Нефротоксичность, индуцированная антиангиогенными противоопухолевыми препаратами
- Авторы: Гречухина К.С.1,2, Чеботарева Н.В.3, Краснова Т.Н.1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
- ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
- Выпуск: Том 92, № 6 (2020)
- Страницы: 93-98
- Раздел: Оригинальные статьи
- Статья получена: 08.07.2020
- Статья опубликована: 09.07.2020
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/35008
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.06.000672
- ID: 35008
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Неоангиогенез является основой большинства физиологических и патологических процессов, например, опухолевого метастазирования. В регуляции процессов неоангиогенеза наибольшее значение имеет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы (VEGFR1/2). В настоящее время противоопухолевые антиангиогенные средства, блокирующие либо VEGF-A (бевацизумаб), либо VEGFR2 (рамуцирумаб), широко применяются в онкологии в составе различных режимов химиотерапии. Так как сигнальный путь VEGF-VEGFR является критически важным в поддержании функции гломерулярного фильтрационного барьера и скорости клубочковой фильтрации, терапия антиангиогенными препаратами приводит к развитию нежелательных эффектов с поражением почек: артериальной гипертензии, протеинурии, реже – с развитием нефротического синдрома и нарушением почечной функции. Описаны различные морфологические варианты нефропатии, в том числе в сочетании с тромботической микроангиопатией почечных сосудов. Литературный обзор раскрывает механизмы нефротоксичности и клинико-морфологические аспекты нефропатии, развившейся вследствие применения антиангиогенных средств.
Полный текст
Введение
Образование новых кровеносных сосудов, обеспечивающих транспорт кислорода и питательных веществ, является основой большинства как физиологических, так и патологических процессов. Активный рост сосудов сопровождает нормальный рост, эмбриональное развитие организма, репарацию и регенерацию (заживление ран) и т.д. [1]. Однако микроангиогенез – один из этапов опухолевого роста и последующего распространения опухоли, ее прогрессирования и метастазирования.
В регуляции неоангиогенеза играют роль различные проангиогенные и антиангиогенные факторы. Наибольшее значение в регуляции этого процесса имеет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). К семейству молекул VEGF относятся VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E. VEGF-A и VEGF-B, они являются основными проангиогенными регуляторами, а VEGF-C и VEGF-D способствуют образованию лимфатических сосудов [2].
Образование новых кровеносных сосудов (микроангиогенез) – обязательное условие для опухолевого роста и метастазирования, при этом процессы неоангиогенеза характерны для самых ранних этапов опухолевой прогрессии. Микроангиогенез при прогрессировании опухоли стимулирует «сам себя» в связи с тем, что при быстром росте опухолевой ткани клетки испытывают гипоксию, при которой повышается уровень гипоксия-индуцибельного фактора-1α (HIF-1α), который, в свою очередь, активирует VEGF, а также его взаимодействие с VEGFR – процессы, вызывающие активацию клеток эндотелия, их пролиферацию и миграцию, приводя к неоангиогенезу [3, 4].
Применение антиангиогенных препаратов, которые блокируют васкуляризацию опухоли, приводит к торможению микроангиогенеза и уменьшению количества сосудов [3]. Антиангиогенные препараты широко используются в лечении опухолей самых разных локализаций: колоректального рака, рака яичников, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы. В основном препараты, блокирующие неоангиогенез, используются в терапии распространенных форм заболевания, т.е. при наличии метастатической болезни, что подразумевает длительное проведение лечения (до появлений токсичности или признаков прогрессирования).
Антиангиогенные препараты
К зарегистрированным в Российской Федерации антиангиогенным препаратам относятся моноклональные антитела – бевацизумаб, афлиберцепт и рамуцирумаб.
