует гипотеза о том, что кишечная резидентная и транзиторная микрофлора хозяина, синтезируя, трансформируя или метаболизируя экзогенный и эндогенный ХС в желчные кислоты (ЖК), активно участвует в холестериновом метаболизме. По теории de M. Carneiro, предложенной в 2001 г., «нарушение микробного сообщества в толстой кишке рассматривается одним из путей реализации нарушений липидного метаболизма» [31]. Сердце и кишечник кажутся двумя органами, которые не имеют ничего общего. Кишечник не первый орган, о котором мы могли бы подумать, рассматривая патофизиологию АТ, хотя дисбиоз встречается у 90% больных с ССЗ [7, 32].

Липидный метаболизм – сложный комплексный процесс, состоящий от биосинтеза в гепатоцитах и до выведения с желчью, всасывания в энтероцитах и включения в сосудистый эндотелий. Таргетными клетками-мишенями при этом выступают гепатоциты и энтероциты, «ответственные» за синтез и всасывание липидов в печени и кишечнике, обеспечивающие дополнительные механизмы метаболизма и удаления холестерина (ХС), транспорт ХС в липопротеиды. Холестериновый гомеостаз и энтерогепатическая циркуляция – два пусковых фактора в развитие дислипидемии и АТ. Выделено три основных пути холестеринового гомеостаза [33]:

• печеночный метаболизм ХС;
• тонкокишечное всасывание ХС, жирных кислот и рециркуляции ЖК;
• участие тонко- и толстокишечной микробиоты в абсорбции ХС из пищеварительного тракта.

Нарушение липидного состава крови почти всегда наблюдается на фоне глубоких дисбиотических нарушений в кишечнике с одновременным снижением в фекалиях числа лакто- и бифидобактерий. Кишечная микрофлора, обогащенная пробиотическими микроорганизмами, повышает синтез ХС и зависит от степени колонизируемости организма микробными штаммами. Влияние микрофлоры на метаболизм липидов обусловлено способностью бактерий метаболизировать ЖК при участии ХС-7α-дегидроксилазы. Повышение рН в толстой кишке происходит вследствие недостатка пребиотиков в питании, что нарушает рост нормальной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий, усиливает синтез деоксихолевой кислоты, ЖК, ХС и триглицеридов (ТГ). При снижении рН деоксихолевая кислота связывается с пищевыми волокнами и выводится из организма. Таким образом, концентрация ХС в сыворотке крови зависит: от всасывания экзогенного (диетарного) и эндогенного (билиарного) ХС в подвздошной кишке и эндогенного ХС в желчном пузыре; активности биосинтеза ХС в печени и тонкой кишке, а ЖК в печени; скорости элиминации ХС из крови печенью; скорости выведения ХС с печеночной и пузырной желчью в двенадцатиперстную кишку [34]. В норме в подвздошной кишке максимальное всасывание экзогенного и эндогенного ХС достигает 2,60 ммоль в день. При этом бифидобактерии понижают выход ХС из гепатоцитов за счет ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы), ключевого фермента биосинтеза ХС. В микросомах уровень ГМК-КоА-редуктазы составляет 120±40 пмоль/мин и зависит от количества ХС, поступившего с липопротеидами низкой плотности (ЛНП), концентрации ЖК и их гидрофильно-гидрофобного индекса. При повышении или снижении активности ГМГ-КоА-редуктазы аналогично себя ведет ХС-7α-гидроксилаза – ключевой фермент биосинтеза первичных ЖК. Под действием анаэробных бактерий происходят 7α-дегидроксилирование первичных ЖК и образование вторичных более гидрофобных ЖК [23, 29]. Таким образом, в организме человека наряду с энтерогепатической циркуляцией ЖК существует энтерогепатическая циркуляция эндогенного ХС, что влияет на его уровень в крови [33] и важно учитывать при развитии гиперхолестеринемии.

