Nephrotoxicity of anti-angiogenesis drugs

Full Text

Введение

Образование новых кровеносных сосудов, обеспечивающих транспорт кислорода и питательных веществ, является основой большинства как физиологических, так и патологических процессов. Активный рост сосудов сопровождает нормальный рост, эмбриональное развитие организма, репарацию и регенерацию (заживление ран) и т.д. [1]. Однако микроангиогенез – один из этапов опухолевого роста и последующего распространения опухоли, ее прогрессирования и метастазирования.

В регуляции неоангиогенеза играют роль различные проангиогенные и антиангиогенные факторы. Наибольшее значение в регуляции этого процесса имеет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). К семейству молекул VEGF относятся VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E. VEGF-A и VEGF-B, они являются основными проангиогенными регуляторами, а VEGF-C и VEGF-D способствуют образованию лимфатических сосудов [2].

Образование новых кровеносных сосудов (микроангиогенез) – обязательное условие для опухолевого роста и метастазирования, при этом процессы неоангиогенеза характерны для самых ранних этапов опухолевой прогрессии. Микроангиогенез при прогрессировании опухоли стимулирует «сам себя» в связи с тем, что при быстром росте опухолевой ткани клетки испытывают гипоксию, при которой повышается уровень гипоксия-индуцибельного фактора-1α (HIF-1α), который, в свою очередь, активирует VEGF, а также его взаимодействие с VEGFR – процессы, вызывающие активацию клеток эндотелия, их пролиферацию и миграцию, приводя к неоангиогенезу [3, 4].

Применение антиангиогенных препаратов, которые блокируют васкуляризацию опухоли, приводит к торможению микроангиогенеза и уменьшению количества сосудов [3]. Антиангиогенные препараты широко используются в лечении опухолей самых разных локализаций: колоректального рака, рака яичников, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы. В основном препараты, блокирующие неоангиогенез, используются в терапии распространенных форм заболевания, т.е. при наличии метастатической болезни, что подразумевает длительное проведение лечения (до появлений токсичности или признаков прогрессирования).

Антиангиогенные препараты

К зарегистрированным в Российской Федерации антиангиогенным препаратам относятся моноклональные антитела – бевацизумаб, афлиберцепт и рамуцирумаб.

Бевацизумаб является моноклональным антителом к сосудистому эндотелиальному фактору роста. Он блокирует VEGF-A в плазме крови и ингибирует рецепторные сигнальные пути VEGFR1 и VEGFR2. Это приводит к нормализации структуры измененных сосудов опухоли, снижению плотности микрососудистого русла и ингибированию механизмов неоваскуляризации, что облегчает доступность клеток опухоли для поступления химиотерапевтических препаратов [5]. Эффективность добавления бевацизумаба к различным режимам химиотерапии при различных типах опухолей (например, при колоректальном раке, раке яичников, желудка) продемонстрирована в большом количестве международных клинических исследований: например, в исследовании ECOG E3200 добавление бевацизумаба к режиму FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м², кальция фолинат 400 мг/м², 5-фторурацил 400 мг/м² внутривенно – в/в струйно, 5-фторурацил 2400 мг/м² в/в) во 2-й линии химиотерапии метастатического колоректального рака привело к достоверному увеличению общей выживаемости [6].

Несмотря на высокую эффективность, бевацизумаб не обеспечивает полного ингибирования неоангиогенеза. Вне контроля бевацизумаба остаются, например, другие лиганды VEGFR-1 – VEGF-B и PIGF. Для усиления антиангиогенного эффекта разработаны новые антиангиогенные препараты с расширенным спектром активности, предполагающим ингибирование нескольких ангиогенных лигандов или рецепторов.

Афлиберцепт – человеческий рекомбинантный белок, который ингибирует неоангиогенез не только за счет связывания лигандов VEGFR1 и VEGFR2, но и при этом одновременно является ловушкой сразу для трех из них – VEGF-A, VEGF-B, PIGF [7].

Рамуцирумаб – препарат человеческих моноклональных антител к рецептору VEGFR2. В клиническом исследовании III фазы RAISE продемонстрирована эффективность добавления рамуцирумаба к FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м², кальция фолинат 400 мг/м², 5-фторурацил 400 мг/м² в/в, 5-фторурацил 2400 мг/м² в/в) во 2-й линии лечения больных метастатическим колоректальным раком [8]. Схематично процесс ингибирования VEGF-A сигнального пути представлен на рис. 1 (см. на цветной вклейке).