Бевацизумаб является моноклональным антителом к сосудистому эндотелиальному фактору роста. Он блокирует VEGF-A в плазме крови и ингибирует рецепторные сигнальные пути VEGFR1 и VEGFR2. Это приводит к нормализации структуры измененных сосудов опухоли, снижению плотности микрососудистого русла и ингибированию механизмов неоваскуляризации, что облегчает доступность клеток опухоли для поступления химиотерапевтических препаратов [5]. Эффективность добавления бевацизумаба к различным режимам химиотерапии при различных типах опухолей (например, при колоректальном раке, раке яичников, желудка) продемонстрирована в большом количестве международных клинических исследований: например, в исследовании ECOG E3200 добавление бевацизумаба к режиму FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2, кальция фолинат 400 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 внутривенно – в/в струйно, 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в) во 2-й линии химиотерапии метастатического колоректального рака привело к достоверному увеличению общей выживаемости [6].
Несмотря на высокую эффективность, бевацизумаб не обеспечивает полного ингибирования неоангиогенеза. Вне контроля бевацизумаба остаются, например, другие лиганды VEGFR-1 – VEGF-B и PIGF. Для усиления антиангиогенного эффекта разработаны новые антиангиогенные препараты с расширенным спектром активности, предполагающим ингибирование нескольких ангиогенных лигандов или рецепторов.
Афлиберцепт – человеческий рекомбинантный белок, который ингибирует неоангиогенез не только за счет связывания лигандов VEGFR1 и VEGFR2, но и при этом одновременно является ловушкой сразу для трех из них – VEGF-A, VEGF-B, PIGF [7].
Рамуцирумаб – препарат человеческих моноклональных антител к рецептору VEGFR2. В клиническом исследовании III фазы RAISE продемонстрирована эффективность добавления рамуцирумаба к FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2, кальция фолинат 400 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в, 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в) во 2-й линии лечения больных метастатическим колоректальным раком [8]. Схематично процесс ингибирования VEGF-A сигнального пути представлен на рис. 1 (см. на цветной вклейке).
Нежелательные явления антиангиогенной терапии
Артериальная гипертензия
Применение антиангиогенных препаратов сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции и повреждением гломерулярных эпителиальных клеток (подоцитов). При этом наиболее частыми клиническими проявлениями нефротоксичности этих препаратов являются артериальная гипертензия (АГ) и протеинурия [9]. АГ обычно развивается уже после первого цикла лечения анти-VEGF-препаратами [10]. В метаанализе 20 исследований II и III фазы [11], в которых оценивалась эффективность терапии с добавлением бевацизумаба, частота АГ составила 23,6% (при этом 3–4-й степени наблюдалась у 7,9%). Данные 6 исследований II фазы продемонстрировали достаточно высокую частоту АГ и протеинурии (21 и 9% соответственно) на фоне терапии рамуцирумабом [12]. По данным метаанализа 15 исследований [13] с включением афлиберцепта частота АГ составила 42,4%, среди них тяжелая АГ (3-й степени) отмечалась у 17,4%.
Продолжается изучение факторов риска развития АГ у пациентов, получающих антиангиогенные препараты. Известно, что одними из таких факторов риска являются наличие гипертонии в анамнезе, а также использование комбинированных схем лечения – 2 или более анти-VEGF-препаратов. Например, применение комбинации бевацизумаба и сунитиниба или бевацизумаба и сорафениба привело к резкому увеличению частоты АГ до 92 и 67% соответственно [14, 15].
Тип опухоли также может влиять на частоту АГ. Например, пациенты с нефрокарциномой чаще развивают АГ, чем с опухолями других локализаций, вероятнее всего, из-за предшествующей лечению нефрэктомии и, возможно, за счет исходного нарушения функции почек [16]. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек лица с почечной недостаточностью имеют большее повышение артериального давления с бевацизумабом и сунитинибом [17]. В настоящее время не существует клинических рекомендаций по лечению АГ, ассоциированной с антиангиогенными препаратами. Оптимальные целевые показатели артериального давления также не определены. Выбор препарата должен основываться на сопутствующей патологии, а также метаболизме конкретного препарата. В некоторых случаях препараты подвергаются метаболизму в печени через систему цитохрома P450, особенно CYP3A4. Так как блокаторы кальциевых каналов верапамил и дилтиазем ингибируют систему CYP3A4, их применения лучше избегать и отдавать предпочтение дигидропиридиновым антагонистам кальция. Нифедипин, в свою очередь, индуцирует секрецию VEGF, поэтому для лечения АГ предпочтительным является использование фелодипина или амлодипина [18].