В регуляции холестеринового гомеостаза важным источником эндогенного ХС являются энтероциты. Это единственный тип клеток, выполняющий уникальную функцию всасывания ХС из просвета кишечника и играющий центральную роль в кишечном липидном метаболизме, используя три источника ХС: ХС, поступающий с пищей, ХС в составе желчных секретов и ХС в составе слущенных клеток слизистой оболочки тонкой кишки. Энтероциты могут поглощать ХС в составе ЛНП из плазмы крови и синтезировать его из ацетата, при этом 50% абсорбированного ХС этерифицируется ацетилкоэнзим А-ХС-ацилтрансферазой и поступает с хиломикронами в лимфатические сосуды [18, 24, 30]. Важно то, что на фармакологическую блокаду энтероциты реагируют абсорбцией ХС путем увеличения синтеза липидов и активацией белка SREBP семейства мембраносвязанных транскрипционных факторов, активирующих транскрипцию всех генов, необходимых для синтеза ХС и ЖК, и регулирующих липидный гомеостаз, что, очевидно, должно учитываться при разработке лекарственных препаратов.

Как видно, кишечная микробиота участвует в холестериновом метаболизме путем трансформации ХС в кишечнике, синтеза копростанола и нейтральных липидов, ингибирования синтеза ХС в печени (пропионат), участия в метаболизме стероидных молекул, ЖК. Микроорганизмы кишечника вмешиваются в холестериновый метаболизм, влияя на скорость обновления кишечного эпителия, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток, синтезирующие эндогенный ХС, уменьшают абсорбцию ХС из кишечника, а различные метаболиты микробной клетки (эндотоксин от грамотрицательных бактерий, мурамилдипептид, грамположительные бактерии, зимозан из дрожжей) индуцируют повышенный синтез ХС, особенно у лиц, склонных к гиперхолестеринемии. На примере изучения около 5 тыс. штаммов кишечных палочек установлено, что 40% бактерий обладает ХС-разрушающей способностью.

Кишечные микробные метаболиты и риск развития АТ

Помимо воспаления, связанного с дисбиозом кишечника, появляется все больше свидетельств того, что метаболиты кишечной микробиоты играют патогенетическую роль в развитии АТ и ССЗ [35, 36]. В настоящее время существует три основных класса кишечных микроорганизм-зависимых метаболитов, которые связаны с риском развития АТ и ССЗ: короткоцепочечные жирные кислоты, триметиламин-N-оксид (TMAO) и вторичные ЖК [35, 37].

Наиболее изученными патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs), которые признаны факторами риска развития ССЗ, рассматриваются липополисахарид (ЛПС) и пептидогликан (ПГ). Это два микробных компонента клеточной стенки грамотрицательных [G (-)] бактерий, определенные путем измерения уровня эндотоксина в плазме крови [38, 39]. Дисбактериоз кишечника подавляет экспрессию данных белков и сопровождается увеличением проницаемости кишечника с транслокацией ЛПС в кровь [40, 41]. Циркулирующий ЛПС, соединяясь с рецепторными комплексами клеточной поверхности, состоящими из Toll-подобных рецепторов (TLR) и его кластера корецепторов антигена дифференцировки моноцитов (CD14) [42, 43], модулирует иммунную систему хозяина [44, 45]. Повышенная регуляция TLR и связывание с TLR4 обусловливают воспалительную активацию, включая ген первичной реакции миелоидной дифференцировки (MyD88) и ядерный фактор kB, способствуя увеличению продукции таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин (IL)-6, IL-1, IL-27 и фактор некроза опухоли α (TNF-α), приводя к прогрессированию атеросклеротического процесса и повышенному риску разрыва атеросклеротической бляшки [46, 47]. Дефицит гена MyD88, напротив, снижает риск развития АТ за счет уменьшения рекрутирования макрофагов [48].

С развитием АТ и риском ССЗ связан другой бактериальный PAMPs – ПГ за счет нарушения кишечного эпителиального барьера. При ускоренной транслокации бактерий кишечника в кровяное русло происходит взаимодействие бактериальных ПГ с ЛНП, в результате чего изменяется липопротеиновый метаболизм с повреждением эндотелиальных клеток, стимулируя выработку и высвобождение супероксидных анионов и окисление ЛНП. Пациенты с высоким уровнем бактериального ПГ в сыворотке имеют повышенную частоту АТ сонных артерий, так как эндотоксины стимулируют атерогенез и инициируют воспалительный ответ [6].