Нежелательные явления антиангиогенной терапии

Артериальная гипертензия

Применение антиангиогенных препаратов сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции и повреждением гломерулярных эпителиальных клеток (подоцитов). При этом наиболее частыми клиническими проявлениями нефротоксичности этих препаратов являются артериальная гипертензия (АГ) и протеинурия [9]. АГ обычно развивается уже после первого цикла лечения анти-VEGF-препаратами [10]. В метаанализе 20 исследований II и III фазы [11], в которых оценивалась эффективность терапии с добавлением бевацизумаба, частота АГ составила 23,6% (при этом 3–4-й степени наблюдалась у 7,9%). Данные 6 исследований II фазы продемонстрировали достаточно высокую частоту АГ и протеинурии (21 и 9% соответственно) на фоне терапии рамуцирумабом [12]. По данным метаанализа 15 исследований [13] с включением афлиберцепта частота АГ составила 42,4%, среди них тяжелая АГ (3-й степени) отмечалась у 17,4%.

Продолжается изучение факторов риска развития АГ у пациентов, получающих антиангиогенные препараты. Известно, что одними из таких факторов риска являются наличие гипертонии в анамнезе, а также использование комбинированных схем лечения – 2 или более анти-VEGF-препаратов. Например, применение комбинации бевацизумаба и сунитиниба или бевацизумаба и сорафениба привело к резкому увеличению частоты АГ до 92 и 67% соответственно [14, 15].

Тип опухоли также может влиять на частоту АГ. Например, пациенты с нефрокарциномой чаще развивают АГ, чем с опухолями других локализаций, вероятнее всего, из-за предшествующей лечению нефрэктомии и, возможно, за счет исходного нарушения функции почек [16]. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек лица с почечной недостаточностью имеют большее повышение артериального давления с бевацизумабом и сунитинибом [17]. В настоящее время не существует клинических рекомендаций по лечению АГ, ассоциированной с антиангиогенными препаратами. Оптимальные целевые показатели артериального давления также не определены. Выбор препарата должен основываться на сопутствующей патологии, а также метаболизме конкретного препарата. В некоторых случаях препараты подвергаются метаболизму в печени через систему цитохрома P450, особенно CYP3A4. Так как блокаторы кальциевых каналов верапамил и дилтиазем ингибируют систему CYP3A4, их применения лучше избегать и отдавать предпочтение дигидропиридиновым антагонистам кальция. Нифедипин, в свою очередь, индуцирует секрецию VEGF, поэтому для лечения АГ предпочтительным является использование фелодипина или амлодипина [18].

У пациентов с одновременным развитием протеинурии препаратами выбора считаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина, оказывающие нефропротективное действие. Поскольку одним из механизмов действия анти-VEGF-терапии является снижение оксида азота с последующей вазоконстрикцией и увеличением системного сосудистого сопротивления, обсуждаются преимущества использования агентов, повышающих оксид азота [19]. Другие антигипертензивные агенты (b-адреноблокаторы, диуретики, a-адреноблокаторы, агенты центрального действия и прямые вазодилататоры) также могут применяться для достижения целевого артериального давления.

Повреждение подоцитов – протеинурия

Второе место по частоте среди проявлений нефротоксичности анти-VEGF-препаратов занимает протеинурия. В эксперименте на мышах показано, что при однократном введении анти-VEGF-препарата у мышей происходило увеличение протеинурии в 2–3 раза [20]. В клинической практике применение бевацизумаба также приводит к развитию нефротического синдрома [21]. Протеинурия, связанная с бевацизумабом, зависит от дозы и отмечается у 41–63% пациентов [22]. Несмотря на высокую частоту, показатели протеинурии в большинстве случаев не превышают 2 г/сут, а протеинурия нефротического уровня (выше 3,5 г в день) отмечается примерно у 6,5% пациентов [23]. T. Patel и соавт. сообщили, что у 2,8% из 298 пациентов, получавших антиангиогенные препараты, протеинурия развивалась в первые 6 мес лечения и составляла в среднем 3,8 г/сут [24]. В исследовании III фазы метастатического рака молочной железы, оценивающем комбинированную терапию капецитабином и бевацизумабом, частота протеинурии составила 33,9% против 8,5% у пациентов, получавших только бевацизумаб [25].

Развитие этих побочных эффектов требует редукции доз препаратов, нежелательной задержки в лечении или вовсе его отмены. При развитии протеинурии 2 г/сут лечение приостанавливается до нормализации уровня белка в моче либо дозу снижают на 50% при рецидиве протеинурии [26].

