Морфологические и иммуногистохимические предикторы почечного ответа на терапию у пациентов с миеломной каст-нефропатией и острым повреждением почек с потребностью в диализе
- Авторы: Рехтина И.Г.1, Казарина Е.В.1, Столяревич Е.С.2,3, Ковригина А.М.1,4, Двирнык В.Н.1, Куликов С.М.1, Менделеева Л.П.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
- ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
- Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России
- Выпуск: Том 92, № 7 (2020)
- Страницы: 63-69
- Раздел: Оригинальные статьи
- Статья получена: 25.08.2020
- Статья опубликована: 01.09.2020
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/43124
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.07.000776
- ID: 43124
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Выявить морфологические и иммуногистохимические предикторы обратимости острого повреждения почек (ОПП) с потребностью в диализе у больных миеломной каст-нефропатией (МКН) на основании исследования биоптатов почек.
Материалы и методы. Проведено исследование нефробиоптатов 36 пациентов с МКН и 3-й стадией ОПП (AKIN, 2012) с потребностью в диализе. Исследование биоптатов выполняли полуколичественным и количественным методом с применением компьютерной морфометрии. Иммуногистохимически в клетках эпителия канальцев и интерстиции определяли экспрессию Е-кадгерина, виментина, á-гладкомышечного актина. Индукционная терапия 26 пациентам проводилась по бортезомибсодержащим программам, 10 больным использовали другие схемы. Сравнительный анализ морфологических изменений в нефробиоптатах в зависимости от почечного ответа выполнен у пациентов с достигнутой гематологической ремиссией.
Результаты. Улучшение функции почек наблюдалось только у пациентов с гематологическим ответом на терапию. Не выявлено различий в количестве склерозированных клубочков, белковых цилиндров, площади клеточной воспалительной инфильтрации, а также степени острого повреждения канальцев у пациентов с почечном ответом и без него. У больных с почечным ответом по сравнению с пациентами без улучшения функции почек площадь интерстициального фиброза меньше (соответственно 24,9 и 45,9%; р=0,001), а площадь экспрессии E-кадгерина больше (соответственно 15,9 и 7,1%; p=0,006). Фиброз интерстиция 40% и более и/или площадь экспрессии Е-кадгерина менее 10% от площади тубулоинтерстиция имеют неблагоприятное прогностическое значение в достижении почечного ответа при МКН.
Заключение. При площади фиброза интерстиция 40% и более и площади экспрессии Е-кадгерина менее 10% вероятность отсутствия почечного ответа составляет 93,3% (отношение шансов 24,5) даже при достижении гематологического ответа на индукционную терапию. Количество белковых цилиндров, распространенность острого повреждения канальцев и воспалительной инфильтрации интерстиция не имеют прогностического значения.
Полный текст
ИГХ – иммуногистохимия
ИФ/ТА – интерстициальный фиброз/тубулярная атрофия
Ме – медиана
МКН – миеломная каст-нефропатия
ММ – множественная миелома
ОПП – острое повреждение почек
ПО – почечный ответ
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
СЛЦ – свободные легкие цепи иммуноглобулинов
ХБП – хроническая болезнь почек
α-ГМА – α-гладкомышечный актин
Введение
Миеломная каст-нефропатия (МКН) – основная причина острого повреждения почек (ОПП) при множественной миеломе (ММ) [1, 2]. В 5–9% всех случаев впервые диагностированной ММ развивается ОПП с потребностью в заместительной почечной терапии [3, 4]. По данным Российского регистра, включающего с 2017 г. 2992 пациентов с ММ, в дебюте заболевания скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 40 мл/мин выявлена у 22% больных. Из них у 42% больных отмечалось критическое снижение функции почек (СКФ<15 мл/мин) и 23% уже получали заместительную почечную терапию [5].
МКН развивается вследствие избыточной секреции и экскреции с мочой моноклональных свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ), которые оказывают прямое токсическое действие на клетки проксимального отдела и приводят к образованию цилиндров в дистальном отделе канальцев. Повреждение эпителия, наличие белковых цилиндров в совокупности с воспалительной инфильтрацией и отеком интерстиция составляют морфологические признаки МКН. Диагноз подтверждают иммунофлуоресцентным исследованием, доказывающим в составе цилиндров один изотип легких цепей (ê или λ) в соответствии с характером моноклональной секреции. Особенностью МКН является возможность чрезвычайно быстрого, в течение 2 мес, развития интерстициального фиброза и тубулярной атрофии (ИФ/ТА) – морфологического субстрата хронической болезни почек (ХБП) [6].