Метагеномное секвенирование показало, что в атеросклеротических артериях с уязвимыми бляшками обнаружены провоспалительные бактериальные ПГ [49], а пациенты с АТ имеют гены, которые кодируют синтез ПГ [50]. Благодаря распознаванию ПГ белки нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации (NOD) NOD1 и NOD2 стимулируют внутриклеточный клиренс бактерий с помощью программы, включающей сигнальные пути ядерного фактора êB и митогенактивируемую протеинкиназу [51]. Экспериментальными исследованиями на Nod1-дефицитных мышах показано, что NOD1 участвует в развитии атеросклеротического процесса, а NOD2 является регулятором кишечного бактериального иммунитета и помогает поддерживать целостность кишечного барьера [52]. Нокаут аполипопротеина E и NoD1 у мышей значительно снижал развитие атеросклеротических поражений [53]. Исследование Z. Wang и соавт. с использованием метода метаболомики показало, что три метаболита фосфатидилхолина (холин, N-оксид триметиламина и бетаин) участвуют в прогрессировании АТ [7].

Основные взаимодействия между кишечной микробиотой и воспалением схематически показаны на рис. 1.

 

Рис. 1. Микробиота кишечника и ЛПС-индуцированное воспаление при АТ (адаптировано: M. Junli и соавт. [83]).

Примечание. ZO-1/окклюдин – два белка с плотным соединением, CD14 – антиген дифференцировки моноцитов, LXR – Х-рецептор печени, MyD88 – ген первичной реакции миелоидной дифференцировки 88, NF-kB – ядерный фактор kВ, NOGs – нуклеотидсвязывающие белки домена олигомеризации.

 

Одним из механизмов влияния микробиоты кишечника на дислипидемию и атерогенез рассматривается воздействие микрофлоры кишечника через индукцию неспецифического воспаления вследствие повышения в крови уровня медиатора воспаления внепеченочного сывороточного амилоидного острофазового белка (SAA), кодируемого геном SAA1. SAA вырабатывается эпителиальными клетками и макрофагами толстой кишки, эндотелиальными клетками печени. Участвуя в транспорте и метаболизме ХС, SAA усиливает связывание липопротеидов с макрофагами, взаимодействуя с липопротеидами высокой плотности (ЛВП), усиливает захват ХС из ЛВП макрофагами и тем самым способствует утрате антиатерогенных свойств данными липопротеидами [54, 55]. Гомеостаз микробиоты кишечника имеет решающее значение для поддержания здоровья человека, в то время как воспалительное повреждение эндотелия сосудов широко рассматривается как начальная стадия АТ [56], способствующая его развитию и прогрессированию.

Роль триметиламин-N-оксида в развитии АТ

Микрофлора кишечника участвует в процессе переваривания пищи и тем самым активно вмешивается в метаболизм. Две из молекул, с которыми кишечные микробы активно взаимодействуют, – это холин и карнитин, содержащиеся в продуктах, богатых насыщенными, полиненасыщенными и мононенасыщенными жирами, в мясе, птице, рыбе, молочных продуктах, макаронных изделиях, рисе и блюдах на основе яиц. Бактерии превращают их в триметиламин (ТМА), который, попав в печень, абсорбируется и окисляется ферментами семейства флавинмонооксигеназы 3 до триметиламин-N-оксида (ТМАО), участвующего в атерогенезе. Повышение уровня TMAO в сыворотке крови связано с системным воспалением, эндотелиальной дисфункцией и повышенным риском развития АТ. Некоторые семейства бактерий из типов, идентифицированных как потребители холина и карнитина, являются потенциальными продуцентами ТМА. Анализ фекальной микробиоты показал дефицит Bifidobacterium, Lactobacillus, увеличение численности Firmicutes, Proteobacteria, Collinsella, Bacteroides, Eubacterium и Roseburia, продуцирующих TMA и участвующих в противовоспалительных и антиоксидантных процессах у пациентов с АТ. Пациенты с дисбиозом и ишемической болезнью сердца (ИБС) имеют высокий риск осложнений в результате дестабилизации атеросклеротической бляшки на фоне активации системы воспаления. На фоне повышения уровня TMAO в сыворотке крови происходит увеличение экспрессии фактора проницаемости кишечника, а это увеличивает выброс в кровь ТМА и эндотоксинов. Отмечается высокая корреляция между повышением уровня TMAO и увеличением экспрессии провоспалительных факторов (IL-6, TNF-α), фактора эндотелиальной дисфункции и проницаемости кишечника (зонулин), а также повышением в сыворотке крови уровня ЛПС (эндотоксина), увеличивая кардиоваскулярный риск.