Обсуждаются следующие механизмы развития протеинурии. VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) – ангиогенный фактор, который является ключевым в регуляции всех трех компонентов гломерулярного фильтрационного барьера [27].

Взаимодействие между VEGF, продуцируемым подоцитами, и VEGFR2 в эндотелии необходимо для поддержания целостности гломерулярного фильтрационного барьера. В эксперименте показано, что при введении анти-VEGF-антител или растворимого VEGF-рецептора (sFlt-1) у мышей развивается протеинурия [20]. У женщин с преэклампсией, характеризующейся циркуляцией sFlt-1 плацентарного происхождения, развиваются симптомы, похожие на симптомы при лечении антиангиогенными препаратами [28].

В почке человека наиболее распространенной формой является VEGF-A, который экспрессируется преимущественно подоцитами и частично – тубулярными клетками [11]. Подоциты как фетальные, так и зрелые, дифференцированные остаются основным источником VEGF-A [11]. Рецепторы (VEGFR1 и VEGFR2) экспрессируются на эндотелиальных клетках, что свидетельствует о паракринной регуляции функции эндотелия подоцитами. В то же время небольшой уровень экспрессии VEGFR2 на самих подоцитах также говорит о наличии аутокринной регуляции подоцитов в норме и при повреждении. Рецепторы к VEGF-А (1 и 2-го типа) экспрессируются также эндотелиальными клетками пре- и постгломерулярных сосудов [29].

V. Eremina и соавт. на модели мышей с полным отсутствием VEGF в подоцитах показали, что эти животные погибают от почечной недостаточности в течение 18 ч после рождения. В клубочках этих мышей не формируется фильтрационный барьер вследствие недостаточной выживаемости и дифференциации эндотелиальных клеток. У мышей с гетерозиготным носительством мутации гена VEGF отмечались развитие протеинурии, эндотелиоза и аваскулярных клубочков [30].

Нарушение фосфорилирования нефрина при дефиците VEGF ослабляет связывание нефрина с подоцином, приводит к отщеплению экстрацеллюлярной части молекулы нефрина от мембраны подоцита и разрушению щелевой диафрагмы. Повреждение эндотелия и подоцитов со снижением экспрессии белков щелевой диафрагмы и возникновением протеинурии при дефиците VEGF впервые показано у женщин с преэклампсией [31].

Нарушение функции почек

Ингибирование VEGFA-VEGFR2 сигнального пути имеет различные эффекты по принципу отрицательной обратной связи. При лечении антиангиогенными препаратами (анти-VEGF-лиганд) VEGFA, вырабатываемый подоцитами, не может связаться с подоцитарным или эндотелиальным VEGFR2 (на схеме Х). Это ведет к активации NF-kB в эндотелии и подоцитах, что вызывает увеличение экспрессии CFH и активацию системы комплемента (рис. 2, см. на цветной вклейке).

Нарушения функции почек описаны в литературе даже при несистемном введении антиангиогенных препаратов [32]. Так, Scott и соавт. в своем исследовании описали снижение скорости клубочковой фильтрации у 3 пациентов после интравитреального введения бевацизумаба [33]. I. Georgalas и соавт. представили 2 случая почечной недостаточности после интравитреального введения ранибизумаба (антитела к VEGF-A) и бевацизумаба, которые потребовали проведения гемодиализа [34]. Похожие клинические случаи описали P. Khneizer и соавт. и E. Morale и соавт. [35, 36]. E. Morale и соавт. наблюдали ухудшение почечной функции у пациента с морфологически подтвержденной диабетической нефропатией после интравитреального введения ранибизумаба [36].

Данные морфологических исследований

Биопсия почки при развитии протеинурии и АГ после применения антиангиогенных препаратов проводится крайне редко, по-видимому, из-за потенциальной обратимости протеинурии после отмены препарата. Наиболее распространенными морфологическими изменениями в ткани почки являются набухание эндотелия и тромботическая микроангиопатия (ТМА), свидетельствующие о преимущественном поражении сосудистого русла почек [37–40].

ТМА характеризуется сочетанием острых тромбозов, отека эндотелиальных клеток с отслойкой от базальной мембраны, утолщением сосудистой стенки с хроническими изменениями, включающими фиброзную гиперплазию интимы, артерио- и артериолосклероз и организующиеся тромбы с реканализацией, что в конечном итоге приводит к фиброзной окклюзии пораженных сосудов и может вызвать ишемическую атрофию коркового слоя почек [41]. Клинически ТМА почек проявляется микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией, АГ, появлением мочевого синдрома (протеинурии и эритроцитурии) и нарушением функции почек вплоть до острого почечного повреждения. В большинстве случаев у пациентов, получающих анти-VEGF-терапию, ТМА, по-видимому, ограничивается почечной тканью, однако имеются отдельные клинические наблюдения системной ТМА, в том числе при местном интравитреальном введении антиангиогенных препаратов.