Токсическое действие моноклональных СЛЦ реализуется через активацию каспаз 3, 9, а также сигнальной апоптозрегулирующей киназы 1 (ASK1), что приводит к апоптозу клеток эпителия проксимальных отделов канальцев [7]. Повреждение дистального отдела развивается вследствие обструкции белковыми цилиндрами и повышения внутриканальцевого давления. Помимо апоптоза большое значение в формировании ИФ/ТА придают эпителиально-мезенхимальной трансформации клеток проксимального отдела канальцев. Ранее доказана выраженность этого процесса при МКН [8].
Улучшение функции почек при ОПП вследствие МКН наблюдают чаще при степени редукции опухоли, соответствующей критериям гематологического ответа [9–12]. Ранее нами показано, что у пациентов с ОПП и потребностью в диализе для почечного ответа (ПО) важно также быстрое снижение содержания СЛЦ [6, 9]. Исключение составляют больные с дегидратацией, у которых функция почек может улучшиться после коррекции водного обмена до начала химиотерапии [13]. Однако даже при ранней эффективной редукции СЛЦ с применением экстракорпоральных методов функция почек при ОПП с потребностью в диализе улучшается не у всех, а лишь у 61–65% больных [14, 15]. При этом у большей части пациентов удается достигнуть лишь частичного или минимального ПО (СКФ<60 мл/мин), что соответствует ХБП 3б/4-й стадии (критерий С, KDIGO) [6, 12, 16–18].
Причины несоответствия частоты гематологического ответа и ПО при МКН неясны. Также не определены морфологические предикторы обратимости ОПП при МКН. Имеющиеся данные по этому вопросу малочисленны, противоречивы и не позволяют сделать индивидуальный прогноз. Некоторые исследователи считают, что на почечный прогноз влияет число белковых цилиндров. Обратимость ОПП наблюдалась реже при количестве белковых цилиндров в нефробиоптате более 25 в 10 полях зрения [19]. Нами ранее показано, что важным прогностическим фактором в достижении ПО при МКН является выраженность ИФ/ТА. При фиброзе интерстиция 40% и более (по результатам количественного анализа методом компьютерной морфометрии) вероятность отсутствия ПО составляет 85% (при доверительном интервале 95%) даже при достижении гематологического ответа на индукционную противомиеломную терапию первой линии [13].
Цель исследования – изучить основные составляющие МКН у пациентов с тяжелым ОПП и оценить их прогностическое значение в ПО при эффективной индукционной противомиеломной терапии.
Материалы и методы
Пациенты. В исследование ретроспективно включены 36 пациентов с впервые установленной ММ, 3-й стадией ОПП по классификации AKIN [18] и гистологически подтвержденной МКН. Пункционная биопсия почки выполнялась до начала противомиеломной терапии. Диагноз ММ, противоопухолевый ответ и ПО устанавливали в соответствии с критериями Международной рабочей группы по изучению ММ (IMWG) [1]. СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI [20].
Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов | |
Показатель | Пациенты (n=36) число пациентов, % или Ме (разброс значений) |
Возраст, лет | 58 (38–74) |
Пол, м:ж | 16:20 |
Парапротеин: PIgG/PIgА/PIgD/BJ | 12 (33%)/3 (8%)/5 (15%)/16 (44%) |
СЛЦ ê/λ | 22 (61%)/14 (39%) |
Среднее содержание моноклональных СЛЦ, мг/л | 3310 (200–17 350) |
Концентрация белка Бенс-Джонса в моче, г/л | 1,26 (0,11–7,8) |
Тип протеинурии канальцевый/клубочковый | 29 (81%)/7 (19%) |
Гистологическое исследование биоптата: МКН/сочетание с болезнью отложения легких цепей/сочетание с AL-амилоидозом | 36 (100%)/6 (14%)/3 (9%) |
Предшествующие нефротоксические факторы: Сопутствующие заболевания/применение нестероидных противовоспалительных препаратов/дегидратация/гиперкальциемия | 21 (58%)/8 (36%)/3 (9%)/11 (31%) |
Креатинин сыворотки в дебюте заболевания, мкмоль/л | 1057 (398–2400) |
СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 4 (2–11) |
Нарушение водовыделительной функции почек (олигоурия или анурия) | 16 (44%) |
Время от начала гемодиализа до ПО, дни | 84 (1–215) |
Время от дебюта ОПП до начала терапии, дни | 42 (8–88) |
Время от установки диагноза ММ до начала терапии, дни | 21 (7–72) |
Время от начала химиотерапии до получения ПО, дни | 74 (16–183) |
Индукционная терапия Бортезомибсодержащие курсы/другие курсы | 26 (72%)/10 (28%) |
Гематологический ответ | 24 (67%) |
Полная ремиссия/очень хорошая частичная ремиссия/частичная ремиссия | 4 (11%)/8 (22%)/6 (17%) |