У пациентов с одновременным развитием протеинурии препаратами выбора считаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина, оказывающие нефропротективное действие. Поскольку одним из механизмов действия анти-VEGF-терапии является снижение оксида азота с последующей вазоконстрикцией и увеличением системного сосудистого сопротивления, обсуждаются преимущества использования агентов, повышающих оксид азота [19]. Другие антигипертензивные агенты (b-адреноблокаторы, диуретики, a-адреноблокаторы, агенты центрального действия и прямые вазодилататоры) также могут применяться для достижения целевого артериального давления.
Повреждение подоцитов – протеинурия
Второе место по частоте среди проявлений нефротоксичности анти-VEGF-препаратов занимает протеинурия. В эксперименте на мышах показано, что при однократном введении анти-VEGF-препарата у мышей происходило увеличение протеинурии в 2–3 раза [20]. В клинической практике применение бевацизумаба также приводит к развитию нефротического синдрома [21]. Протеинурия, связанная с бевацизумабом, зависит от дозы и отмечается у 41–63% пациентов [22]. Несмотря на высокую частоту, показатели протеинурии в большинстве случаев не превышают 2 г/сут, а протеинурия нефротического уровня (выше 3,5 г в день) отмечается примерно у 6,5% пациентов [23]. T. Patel и соавт. сообщили, что у 2,8% из 298 пациентов, получавших антиангиогенные препараты, протеинурия развивалась в первые 6 мес лечения и составляла в среднем 3,8 г/сут [24]. В исследовании III фазы метастатического рака молочной железы, оценивающем комбинированную терапию капецитабином и бевацизумабом, частота протеинурии составила 33,9% против 8,5% у пациентов, получавших только бевацизумаб [25].
Развитие этих побочных эффектов требует редукции доз препаратов, нежелательной задержки в лечении или вовсе его отмены. При развитии протеинурии 2 г/сут лечение приостанавливается до нормализации уровня белка в моче либо дозу снижают на 50% при рецидиве протеинурии [26].
Обсуждаются следующие механизмы развития протеинурии. VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) – ангиогенный фактор, который является ключевым в регуляции всех трех компонентов гломерулярного фильтрационного барьера [27].
Взаимодействие между VEGF, продуцируемым подоцитами, и VEGFR2 в эндотелии необходимо для поддержания целостности гломерулярного фильтрационного барьера. В эксперименте показано, что при введении анти-VEGF-антител или растворимого VEGF-рецептора (sFlt-1) у мышей развивается протеинурия [20]. У женщин с преэклампсией, характеризующейся циркуляцией sFlt-1 плацентарного происхождения, развиваются симптомы, похожие на симптомы при лечении антиангиогенными препаратами [28].
В почке человека наиболее распространенной формой является VEGF-A, который экспрессируется преимущественно подоцитами и частично – тубулярными клетками [11]. Подоциты как фетальные, так и зрелые, дифференцированные остаются основным источником VEGF-A [11]. Рецепторы (VEGFR1 и VEGFR2) экспрессируются на эндотелиальных клетках, что свидетельствует о паракринной регуляции функции эндотелия подоцитами. В то же время небольшой уровень экспрессии VEGFR2 на самих подоцитах также говорит о наличии аутокринной регуляции подоцитов в норме и при повреждении. Рецепторы к VEGF-А (1 и 2-го типа) экспрессируются также эндотелиальными клетками пре- и постгломерулярных сосудов [29].