Основные механизмы, связанные с метаболизмом кишечной микробиоты и АТ, схематически показаны на рис. 2.

 

Рис. 2. Влияние кишечной микробиота-зависимой продукции TMAO на AТ. Кишечная микробиота метаболизирует диетический холин, L-карнитин и бетаин с образованием ТМА и ТМАО. ТМАО ассоциируется с АТ посредством нарушения метаболизма ЖК, ингибирования RCT, индукции образования пенистых клеток, активации тромбоцитов и сосудистого воспаления (адаптировано: M. Junli и соавт. [83]).

Примечание. FMO3 – флавинсодержащая монооксигеназа 3, Cyp 7al/Cyp27al – цитохром, Oatp1/Oatp4 – органический анионтранспортирующий полипептид, RCT – обратный транспорт ХС, TMA – триметиламин, ТМАО – триметиламин-N-оксид.

 

Анализ 4 тыс. пациентов, которым проводилась плановая коронарная ангиография, показал, что повышенные концентрации ТМАО в плазме крови коррелировали с тяжестью стенозирующего АТ и повышенным риском фатальных осложнений, развития инфаркта миокарда и инсульта в течение 3-летнего наблюдения. Отмечена прямая корреляционная связь между повышенным уровнем ТМАО и размером атеросклеротической бляшки, увеличением числа инфарктов миокарда [57], повышением в 2,5 раза риска возникновения стенокардии [56]. У 227 пациентов со стабильной ИБС и перенесших сердечно-сосудистые операции 5-летнее исследование показало корреляционную зависимость между повышенным уровнем TMAO в плазме крови с летальностью от инфаркта миокарда и риском прогрессирования ИБС (n=275) [57–59]. Атеросклеротические бляшки подтверждены метагеномным анализом и показано, что у пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками по сравнению со стабильными микробный состав изменен: при нестабильных бляшках снижен уровень фекальной Roseburia, увеличена «теоретическая» способность микробиома продуцировать провоспалительные ПГ и снижено производство противовоспалительных каротинов [60].

Как следует из представленного обзора имеющихся мировых исследований, гомеостаз микробиоты кишечника имеет решающее значение для поддержания здоровья человека, в то время как дисбиоз кишечника способствует развитию различных заболеваний, в том числе АТ [7]. Метагеномные исследования состава кишечной микрофлоры показали, что у больных АТ соотношение Firmicutes/Bacteroidetes значительно выше, чем в контроле [61]. В атеросклеротических бляшках найдены штаммы актинобактерии, включая род Collinsella, а у больных АТ по сравнению со здоровыми выше протеобактерии, включая роды Chryseomonas и Helicobacter [62]. По мнению H. Liu и соавт. (2013 г.), пониженное обилие бифидобактерий и лактобацилл способствует развитию АТ [63], а исследования, проведенные J. Li и соавт. (2016 г.), доказали, что присутствие в МК рода Akkermansia является полезным микроорганизмом в патогенезе АТ [63]. В представленной когорте из 1250 индивидуумов, у которых велось наблюдение за кишечным микробиомом, обнаружено несколько видов бактерий, имеющих отношение к развитию АТ, а измененный микробиом тесно связан с воспалительным статусом этого заболевания. Данное предположение убеждает в том, что восстановление здорового микробиома кишечника может снизить риск развития АТ, ССЗ, а также других сопутствующих метаболических заболеваний [64].