ПО | 10 (28%) |
Полный/частичный/минимальный | 0 (0%)/3 (8%)/7 (20%) |
Патоморфологическое исследование
Проспективно выполнен полуколичественный и количественный анализ нефробиоптатов. Степень острого повреждения канальцев, ИФ/ТА оценивали согласно общепринятой полуколичественной классификации. Выделяли 4 степени поражения: 0-я (отсутствие) – <10%, 1-я (легкая) – 10–25%, 2-я (умеренная) – 25–50%, 3-я (тяжелая) – >50% [21, 22]. Визуально подсчитывали полностью склерозированные клубочки (в процентах от общего количества клубочков), а также число белковых цилиндров в поле зрения. К белковым цилиндрам вследствие МКН относили фрагментированные PAS-негативные цилиндры в просветах канальцев с мультиядерной клеточной реакцией вокруг. Компьютерную морфометрию выполняли с помощью микроскопа Leica DM 1000LED, камеры Leica DFC 450 (формат захвата камеры 2560×1920 full frame HD) и цифрового модуля Leica Application Suite версии 4.11.0 (Германия). Рассчитывали процент фиброза интерстиция, а также процент площади клеточной воспалительной инфильтрации (КВИ) как отношение к площади интерстиция коркового вещества почки. Площадь интерстиция определяли по стандартной методике [23], модифицированной для пациентов с МКН [24].
Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование нефробиоптатов с антителами к эпителиальному маркеру Е-кадгерину, мезенхимальным маркерам – виментину и α-гладкомышечному актину (α-ГМА) выполнено 31 пациенту. Экспрессию всех маркеров в эпителии канальцев и интерстиции оценивали полуколичественно и количественно с помощью компьютерной морфометрии. Критерием состоявшейся эпителиально-мезенхимальной трансформации клеток эпителия канальцев считали экспрессию маркера мезенхимальной дифференцировки виментина более чем в 10% просветов канальцев [25, 26]. Отдельно подсчитывали число канальцев с интенсивной и слабой экспрессией Е-кадгерина.
Для статистического анализа полученных данных использовали классические методы описательного и частотного анализа. Оценка прогностического потенциала количественных показателей проводилась с помощью логистического и ROC-анализа. Для выработки решающих правил прогноза и его графического представления использовался метод двумерного дискриминантного анализа. Статистический анализ выполнен с помощью программы SAS 9.4.
Результаты
Клинические данные
Гематологический ответ на первой линии индукционной терапии достигнут у 24 (67%) больных, из них ПО получен у 10. У 3 пациентов наблюдался частичный ПО, у 7 – минимальный. Важно отметить, что при отсутствии гематологического ответа ни у одного пациента ПО не достигнут.
Медиана времени от дебюта ОПП до начала противомиеломной терапии составила 42 дня (8–88). При начале химиотерапии до 4 нед от дебюта ОПП функция почек улучшилась у 89% больных, после 4 нед – лишь в 50% случаев (р<0,05). У 64% пациентов химиотерапия начата через 4 нед и позже от диагностики ОПП.
Дополнительные факторы, ухудшающие функцию почек, такие как дегидратация, гиперкальциемия, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, выявлены у 29 (81%) пациентов. Дегидратация диагностирована у 3 (7%) пациентов. После коррекции водного состояния у всех пациентов функция почек улучшилась до начала индукционной химиотерапии, они перестали нуждаться в проведении гемодиализа.
Результаты морфологических исследований
У 6 (17%) больных с изолированной МКН клубочки не изменены. Склероз клубочков выявлен у пациентов с сочетанием МКН и других парапротеинобусловленных нефропатий (болезнью отложения легких цепей или AL-амилоидозом) или сопутствующими заболеваниями (табл. 2).
Таблица 2. Число склерозированных клубочков у пациентов с изолированной МКН и сочетанной патологией | ||
Пациенты (n=36) | Процент склерозированных клубочков, Ме | |
МКН | 6 | 0 (0–25) |
МКН + сопутствующие заболевания: | 21 | 4,7 (0–85,7) |
Сахарный диабет | 2 | |
Артериальная гипертензия | 6 | |
Хронический пиелонефрит | 4 | |
Сочетание 2 и более заболеваний | 9 | |
МКН + болезнь отложения легких цепей или МКН + AL-амилоидоз | 9 | 2,3 (0–33,3) |
Число белковых цилиндров существенно варьировало у разных пациентов (Ме 6,5 в поле зрения; 0,8–36,5). Корреляции между числом белковых цилиндров и содержанием белка Бенс-Джонса в сыворотке и моче не обнаружено (r=0,2, p=0,223).