V. Eremina и соавт. на модели мышей с полным отсутствием VEGF в подоцитах показали, что эти животные погибают от почечной недостаточности в течение 18 ч после рождения. В клубочках этих мышей не формируется фильтрационный барьер вследствие недостаточной выживаемости и дифференциации эндотелиальных клеток. У мышей с гетерозиготным носительством мутации гена VEGF отмечались развитие протеинурии, эндотелиоза и аваскулярных клубочков [30].
Нарушение фосфорилирования нефрина при дефиците VEGF ослабляет связывание нефрина с подоцином, приводит к отщеплению экстрацеллюлярной части молекулы нефрина от мембраны подоцита и разрушению щелевой диафрагмы. Повреждение эндотелия и подоцитов со снижением экспрессии белков щелевой диафрагмы и возникновением протеинурии при дефиците VEGF впервые показано у женщин с преэклампсией [31].
Нарушение функции почек
Ингибирование VEGFA-VEGFR2 сигнального пути имеет различные эффекты по принципу отрицательной обратной связи. При лечении антиангиогенными препаратами (анти-VEGF-лиганд) VEGFA, вырабатываемый подоцитами, не может связаться с подоцитарным или эндотелиальным VEGFR2 (на схеме Х). Это ведет к активации NF-kB в эндотелии и подоцитах, что вызывает увеличение экспрессии CFH и активацию системы комплемента (рис. 2, см. на цветной вклейке).
Нарушения функции почек описаны в литературе даже при несистемном введении антиангиогенных препаратов [32]. Так, Scott и соавт. в своем исследовании описали снижение скорости клубочковой фильтрации у 3 пациентов после интравитреального введения бевацизумаба [33]. I. Georgalas и соавт. представили 2 случая почечной недостаточности после интравитреального введения ранибизумаба (антитела к VEGF-A) и бевацизумаба, которые потребовали проведения гемодиализа [34]. Похожие клинические случаи описали P. Khneizer и соавт. и E. Morale и соавт. [35, 36]. E. Morale и соавт. наблюдали ухудшение почечной функции у пациента с морфологически подтвержденной диабетической нефропатией после интравитреального введения ранибизумаба [36].
Данные морфологических исследований
Биопсия почки при развитии протеинурии и АГ после применения антиангиогенных препаратов проводится крайне редко, по-видимому, из-за потенциальной обратимости протеинурии после отмены препарата. Наиболее распространенными морфологическими изменениями в ткани почки являются набухание эндотелия и тромботическая микроангиопатия (ТМА), свидетельствующие о преимущественном поражении сосудистого русла почек [37–40].
ТМА характеризуется сочетанием острых тромбозов, отека эндотелиальных клеток с отслойкой от базальной мембраны, утолщением сосудистой стенки с хроническими изменениями, включающими фиброзную гиперплазию интимы, артерио- и артериолосклероз и организующиеся тромбы с реканализацией, что в конечном итоге приводит к фиброзной окклюзии пораженных сосудов и может вызвать ишемическую атрофию коркового слоя почек [41]. Клинически ТМА почек проявляется микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией, АГ, появлением мочевого синдрома (протеинурии и эритроцитурии) и нарушением функции почек вплоть до острого почечного повреждения. В большинстве случаев у пациентов, получающих анти-VEGF-терапию, ТМА, по-видимому, ограничивается почечной тканью, однако имеются отдельные клинические наблюдения системной ТМА, в том числе при местном интравитреальном введении антиангиогенных препаратов.