Роль ЖК в развитии АТ

Кишечная микробиота продуцирует ЖК, еще одну группу липид-ассоциированных метаболитов. Первичные ЖК синтезируются из ХС в печени и в основном включают холиновую кислоту и хенодезоксихолевую кислоту, а затем метаболизируются во вторичные ЖК через ферменты, полученные из кишечной микробиоты [65]. Кишечный микробиота-опосредованный метаболизм ЖК способствует развитию АТ, главным образом через желчно-солевую гидролазу (ЖСГ) и рецепторы ЖК путем ферментного 7α- и 7β-дегидроксилирования [66, 67]. Опосредованная бактериями Methanobrevibacter smithii, Clostridium, Enterococcus и т.д., ЖСГ влияет на атерогенез за счет увеличения накопления ХС в макрофагах, образования пенистых клеток и формирования размера атеросклеротической бляшки [68]. Еще одним механизмом влияния кишечной микробиоты на метаболизм липидов и атерогенез рассматривается участие в энтерогепатической циркуляции сигнальных молекул короткоцепочечных жирных кислот, в частности фарнезоидного X-активированного ядерного рецептора. Являясь эндогенным лигандом ЖК и активируя транскрипцию генов, участвующих в первичном синтезе ЖК и регуляции липидного метаболизма, ЖСГ снижает уровень ХС-7-альфагидроксилазы CYP7A1, катализируя стадию трансформации ХС в ЖК. Это приводит к повышению уровня ХС в гепатоцитах, снижению экспрессии рецептора ЛНП и увеличению уровня ЛНП в сыворотке крови, ускорению образования атеросклеротических бляшек в аорте. Дефицит фарнезоидного X-активированного ядерного рецептора сопровождается снижением уровня ХС ЛНП в плазме и экспрессии CD36 в макрофагах, тем самым также участвуя в снижении риска развития АТ [69].

Не менее важным рецептором является связанный с G-белком рецептор ЖК, известный как TGR5. Активация TGR5 может ингибировать развитие АТ вследствие уменьшения воспалительного процесса и уменьшения липидной нагрузки на формирующееся атеросклеротическое ядро [70]. Рецептор прегнана X (PXR) – это еще один тип рецептора ядерного гормона, который регулирует экспрессию генов, участвующих в биосинтезе, транспорте и метаболизме ЖК. В эксперименте на мышах показано, что передача сигналов рецепторам витамина D₃ (VDR) макрофагами ослабляет атеросклеротический процесс, частично ингибирует локальную систему ренин-ангиотензина [71], а сфингозин-1-фосфатный рецептор 2 (S1PR2) способствует развитию АТ вследствие нарушения регуляции поглощения липидов макрофагами и секреции воспалительных цитокинов [72]. Таким образом, вторичные ЖК участвуют в развитии АТ посредством суммарной модуляции представленных метаболитов – рецепторов вторичных ЖК.

Современное представление о патогенезе АТ и существующие взаимосвязи между микробиотой, микробиомом кишечника и липидным метаболизмом, маркерами воспаления, основанные на метаболомическом подходе, подтверждают обоснованность концепции о их предикторной роли в атерогенезе и подчеркивают большой потенциал для новой таргетной, адъювантной и персонифицированной профилактики развития дислипидемии и терапии АТ. Безусловно, необходимы дальнейшие клинические исследования, изучающие вероятность развития АТ вследствие дисбиоза кишечника, а также включение во внутренние протоколы ведения пациента исследования микробиоты кишечника как потенциального диагностического инструмента и терапевтическую мишень.

Кишечная микробиота-таргетная терапия при дислипидемии и АТ

Микробиота кишечника – модифицируемая единица и может быть залогом хороших результатов благоприятного восстановления микробиоценоза при дислипидемии и АТ. Комплексная лечебная программа ориентирована на функциональные пищевые продукты, биологически активные компоненты, представленные гиполипидемическими пробиотиками штаммов Lactobacillus, Bifidobacterium и Satreptococcus [73].

В ряде рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показано, что у пациентов с гиперхолестеринемией прием пробиотиков, содержащих Lactobacillus (L. plantarum CECT 7527, 7528, 7529), Lactobacillus actobacillus reuteri NCIMB 30242, снижает уровень ХС, ХС ЛНП и ингибирует образование атеросклеротических бляшек. У 60 пациентов с уровнем ЛНП 167,5 мг/дл ежедневный прием одной капсулы смеси штаммов L. plantarum CECT 7527, 7528 и 7529 (1×10⁹ КОЕ/капсула) в течение 12 нед снижал уровень ХС ЛНП на 14,6%, ХС – на 13,6%, окисленных ЛНП – на 13,7% и ТГ – на 16,2%, повышал уровень ХС ЛВП на 6,6% [74, 75].