У всех пациентов выявлены признаки как острого повреждения эпителия канальцев, так и ТА. У 23 (64%) больных признаки острого повреждения отмечались более чем в 25% от числа просветов канальцев, т.е. соответствовали 2-й степени. Распространенность канальцевой атрофии у 12 (38%) пациентов соответствовала 1-й степени (т.е. отмечалась в 10–25% канальцев), у 18 (56%) – 2-й (26–50% канальцев) и у 2 (6%) – 3-й степени (>50% канальцев). У 4 пациентов анализ ТА технически невозможен.
Медиана площади клеточной воспалительной инфильтрации составила 6,6% (0–22,6) от площади интерстиция.
ИФ/ТА 1-й степени выявлены у 13 (37%) больных, 2-й – у 20 (57%), 3-й – у 3 (6%) пациентов. При количественном морфометрическом анализе медиана выраженности фиброза интерстиция во всей группе пациентов составила 26,1% (12,9–59). Не выявлено корреляционной связи между количественными показателями ИФ/ТА и числом цилиндров, выраженностью острого повреждения канальцев, клеточной воспалительной инфильтрацией.
Нами подтверждено, что экспрессия Е-кадгерина и виментина/α-ГМА имеет противоположную направленность, т.е. клетки тубулярного эпителия одновременно не могут экспрессировать Е-кадгерин и виментин и/или α-ГМА (рис. 1).
Рис. 1. Иммуногистохимическое исследование биоптата почки у пациента с МКН и острым повреждением почек.
Примечание. А – реакция с антителами к Е-кадгерину, Б – реакция с антителами к виментину, В – реакция с антителами к α-ГМА. Представлено окрашивание идентичных срезов. Стрелками указан каналец, клетки эпителия которого экспрессируют Е-кадгерин (А) и не экспрессируют виментин (Б) и α-ГМА (В). Световая микроскопия, ×400.
По результатам анализа экспрессии виментина у 84% пациентов диагностирована состоявшаяся эпителиально-мезенхимальная трансформация клеток эпителия почечных канальцев. У 16% пациентов с отсутствием эпителиально-мезенхимальной трансформации функция почек улучшилась.
При ИГХ-исследовании с E-кадгерином выявлена различная интенсивность его экспрессии почечными канальцами (рис. 2).
Рис. 2. Экспрессия E-кадгерина у пациента с МКН и ОПП 3-й стадии. ИГХ-исследование, световая микроскопия, ¥100
.
Примечание. Черными стрелками указан пример интенсивной экспрессии Е-кадгерина в дистальных канальцах; красными – пример слабоположительной экспрессии маркера в проксимальном отделе канальцев.
Площадь интенсивной экспрессии Е-кадгерина составила 33,9% (9,1–62,5), площадь слабой экспрессии – 22,8% (6,9–54,3) от площади эпителия канальцев. Медиана площади экспрессии виментина составила 29,4% (6,3–57,7), α-ГМА – 39,5% (14,9–69,9). Выявлена прямая корреляционная связь между площадью тубулоинтерстиция, экспрессирующего виментин и α-ГМА (r=0,425, p=0,017), что подтверждает однонаправленность экспрессии мезенхимальных маркеров. Распространенность экспрессии E-кадгерина прямо коррелировала с выраженностью острого повреждения канальцев (Rs=0,465; p=0,017).
Сопоставление клинических и морфологических результатов исследования
Проведено сравнение морфологических изменений в почках пациентов с гематологическим ответом на лечение в соответствии с ПО (табл. 3).