Часто признаки ТМА сочетаются с повреждениями подоцитов и щелевой диафрагмы. Так, при морфологическом исследовании биопсийного материала почек мышей после применения бевацизумаба отмечены разрывы щелевой диафрагмы. При иммуногистохимическом исследовании подтверждено снижение экспрессии нефрина [42]. Y. Shimamura и соавт. опубликовали клинический случай ТМА у пациента с немелкоклеточным раком легкого [43]. Через 1 мес применения бевацизумаба у больного развились АГ и нефротический синдром. Из лабораторных исследований обращали на себя внимание микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и протеинурия нефротического уровня в сочетании с выраженной гематурией. При морфологическом исследовании биоптата почки отмечались два варианта изменений – повреждение эндотелия и подоцитов с отложениями электронно-плотных депозитов в субэндотелиальных слоях. При отмене бевацизумаба признаки почечного повреждения регрессировали в течение 6 мес.
T. Fujii и соавт. описали 5 случаев нефротического синдрома после введения 1–2 доз рамуцирумаба [44]. Продолжительность лечения до появления нефротического синдрома составила от 21 до 112 (в среднем 46) дней. Кроме того, у всех пациентов нефротический синдром сочетался с АГ и гематурией [45]. После отмены препарата клиническое улучшение в среднем наступало через 3,6 мес, у 2 пациентов сохранялась протеинурия. Этим пациентам выполнена биопсия почек. При световой микроскопии выявлена картина мембранопролиферативного гломерулонефрита [46]. R. Yamada и соавт. описали клинический случай развития ТМА у пациентки на фоне терапии колоректального рака бевацизумабом в течение года, а затем двумя курсами рамуцирумаба. У пациентки развился нефротический синдром с нарушением функции почек. При морфологическом исследовании биоптата почки выявлены удвоение контура базальных мембран, фибриновые тромбы в просвете капилляров, мезангиолизис. При иммунофлуоресценции выявлены отложения иммуноглобулина (Ig)M, фибриногена и C1q в мезангии и гломерулярной базальной мембране (ГБМ). Электронная микроскопия показала диффузное набухание эндотелия с облитерацией просвета капилляров. Функции почек, уровень тромбоцитов и альбумина нормализовались через 6 нед перерыва в лечении [47].
Морфологические варианты нефропатии, которые документированы у пациентов, получающих терапию антиангиогенными препаратами, включали острый интерстициальный нефрит [48], очаговый сегментарный гломерулосклероз и ТМА [49]. Встречаются описания фокального сегментарного гломерулосклероза и мембранопролиферативного гломерулонефрита [50]. Описаны случаи развития ТМА почек после введения ранибизумаба в стекловидное тело [51] и болезни минимальных изменений после введения бевацизумаба [52]. О развитии болезни минимальных изменений у 4 пациентов после введения бевацизумаба сообщает R. Hanna и соавт. [53]. Учитывая возможные несоответствия клинической картины – минимальных клинических проявлений и тяжелой почечной патологии, выявленной при биопсии, можно предположить, что проведение биопсии почки целесообразно даже у больных со стертыми клиническими проявлениями.
Заключение
Нефротоксичность антиангиогенных препаратов в большинстве случаев проявляется развитием тяжелой АГ, протеинурией и нарушением функции почек, реже развивается нефротический синдром. Среди больных с выраженными клиническими проявлениями (высокой гипертензией, протеинурией или нефротическим синдромом) наиболее частыми морфологическими вариантами являются ТМА, однако встречаются описания фокально-сегментарного гломерулосклероза, нефрита с полулуниями, мембранозной нефропатии, болезни минимальных изменений и интерстициального нефрита. Учитывая возможность несоответствия клинической картины и тяжести морфологических изменений в ткани почки у больных, получающих антиангиогенные препараты, желательно проведение биопсии почки, особенно если результаты могут повлиять на тактику дальнейшего лечения.