Часто признаки ТМА сочетаются с повреждениями подоцитов и щелевой диафрагмы. Так, при морфологическом исследовании биопсийного материала почек мышей после применения бевацизумаба отмечены разрывы щелевой диафрагмы. При иммуногистохимическом исследовании подтверждено снижение экспрессии нефрина [42]. Y. Shimamura и соавт. опубликовали клинический случай ТМА у пациента с немелкоклеточным раком легкого [43]. Через 1 мес применения бевацизумаба у больного развились АГ и нефротический синдром. Из лабораторных исследований обращали на себя внимание микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и протеинурия нефротического уровня в сочетании с выраженной гематурией. При морфологическом исследовании биоптата почки отмечались два варианта изменений – повреждение эндотелия и подоцитов с отложениями электронно-плотных депозитов в субэндотелиальных слоях. При отмене бевацизумаба признаки почечного повреждения регрессировали в течение 6 мес.

T. Fujii и соавт. описали 5 случаев нефротического синдрома после введения 1–2 доз рамуцирумаба [44]. Продолжительность лечения до появления нефротического синдрома составила от 21 до 112 (в среднем 46) дней. Кроме того, у всех пациентов нефротический синдром сочетался с АГ и гематурией [45]. После отмены препарата клиническое улучшение в среднем наступало через 3,6 мес, у 2 пациентов сохранялась протеинурия. Этим пациентам выполнена биопсия почек. При световой микроскопии выявлена картина мембранопролиферативного гломерулонефрита [46]. R. Yamada и соавт. описали клинический случай развития ТМА у пациентки на фоне терапии колоректального рака бевацизумабом в течение года, а затем двумя курсами рамуцирумаба. У пациентки развился нефротический синдром с нарушением функции почек. При морфологическом исследовании биоптата почки выявлены удвоение контура базальных мембран, фибриновые тромбы в просвете капилляров, мезангиолизис. При иммунофлуоресценции выявлены отложения иммуноглобулина (Ig)M, фибриногена и C1q в мезангии и гломерулярной базальной мембране (ГБМ). Электронная микроскопия показала диффузное набухание эндотелия с облитерацией просвета капилляров. Функции почек, уровень тромбоцитов и альбумина нормализовались через 6 нед перерыва в лечении [47].

Морфологические варианты нефропатии, которые документированы у пациентов, получающих терапию антиангиогенными препаратами, включали острый интерстициальный нефрит [48], очаговый сегментарный гломерулосклероз и ТМА [49]. Встречаются описания фокального сегментарного гломерулосклероза и мембранопролиферативного гломерулонефрита [50]. Описаны случаи развития ТМА почек после введения ранибизумаба в стекловидное тело [51] и болезни минимальных изменений после введения бевацизумаба [52]. О развитии болезни минимальных изменений у 4 пациентов после введения бевацизумаба сообщает R. Hanna и соавт. [53]. Учитывая возможные несоответствия клинической картины – минимальных клинических проявлений и тяжелой почечной патологии, выявленной при биопсии, можно предположить, что проведение биопсии почки целесообразно даже у больных со стертыми клиническими проявлениями.

Заключение

Нефротоксичность антиангиогенных препаратов в большинстве случаев проявляется развитием тяжелой АГ, протеинурией и нарушением функции почек, реже развивается нефротический синдром. Среди больных с выраженными клиническими проявлениями (высокой гипертензией, протеинурией или нефротическим синдромом) наиболее частыми морфологическими вариантами являются ТМА, однако встречаются описания фокально-сегментарного гломерулосклероза, нефрита с полулуниями, мембранозной нефропатии, болезни минимальных изменений и интерстициального нефрита. Учитывая возможность несоответствия клинической картины и тяжести морфологических изменений в ткани почки у больных, получающих антиангиогенные препараты, желательно проведение биопсии почки, особенно если результаты могут повлиять на тактику дальнейшего лечения.

About the authors

Katerina S. Grechukhina

Lomonosov Moscow State University; Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0616-5477

аспирант каф. внутренних болезней, мл. науч. сотр. отд-ния химиотерапии, врач-онколог

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Chebotareva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560

д.м.н. проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Tatyana N. Krasnova

Lomonosov Moscow State University

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7647-3942

зав. каф. внутренних болезней

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files