Таблица 3. Результаты исследования биоптатов почек у пациентов с МКН с гематологическим ответом на химиотерапию | |||
Показатели число пациентов (%) или Ме (разброс значений) | Пациенты с гематологическим ответом (n=17) | р | |
с ПО (n=11) | без ПО (n=8) | ||
Склерозированные клубочки, % | 4,8 (0–33,3) | 3,5 (0–40) | 0,84 |
Количество цилиндров в поле зрения | 6,4 (1,3–36,5) | 6,4 (4–31) | 0,69 |
Площадь цилиндров от просвета канальцев, % | 13,6 (2,9–58,4) | 15,1 (4,9–77,5) | 0,81 |
Степень ТА, % | 1-я – 53 | 1-я – 17 | 0,03 |
2-я – 47 | 2-я – 50 | ||
3-я – 0 | 3-я– 33 | ||
Степень острого повреждения канальцев, % | 1-я – 23 | 1-я – 33 | 0,876 |
2-я – 53 | 2-я – 50 | ||
3-я – 24 | 3-я – 17 | ||
Площадь клеточной воспалительной инфильтрации в поле зрения, % | 2,6 (0–6,1) | 1,6 (1,3–9,2) | 0,45 |
Площадь клеточной воспалительной инфильтрации от площади интерстиция, % | 6,3 (0–22,6) | 4,7 (2,6–17,5) | 0,156 |
Площадь фиброза интерстиция (полуколичественно), % | 1-я степень – 50 | 1-я степень – 0 | 0,008 |
2-я степень – 50 | 2-я степень – 71 | ||
3-я степень – 0 | 3-я степень – 29 | ||
Площадь фиброза интерстиция, % | 24,9 (12,9–39,3) | 45,9 (19,1–59) | 0,001 |
Экспрессия ИГХ-маркеров | |||
Доля канальцев, экспрессирующих Е-кадгерин, % | 61,9 (47,8–82,1) | 53,8 (9,1–74) | 0,35 |
Доля канальцев, интенсивно экспрессирующих E-кадгерин, % | 32,6 (23,6–48,9) | 40,6 (9,1–62,5) | 0,624 |
Доля канальцев, слабоположительно экспрессирующих E-кадгерин, % | 26,9 (15,3–41,2) | 11,5 (0–15,8) | 0,002 |
Площадь экспрессии E-кадгерина от площади тубулоинтерстиция, % | 15,9 (5,4–24,8) | 7,1 (4,2–12) | 0,006 |
Площадь экспрессии виментина от площади тубулоинтерстиция, % | 22,9 (6,3–43,9) | 23,5 (11,1–48,4) | 0,785 |
Площадь экспрессии α-ГМА от площади тубулоинтерстиция, % | 33,5 (14,9–56,5) | 47,5 (30,6–64,2) | 0,24 |
Количество склерозированных клубочков не различалось у больных с ПО и без него. Число белковых цилиндров оказалось равным. Острое повреждение канальцев выявлено во всех случаях, и его распространенность статистически значимо не влияла на ПО. Выделенные группы различались по степени ИФ/ТА. У пациентов с улучшением функции почек преобладала 1-я степень ТА. ТА 3-й степени определялась только у пациентов с отсутствием ПО на химиотерапию. Площадь фиброза интерстиция у больных с ПО меньше по сравнению с группой пациентов без улучшения функции почек (соответственно 24,9 и 45,9%; р=0,001).
При ИГХ-исследовании распространенность экспрессии виментина и α-ГМА не различалась. В то же время площадь экспрессии E-кадгерина у пациентов с ПО на терапию отмечена существенно больше, чем без ПО (соответственно 15,9 и 7,1%; p=0,006). Это различие обусловлено большим числом канальцев со слабой экспрессией Е-кадгерина у пациентов с ПО.
Таким образом, морфологические различия в нефробиоптатах пациентов с ПО и без него различались только по площади ИФ/ТА и площади экспрессии E-кадгерина. Между площадью экспрессии E-кадгерина и фиброзом интерстиция статистически значимой корреляционной связи не установлено (Rs=-0,335, p=0,065).
С использованием двумерного дискриминантного анализа на группе пациентов с достигнутым гематологическим ответом (n=24) разработана прогностическая модель и создано логическое правило, которое определяет неблагоприятную группу по достижению ПО. При площади экспрессии Е-кадгерина менее 10% и/или площади фиброза интерстиция более 40% (от площади интерстиция) отношение шансов отсутствия ПО составляет 24,5; рис. 3.
Рис. 3. Суммарное прогностическое значение распространенности фиброза интерстиция и экспрессии Е-кадгерина.
У пациентов с неблагоприятным прогнозом по ПО вероятность восстановления функции почек в 24 раза меньше, чем при благоприятном прогнозе. Сочетание двух параметров позволяет прогнозировать отсутствие ПО с вероятностью 93,3%.
Площадь экспрессии E-кадгерина менее 10% выявлена у 42% пациентов. Фиброз интерстиция 40% и более установлен у 33% больных. В 5 (21%) случаях имелось сочетание площади экспрессии E-кадгерина менее 10% и площади фиброза интерстиция больше 40%. Таким образом, согласно предложенной прогностической модели у 13 (54%) пациентов из анализируемой когорты улучшение функции почек маловероятно, несмотря на эффективность противоопухолевой терапии.