Об авторах
Катерина Сергеевна Гречухина
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0616-5477
аспирант каф. внутренних болезней, мл. науч. сотр. отд-ния химиотерапии, врач-онколог
Россия, МоскваНаталья Викторовна Чеботарева
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560
д.м.н. проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии
Россия, МоскваТатьяна Николаевна Краснова
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7647-3942
зав. каф. внутренних болезней
Россия, МоскваСписок литературы
- Светозарский Н.Л., Артифексова А.А., Светозарский С.Н. Фактор роста эндотелия сосудов: биологические свойства и практическое значение (обзор литературы). Journal of Siberian Medical Sciences. 2019;4:4-11 [Svetozarskiy N, Artifeksova A, Svetozarskiy S. Vascular endothelial growth factor: biological features and practical significance (literature review). Journal of Siberian Medical Sciences. 2019;4:4-11 (In Russ.)].
- Eremina V, Jefferson J, Kowalewska J. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med. 2008;358(11):1129-36. doi: 10.1056/NEJMoa0707330
- Niu G, Chen X. Vascular Endothelial Growth Factor as an Anti-angiogenic Target for Cancer Therapy. Cur Drug Targets. 2010;11(8):1000-17. doi: 10.2174/138945010791591395
- Мещеряков А.А. Антиангиогенная терапия диссеминированного колоректального рака. Современная онкология. 2003;15(3):12-5 [Mesheryakov A. Antiangionenic therapy of disseminated colorectal cancer. Journal of Modern Oncology. 2003;15(3):12-5 (in Russ.)].
- Трякин А.А. Таргетная терапия колоректального рака, рака желудка и поджелудочной железы. Практическая онкология. 2010;11(3):143-50 [Tryakin A. Target therapy of colorectal, gastric and pancreatic cancers. Practical oncology. 2010;11(3):143-50 (In Russ.)].
- Giantonio B, Catalano P, Meropol N. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;20:1539-44. doi: 10.1200/JCO.2006.09.6305
- Pastorino A, Di Bartolomeo M, Maiello E, et al. Aflibercept Plus FOLFIRI in the Real-life Setting: Safety and Quality of Life Data From the Italian Patient Cohort of the Aflibercept Safety and Quality-of-Life Program Study. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):e457-e470. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.002
- Tabernero J, Takayuki Y, Cohn A. Ramucirumab versus placebo in combination with second- line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16:e262. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70127
- Toriu A, et al. Renal-Limited Thrombotic Microangiopathy due to Bevacizumab Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: A Case Report. Case Rep Oncol. 2019;12:391-400. doi: 10.1159/00050071
- Maitland M, Bakris G, Black H, et al. Initial assessment, surveillance, and management of blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors. J Natl Cancer Inst. 2010;102:596-604. doi: 10.1093/jnci/djq091
- Vaidya V, Ozer J, Frank D, et al. Kidney Injury Molecule-1 Outperforms Traditional Biomarkers of Kidney Injury in Multi-site Preclinical Biomarker Qualification Studies. Nat Biotechnol. 2010;28(5):478-85. doi: 10.1038/nbt.1623
- Arnold D, Fuchs C, Tabernero J, et al. Meta-analysis of individual patient safety data from six randomized, placebo-controlled trials with the antiangiogenic VEGFR2-binding monoclonal antibody ramucirumab. Ann Oncol. 2017;28:2932-42. doi: 10.1093/annonc/mdx514
- Qi W, Shen Z, Tang L. Risk of Hypertension in Cancer Patients Treated with Aflibercept: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Drug Investig. 2014;34:231-40. doi: 10.1007/s40261-014-0174-5
- Feldman D, Baum M, Ginsberg M, et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses ofsunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27:1432-9. doi: 10.1200/JCO.2008.19.0108