Ученые из Испании представили протокол лечения пациентов с дислипидемией пробиотиком со штаммами CECT 7527, 7528, 7529 (AB-LIFE^®) – 1×10⁹ КОЕ/капсула – в течение 12 нед с контрольным мониторированием показателей липидного спектра через 4–6–8–12–16 нед. Через 6 нед отмечено незначительное снижением уровня ХС ЛНП, общего ХС (ОХС), соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП и окисленных ЛНП от исходного уровня. Через 12 нед лечения показатели значительно изменились: уровень ОХС снизился на 9,0%, ХС ЛНП – на 8,4% соотношение ХС ЛНП/ХС ЛВП – на 12,8%, ТГ – на 9,0%, окисленных ЛНП – на 11,3%, повышение ХС ЛВП – на 5,5%. Регрессионный анализ показал, что ограниченная продолжительность приема пробиотика от 4 до 8 нед слишком коротка для достижения оптимальной статистической значимости снижения показателей ТГ и ЛНП. Только длительный (>4 нед) прием пробиотиков приводит к эффективному и статистически значимому снижению уровней ТГ, ЛНП и основных сердечно-сосудистых событий примерно на 8% по завершении 12-недельного приема пробиотика. Через 16 нед не выявлено существенного различия в показателях липидного спектра по сравнению с 12-недельным курсом лечения. Изменения в микробиоте кишечника сохранялись на протяжении 4 нед после того, как прием пробиотика прекратили. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что требуется несколько недель приема, чтобы метаболические эффекты пробиотиков стали очевидными, предположительно потому, что это время, необходимое для пробиотических штаммов, чтобы колонизроваться в кишечнике и оказывать эффективное и достаточное влияние на метаболизм солей ЖК [76].

Проведенное обсервационное исследование с участием 343 пациентов в возрасте от 19 до 85 лет (средний возраст составил 55 лет) ставило целью оценить влияние пробиотка с комбинацией штаммов L. plantarum (при минимальной дозе 1,2×10⁹ КОЕ/капсула) в группах с дислипидемией на фоне приема статинов и без приема статинов в течение 12 нед. При этом 54% пациентов не принимали статинов, 46% находились на стабильной дозе статинов. Пробиотическое лечение назначалось отдельно (n=185) или в сочетании с уже проводимым лечением статинами (n=158). Через 12 нед лечения пробиотиком отмечено значительное снижение уровня ХС ЛНП во всей популяции. В группе на фоне приема статинов отмечено снижение ХС ЛНП на 26% (р≤0,001), а в группе без статинов – на 22%, р≤0,001 (при среднем уровне ЛНП 156,5±43,8 мг/дл), и ТГ – на 16% (при среднем уровне 339,9±227,8 мг/дл) по сравнению с исходными. Возраст, пол, прием противодиабетических, гипотензивных или антиагрегантных препаратов не влияли на гиполипидемический эффект пробиотика. При этом более высокий исходный уровень ЛНП и ТГ приводил к более высокой эффективности, а комбинация со статинами дополнительно увеличивала снижение ХС ЛНП. Эти результаты подтверждают необходимость использования пробиотиков с L. plantarum (CECT 7527, 7528 и 7529), обладающих гиполипидемическим эффектом, у пациентов с дислипидемией и ассоциированными метаболическими нарушениями, АТ профилактически или в качестве дополнительной терапии к статинам, гипотензивным, антидиабетическим и/или антитромбоцитарным препаратам [74–76]. Проведенное исследование с включением 127 пациентов с гиперхолестеринемией также продемонстрировало, что назначение пробиотика Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 в капсулах (2×10⁹ КОЕ) два раза в день снизило уровень ЛНП на 11,6% и ХС – 9,14%). Из представленных клинических исследований и наблюдений следует, что пробиотики, состоящие из штаммов L. plantarum CECT 7527, CECT 7528 и CECT 7529 [75–77] и штамма L. reuteri NCIMB30242 [78], проявляют высокую ферментативную и гиполипидемическую активность по снижению ХС ЛНП при дислипидемии.