Обсуждение
Ранняя диагностика МКН и эффективность терапии – основные факторы, определяющие обратимость ОПП. По нашим данным, время от дебюта ОПП до диагностики МКН и начала противоопухолевой терапии составило 42 (8–88) дня. В момент диагностики МКН у всех пациентов определялись ИФ/ТА, составляющие 26,1% (12,9–59) от площади тубулоинтерстиция, при этом у большей части (63%) пациентов ИФ/ТА соответствовали 2 и 3-й степени. ИФ/ТА – необратимый компонент повреждения почек, морфологический субстрат ХБП. Именно выраженностью ИФ/ТА можно объяснить отсутствие улучшения функции почек у пациентов с достигнутым гематологическим ответом на лечение, а также редкость полного ПО у этой категории пациентов. Малую частоту обратимости ОПП у пациентов с потребностью в диализе в реальной клинической практике подтверждают и другие исследователи [17]. По опубликованным данным, при общем гематологическом ответе 73,9% на бортезомибсодержащих программах терапии ПО составил лишь 23,5%. Время от момента повреждения почек до начала противомиеломной терапии составило 93,4 (41,7–145,1) дня [17]. Совершенно очевидно, что к моменту начала терапии у большей части пациентов было не ОПП, а ХБП.
Наряду с полуколичественным анализом нами выполнен точный подсчет структур почки с применением технологии компьютерной морфометрии. Необходимость данного подхода обусловлена неточностью полуколичественного анализа. В частности, ИФ/ТА 2-й степени (25–50% пораженного тубулоинтерстиция) одинаково часто выявляли у пациентов с ПО и без него. Проведенный количественный анализ позволил получить точные значения и выявить значимые различия в распространенности фиброза интерстиция внутри этого диапазона.
Результаты нашей работы показали, что число белковых цилиндров не имеет прогностического значения в ПО, хотя существует и противоположное мнение [19]. Мы не выполняли повторные биопсии почки после лечения. В этой связи неизвестно, у всех ли пациентов и в одинаковой ли степени резорбировались белковые цилиндры после проведенной терапии. В литературе представлены описания лишь 5 пациентов с МКН, которым выполняли повторные биопсии почки после терапии. Число белковых цилиндров уменьшалось, однако прогрессировал индекс хронического повреждения интерстиция (с 10 до 42%). У 1 пациента число цилиндров осталось прежним и функция почек не улучшилась [27]. В этой связи правомочно предположение, что резорбция белковых цилиндров после терапии может быть различной и влиять на ПО.
У всех пациентов наблюдались признаки острого повреждения канальцев, распространенность которого не различалась между сравниваемыми группами.
Для более точной характеристики состояния канальцев мы использовали ИГХ-исследование с основными маркерами, определяющими эпителиальную или мезенхимальную дифференцировку. Виментин в норме не экспрессируется клетками канальцев [28]. По нашим данным, экспрессия виментина более чем в 10% канальцев выявлена у 84% пациентов, что подтверждает выраженность этого процесса при МКН. Экспрессия α-ГМА в норме не должна определяться в структурах почки, наличие этого маркера свидетельствует о фибробластической трансформации [25, 29]. В нашем исследовании экспрессия α-ГМА составила 39,5% (14,9–69,9) от площади тубулоинтерстиция, что подтверждает выраженность фенотипической необратимой трансформации эпителия тубулярных клеток. Е-кадгерин в здоровой почке экспрессируется преимущественно клетками эпителия дистальных канальцев и собирательных трубочек, минимально – в клетках проксимального отдела канальцев [29–31]. На основании разной интенсивности окрашивания мы различали проксимальный отдел канальцев (слабая экспрессия) и дистальный (интенсивная экспрессия). Нами показано, что сохраненная экспрессия Е-кадгерина в проксимальных канальцах является благоприятным фактором в достижении ПО на противомиеломную терапию. Отсутствие эпителиально-мезенхимальной трансформации эпителия канальцев – благоприятный признак обратимости ОПП при МКН.
Разработанная нами прогностическая модель на основе площади фиброза интерстиция и экспрессии E-кадгерина позволяет с высокой точностью прогнозировать отсутствие ПО даже при эффективности индукционной терапии. Аналогичных работ по морфологическим предикторам ПО ранее не выполнялось.
Заключение
ИФ/ТА и площадь экспрессии Е-кадгерина – основные морфологические предикторы ПО при ОПП вследствие МКН. При площади фиброза интерстиция 40% и более и площади экспрессии Е-кадгерина менее 10% вероятность отсутствия ПО составляет 93,3% даже при эффективной индукционной терапии. В реальной клинической практике у 21% пациентов в момент диагностики ММ морфологические изменения в почках соответствуют терминальной стадии ХБП. Полученные данные объясняют различия в частоте гематологического ответа и ПО на противоопухолевую терапию.