- Azad N, Posadas E, Kwitkowski V, et al. Combination targeted therapy with sorafenib and bevacizumab results in enhanced toxicity and antitumor activity. J Clin Oncol. 2008;26:3709-14. doi: 10.1200/JCO.2007.10.8332
- Wu S, Chen J, Kudelka A, et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2008;9:117-23. doi: 10.1016/j.eururo.2018.05.002
- Gupta S, Parsa V, Heilbrun L, et al. Safety and efficacy of molecularly targeted agents in patients with metastatic kidney cancer with renal dysfunction. Anticancer Drugs. 2011;22:794-800. doi: 10.1097/CAD.0b013e328346af0d
- Miura S, Fujino M, Matsuo Y, et al. Nifedipine-induced vascular endothelial growth factor secretion from coronary smooth muscle cells promotes endothelial tube formation via the kinase insert domain-containing receptor/fetal liver kinase-1/NO pathway. Hypertens Res. 2005;28:147-53. doi: 10.1291/hypres.28.147
- Dirix LY, Maes H, Sweldens C. Treatment of arterial hypertension (AHT) associated with angiogenesis inhibitors. Ann Oncol. 2007;18:1121-2. doi: 10.1093/annonc/mdm205
- Sugimoto H, Hamano Y, Charytan D, et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. J Biol Chem. 2003;278:12605-8. doi: 10.1074/jbc.C300012200
- Eremina V, Sood M, Haigh J, et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest. 2003;111(5):707-16. doi: 10.1172/JCI17423
- Zhu X, Wu S, Dahut W, Parikh C. Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2007;49:186-93. doi: 10.1053/j.ajkd.2006.11.039
- Yang J, Haworth L, Sherry R, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003;349:427-34. doi: 10.1056/NEJMoa021491
- Patel T, Morgan J, Demetri G, et al. A preeclampsia-like syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria induced by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and sorafenib. J Natl Cancer Inst. 2008;100:282-4. doi: 10.1093/jnci/djm311
- Miller K, Chap L, Holmes F, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:792-9. doi: 10.1200/JCO.2005.05.098
- Мещеряков А.А. Лечение и профилактика побочных эффектов антиангиогенной терапии у больных метастатическим колоректальным раком. Рос. онкологический журн. 2017;22(3):164-8 [Mesheryakov A. Treatment and prophylaxis of adverse events of antiogenic therapy in patients with colorectal cancer. Russian oncological journal. 2017;22(3):164-8 (In Russ.)]. doi: 10.18821/1028-9984-2017-22-3-164-168
- Eremina V, Baelde H, Quaggin S. Role of the VEGF – a signaling pathway in the glomerulus: evidence for crosstalk between components of the glomerular filtration barrier. Nephron Physiology. 2007;106(2):32-7. doi: 10.1159/000101798
- Maynard S, Min J, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111(5):649-58. doi: 10.1172/JCI17189
- Abrahamson D. Glomerulogenesis in the developing kidney. Semin Nephrol. 1991;4(11):375-89.
- Eremina V, Sood M, Haigh J, et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest. 2003;111(5):707-16. doi: 10.1172/JCI17423
- Hara A, Wada T, Furuchi K, et al. Blockade of VEGF accelerates proteinuria via decrease in nephrin expression in rat crescentic glomerulonephritis. Kidney Int. 2006;69(11):1986-95. doi: 10.1038/sj.ki.5000439
- Hanna R, et al. Nephrotoxicity induced by intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors: emerging evidence. Kidney Int. 2019;96(3):572-80. doi: 10.1016/j.kint.2019.02.042
- Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, et al. A phase II randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2007;114(10):1860-7. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.05.062
- Georgalas I, Papaconstantinou D, Papadopoulos K, et al. Renal Injury Following Intravitreal Anti-VEGF Administration in Diabetic Patients with Proliferative Diabetic Retinopathy and Chronic Kidney Disease – A Possible Side Effect? Cur Drug Safety. 2014;9:156. doi: 10.2174/1574886309666140211113635