Положительный гиполипидемический эффект отмечен у штаммов L. acidophilu, смеси L. acidophilus и Bifidobacterium lactis, E. faecium [79]. Сочетание диеты со смесью L. acidophiluse, L. casei, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum (в дозе 2×10¹⁰ КОЕ) также улучшает показатели липидного обмена. У 45 человек в возрасте от 35 до 60 лет с сахарным диабетом 2-го типа после приема пробиотиков, содержащих L. acidophilus La-5, Bifidobacterium animalis lactis ВВ-12, в течение 6 нед отмечены более низкие концентрации ОХС и ХС ЛНП по сравнению с контрольными группами. Различные лактобациллы типа L. plantarum и L. acidophilus способны выживать в кислой и щелочной среде и легко колонизируют кишечник человека [79, 80], что позволяет рассматривать данные штаммы в виде кандидатов для терапевтических и диетических вмешательств.

Исследования in vitro и клинические исследования подтвердили гипотезу о том, что пробиотические бактерии, такие как Lactobacillus и Bifidobacterium [81], Lactobacillus acidophilus, регулируют метаболизм ХС, оказывают положительное влияние на сывороточные липидные профили [79], являются безопасными и патогенетически детерминированными и наиболее часто используемыми пробиотиками [82]. Вместе с тем наблюдаемая неоднородность во влиянии пробиотиков на липидный метаболизм ряда штаммов обусловлена тем, что действие пробиотиков может отличаться по таким факторам, как пробиотические штаммы, экспериментальные образцы, наличие сопутствующих метаболитов и исходные уровни липидов. Применение гиполипидемических пробиотиков возможно рассматривать персонифицированно при дислипидемии, АТ и ассоциированных ССЗ с учетом наличия микробиота-ассоциированных нарушений, при низком, умеренном и погранично-высоком уровне ХС ЛНП с учетом штаммового состояния микробиоты кишечника в качестве функционального питания в сочетании с диетой или в виде таргетной и адъювантной терапии в сочетании с гиполипидемическими препаратами у лиц, уже принимающих статины.

Заключение

Нарушение липидного обмена в организме сопровождается расстройством микрофлоры кишечника, участвующей в липидном метаболизме и атерогенезе. Состав микробиоты и микробиома кишечника индивидуален для каждого человека и определяющим прежде всего являются образ жизни и питание. Участие микробиоты кишечника в развитии дислипидемии, АТ аргументировано клиническими и экспериментальными исследованиями, но не всегда учитывается при проведении лечения при рассматриваемых нарушениях и заболеваниях. Применение пробиотиков, состоящих из смеси таких штаммов, как L. plantarum CECT7527, CET7528 и CECT7529 (AB-Life by AB-Biotics S.A.), или смеси штаммов L. acidophilus La-5, B. lactis ВВ-12 (Ацидофилус Плюс, Solgar, Inc.), является более обоснованным и ориентированным на результаты проведенных рандомизированных клинических исследований. Более глубокое понимание взаимодействия между микробиотой и микробиомом кишечника, а также реакцией со стороны липидного метаболизма на лечение пробиотиками перспективно и имеет патогенетически аргументированное обоснование для разработки диагностических протоколов и лечебно-профилактических программ, ориентированных на дальнейшее изучение роли микробиоты при АТ и совершенствование методов коррекции ССЗ.

About the authors

O. S. Oynotkinova

Research Institute of the Organization of Health Care and Medical Management; Pirogov Russian National Research Medical University; Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9856-8643

д.м.н., проф., нач. отд. ГБУ НИИОЗММ, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», проф. каф. фак-та фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Russian Federation, Moscow

E. L. Nikonov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8396-1936

д.м.н., проф., зав. каф. гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow

T. Y. Demidova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6385-540X

д.м.н., проф., зав. каф. эндокринологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow

A. P. Baranov

Pirogov Russian National Research Medical University; Lomonosov Moscow State University

Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3981-0073

д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», зав. каф. терапии фак-та фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Russian Federation, Moscow

E. V. Kryukov

Burdenko Main Military Clinical Hospital

Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8396-1936

чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., нач. ФГБУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко»

Russian Federation, Moscow

E. I. Dedov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9118-3708

д.м.н., проф. каф. госпитальной терапии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow

E. A. Karavashkina

Polyclinic No1

Email: olga-oynotkinova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7090-5003

врач-терапевт ФГБУ «Поликлиника №1»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files