Об авторах
Ирина Германовна Рехтина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: kazarina.ev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5440-4340
д.м.н., зав. отд-нием химиотерапии плазмоклеточных дискразий ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Россия, МоскваЕвгения Валерьевна Казарина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: kazarina.ev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9854-9354
врач-нефролог группы гемодиализа отд-ния реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Россия, МоскваЕкатерина Сергеевна Столяревич
ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Email: kazarina.ev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0402-8348
д.м.н., проф., патологоанатомическое отд-ние ГБУЗ «ГКБ №52»; каф. нефрологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»
Россия, МоскваАлла Михайловна Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России
Email: kazarina.ev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1082-8659
д.б.н., проф. каф. клинической лабораторной диагностики и патологической анатомии Академии последипломного образования ФГБУ ФНКЦ, зав. патологоанатомическим отд-нием ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Россия, МоскваВалентина Николаевна Двирнык
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: kazarina.ev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9877-0796
к.м.н., зав. центральной клинико-диагностической лаб. ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Россия, МоскваСергей Михайлович Куликов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: kazarina.ev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8188-5557
к.т.н., зав. информационно-аналитическим отд. ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Россия, МоскваЛариса Павловна Менделеева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: kazarina.ev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4966-8146
д.м.н., проф., зам. ген. дир. по научной работе и инновациям ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Россия, МоскваСписок литературы
- Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15 (12):e538-e548. doi: 10.1016/S1470-2045 (14)70442-5
- Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment. J Clin Oncol. 2016;34(13):1544-57. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0044
- Bladé J, Fernández-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma: Presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution. Arch Int Med. 1998;158(17):1889-93. doi: 10.1001/archinte.158.17.1889
- Yadav P, Cook M, Cockwell P. Current Trends of Renal Impairment in Multiple Myeloma. Kidney Dis. 2016;1(4):241-57. doi: 10.1159/000442511
- Mendeleeva LP, Solovev MV, Alexeeva A, et al. Multiple Myeloma in Russia (First Results of the Registration Trial). Blood. 2017;130(Suppl. 1):5408.
- Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Бирюкова Л.С. Диализзависимая почечная недостаточность у больных множественной миеломой: факторы обратимости. Терапевтический архив. 2015;87(7):72 [Rekhtina IG, Mendeleeva LP, Biryukova LS. Dialysis-dependent renal failure in patients with multiple myeloma: Reversibility factors. Terapevticheskij Arhiv. 2015;87(7):72 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201587772-76
- Ying WZ, Wang PX, Sanders PW. Pivotal role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in monoclonal free light chain-mediated apoptosis. Am J Pathol. 2012;180(1):41-7. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.09.017
- Hertig A, Bonnard G, Ulinski T, et al. Tubular nuclear accumulation of Snail and epithelial phenotypic changes in human myeloma cast nephropathy. Human Pathol. 2011;42(8):1142-8. doi: 10.1016/j.humpath.2010.11.006
- Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Варламова Е.Ю., Бирюкова Л.С. Сравнение эффективности бортезомибсодержащих программ в достижении раннего гематологического и почечного ответа у больных миеломной нефропатией с диализзависимой почечной недостаточностью. Гематология и трансфузиология. 2015;60(4):4-7 [Rekhtina IG, Mendeleeva LP, Varlamova EYu, Biryukova LS. Comparison of the efficiency of bortezomib-based protocols in induction of an early hematological and renal response in myeloma nephropathy patients with hemodialysis-dependent renal failure. Gematologiya i transfuziologiya. 2015;60(4):4-7 (In Russ.)].