- Khneizer P, Gebran T, Al-Taee M, et al. Self-limited membranous nephropathy after intravitreal bevacizumab therapy for age-related macular degeneration. J Nephropathol. 2017;6(3):134-7. doi: 10.15171/jnp.2017.23
- Morale E, Moliz C, Gutierrez E. Renal damage associated to intravitreal administration of ranibizumab. Nefrología (English Edition). 2017;37(6):653-5. doi: 10.1016/j.nefroe.2017.10.007
- Eremina V, Quaggin S. Biology of anti-angiogenic therapy-induced thrombotic microangiopathy. Semin Nephrol. 2010;30:582-90. doi: 10.1016/j.semnephrol.2010.09.006
- Horowitz J, Rivard A, van der Zee R, et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor produces nitric oxide-dependent hypotension. Evidence for a maintenance role in quiescent adult endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:2793-800. doi: 10.1161/01.atv.17.11.2793
- Bollee G, Patey N, Cazajous G, et al. Thrombotic microangiopathy secondary to VEGF pathway inhibition by sunitinib. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:682-5. doi: 10.1093/ndt/gfn657
- Izzedine H, Brocheriou I, Deray G, Rixe O. Thrombotic microangiopathy and anti-VEGF agents. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1481-2. doi: 10.1093/ndt.gfl565
- Estrada C, Maldonado A, Mallipattu S. Therapeutic Inhibition of VEGF Signaling and Associated Nephrotoxicities. JASN. 2019;30(2):187-200. doi: 10.1681/ASN.2018080853
- Vicky B, Katarina M, David K. Thrombotic Microangiopathy and the kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(2):300–17. doi: 10.2215/CJN.00620117
- Shimamura Y, Maeda T, Takizawa H. Bevacizumab-induced thrombotic microangiopathy and nephrotic syndrome. Clin Exp Nephrol. 2019;23:142-3. doi: 10.1007/s10157-018-1596-9
- Fujii T, Kawaasoe K, Tonooka A, et al. Nephrotic syndrome associated with ramucirumab therapy. A single-center case series and literature review. Medicine (Baltimore). 2019;98(27):e16236. doi: 10.1097/MD.0000000000016236
- Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol. 2009;20:807-15. doi: 10.1093/annonc/mdn713
- Pfister F, Amann K, Daniel C, et al. Characteristic morphological changes in anti-VEGF therapy-induced glomerular microangiopathy. Histopathology. 2018;73(6):990-1001. doi: 10.1111/his.13716
- Yamada R, Okawa T, Matsuo K, et al. Renal-limited thrombotic microangiopathy after switching from bevacizumab to ramucirumab: a case report. BMC Nephrol. 2019;20(1):14. doi: 10.1186/s12882-018-1194-9
- Khurana A. Allergic interstitial nephritis possibly related to sunitinib use. Am J Geriatr Pharmacother. 2007;5:341-4. doi: 10.1186/s12882-018-1194-9
- Nasr S, Snyder R, Bhagat G, Markowitz G. Chronic lymphocytic leukemia and cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int. 2007;71:93. doi: 10.1038/sj.ki.5001891
- Costero O, Picazo M, Zamora P, et al. Inhibition of tyrosine kinases by sunitinib associated with focal segmental glomerulosclerosis lesion in addition to thrombotic microangiopathy. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:1001-3. doi: 10.1093/ndt/gfp666
- Pellé G, Shweke N, Duong Van Huyen J, et al. Systemic and Kidney Toxicity of Intraocular Administration of Vascular Endothelial Growth Factor Inhibitors. Am J Kidney Dis. 2011;579(5):756-9. doi: 10.1053/j.ajkd.2010.11.030
- Valdivia M, Mendoza M, Toro Prieto T, et al. Relapse of minimal change disease nephrotic syndrome after administering intravitreal bevacizumab. Nefrología (English Edition). 2014;34(3):373-424. doi: 10.3265/Nefrologia.pre2014.Mar.12388
- Hanna R, Lopez E, Wilson J, et al. Minimal change disease onset observed after bevacizumab administration. Clin Kidney J. 2016;9(2):239-44. doi: 10.1093/ckj/sfv139
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)