- Ludwig H, Adam Z, Hajek R, et al. Light chain-induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2010;28(30):4635-41. doi: 10.1200/JCO.2010.28.1238
- Ludwig H, Rauch E, Kuehr T, et al. Lenalidomide and dexamethasone for acute light chain-induced renal failure: a phase II study. Haematologica. 2015;100(3):385-91. doi: 10.3324/haematol.2014.115204
- Dimopoulos MA, Roussou M, Gkotzamanidou M, et al. The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma. Leukemia. 2013;27(2):423-9. doi: 10.1038/leu.2012.182
- Рехтина И.Г., Казарина Е.В., Столяревич Е.С. и др. Прогностическое значение фиброза интерстиция в нефробиоптате в обратимости острого почечного повреждения при цилиндровой нефропатии у пациентов с множественной миеломой. Нефрология и диализ. 2019;21(3):312-9 [Rekhtina IG, Kazarina EV, Stolyarevich ES, et al. Interstitial fibrosis and outcomes of acute kidney injury in myeloma cast nephropathy. Nefrologiya i dializ. 2019;21(3):312-9 (In Russ.)]. doi: 10.28996/2618-9801-2019-3-312-319
- Hutchison CA, Bladé J, Cockwell P, et al.; International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Novel approaches for reducing free light chains in patients with myeloma kidney. Nat RevNephrol. 2012;8(4):234-43. doi: 10.1038/nrneph.2012.14
- Bridoux F, Carron PL, Pegourie B, et al.; MYRE Study Group. Effect of High-Cutoff Hemodialysis vs Conventional Hemodialysis on Hemodialysis Independence among Patients with Myeloma Cast Nephropathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(21):2099-110. doi: 10.1001/jama.2017.17924
- Chanan-Khan AA, Kaufman JL, Mehta J, et al. Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure: a multicenter retrospective study. Blood. 2007;109(6):2604-6. doi: 10.1182/blood-2006-09-046409
- Семочкин С.В., Желнова Е.И., Мисюрина Е.Н. и др. Клиническое значение восстановления функции почек у больных впервые диагностированной множественной миеломой, осложненной тяжелой и диализ-зависимой почечной недостаточностью. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):283-96 [Semochkin SV, Zhelnova EI, Misyurina EN, et al. Сlinical importance of renal recover on outcomes of newly diagnosed multiple myeloma patients with severe and dialysis-dependent kidney failure. Gematologiya i transfuziologiya. 2019;64(3):283-96 (In Russ.)]. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-3-283-296
- KDIGO. Kidney Disease: Improving Global Outcomes. CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3(1):339. doi: 10.1038/kisup.2012.48
- Ecotière L, Thierry A, Debiais-Delpech C, et al. Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: A retrospective study of 70 patients. Nephrol Dialys Transplant. 2016;31(1):64-72. doi: 10.1093/ndt/gfv283
- Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al.; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Int Med. 2009;150(9):604-12. doi: 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006
- Solez K, Colvin RB, Racusen LC, et al. Banff 07 Classification of Renal Allograft Pathology: Updates and Future Directions. Am J Transplant. 2008;8(4):753-60. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02159.x
- Cattran DC, Coppo R, Cook HT, et al. The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. Kidney Intl. 2009;76(5):534-45. doi: 10.1038/ki.2009.243
- Ryan MT. Supplemental Digital Content. Health Phys. 2013;104(5):453. doi: 10.1097/HP.0b013e318287c86c
- Казарина Е.В., Рехтина И.Г., Столяревич Е.С. и др. Способ определения выраженности интерстициального фиброза почек при миеломной нефропатии. Патент РФ на изобретение №2686846/06.05.19 Бюл. №13 [Kazarina EV, Rekhtina IG, Stolyarevich ES, et al. Method for determining intensity of interstitial renal fibrosis in myelome nephropathy Patent RF na izobretenie №2686846/06.05.19 Byul. №13 (In Russ.)]. https://elibrary.ru/item.asp?id=37476505
- Vongwiwatana A, Tasanarong A, Rayner DC, et al. Epithelial to mesenchymal transition during late deterioration of human kidney transplants: The role of tubular cells in fibrogenesis. Am J Transplant. 2005;5(6):1367-74. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.00843.x
- Galichon P, Hertig A. Epithelial to mesenchymal transition as a biomarker in renal fibrosis: are we ready for the bedside? Fibrogen Tis Rep 2011;4 (1):11. doi: 10.1186/1755-1536-4-11
- Basnayake K, Cheung CK, Sheaff M, et al. Differential progression of renal scarring and determinants of late renal recovery in sustained dialysis dependent acute kidney injury secondary to myeloma kidney. J Clin Pathol. 2010;63(10):884-7. doi: 10.1136/jcp.2010.079236
- Vansthertem D, Gossiaux A, Declèves AE, et al. Expression of nestin, vimentin, and NCAM by renal interstitial cells after ischemic tubular injury. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:193259. doi: 10.1155/2010/193259
- Чеботерева Н.В., Бобкова И.H., Варшавский В.А. и др. Роль гладкомышечного α-актина в развитии фиброза почек у больных хроническим гломерулонефритом. Терапевтический архив. 2006;78(5):17-21 [Chebotereva NV, Bobkova IH, Varshavskij VA, et al. The role of smooth muscle al-phaactin in development of renal fibrosis in patients with chronic glomerulonephritis. Terapevticheskij Arhiv. 2006;78(5):17-21 (In Russ.)].
- Burns WC, Thomas MC. The molecular mediators of type 2 epithelial to mesenchymal transition (EMT) and their role in renal pathophysiology. Exp Rev Mol Med 2010;12:e17. doi: 10.1017/S1462399410001481
- Hertig A, Verine J, Mougenot B, et al. Risk factors for early epithelial to mesenchymal transition in renal grafts. Am J Transplant. 2006;6(12):2937-46. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01559.x
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)