Genetic aspects of type 1 glucagon peptide agonists clinical efficacy: A review

Evgenya L. Golovina; Головина Евгения Леонидовна; Ivan R. Grishkevich; Гришкевич Иван Романович; Olga E. Vaizova; Ваизова Ольга Евгеньевна; Iuliia G. Samoilova; Самойлова Юлия Геннадьевна; Darja V. Podchinenova; Подчиненова Дарья Васильевна; Mariia V. Matveeva; Матвеева Мария Владимировна; Dmitry A. Kudlay; Кудлай Дмитрий Анатольевич

doi:10.26442/00403660.2023.03.202150

Genetic aspects of type 1 glucagon peptide agonists clinical efficacy: A review

Authors: Golovina E.L.¹, Grishkevich I.R.¹, Vaizova O.E.¹, Samoilova I.G.¹, Podchinenova D.V.¹, Matveeva M.V.¹, Kudlay D.A.²^,3
Affiliations:
1. Siberian State Medical University
2. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
3. NRC Institute of Immunology FMBA of Russia
Issue: Vol 95, No 3 (2023)
Pages: 274-278
Section: Reviews
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/346862
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2023.03.202150
ID: 346862

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

A review of publications devoted to the analysis of genetic polymorphisms of the gene encoding the glucagon-like peptide type 1 receptor and some other genes directly and indirectly involved in the implementation of its physiological action is presented. The aim of the study: to search for information on genes polymorphism that can affect the effectiveness of glucagon-like peptide type 1 agonists. The review was carried out in accordance with the PRISMA 2020 recommendations, the search for publications was based on PubMed databases (including Medline), Web of Science, as well as Russian scientific electronic source eLIBRARY.RU from 1993 to 2022. The several genes polymorphisms (GLP1R, TCF7L2, CNR1, SORCS1, WFS1, PPARD, CTRB1/2) that may affect the course and therapy of type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome and obesity, was described. Single nucleotide substitutions in some regions of these genes can both decrease and increase the clinical efficacy of the treatment of diabetes mellitus and metabolic syndrome with the help of type 1 glucagon-like peptide agonists: exenatide, liraglutide. Data on the role of genetic variations in the structure of the products of these genes in the effectiveness of other type 1 glucacone-like peptide agonists have not been found.

Keywords

genes, polymorphism, diabetes mellitus, metabolic syndrome, obesity, exenatide, liraglutide

Full Text

Введение

Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) является одной из глобальных проблем здравоохранения в мире. Число больных СД 2 с каждым годом увеличивается. Длительное течение заболевания способствует развитию тяжелых осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, сердечно-сосудистые расстройства [1]. Основной целью лечения СД 2 является предотвращение или отсрочка микро- и макрососудистых осложнений путем достижения целевых значений уровня гликемии, при необходимости – снижения веса и управления сердечно-сосудистыми факторами риска [2].

Наиболее распространенным методом терапии является прием сахароснижающих препаратов различных групп. Но, несмотря на использование комбинированной терапии и тщательный подбор доз, существует популяция пациентов, у которых не удается достичь достаточного сахароснижающего эффекта, в том числе при лечении агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1).

Цель исследования – выявить информацию о генах, полиморфизм которых может оказывать влияние на эффективность агонистов ГПП-1.

Обзор проводился в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020, поиск публикаций осуществлялся по базам данных PubMed (включая Medline), Web of Science, а также российским научным электронным библиотекам eLIBRARY.RU с 1993 по 2022 г.

В настоящее время разработаны аналоги ГПП-1, структурно сходные с ним и оказывающие выраженное влияние на уровень глюкозы, а также устойчивые к инактивации дипептидилпептидазой-4. В клинической практике чаще всего используются эксенатид, лираглутид, семаглутид, дулаглутид [3, 4]. Препараты разработаны на основе человеческого ГПП-1 или эксендина-4, между различными агонистами есть структурные различия, влияющие на фармакокинетические параметры [4]. Одной из возможных причин низкой терапевтической эффективности аналогов ГПП-1 могут являться изменения в ряде генов, ответственных за эффективность препаратов и выраженность их побочных эффектов.

Гены и их полиморфизмы, ассоциированные c СД 2 и терапевтическим ответом на агонисты рецептора ГПП-1

GLP1R (англ. Glucagon-like peptide-1 receptor). Рецептор ГПП-1 кодируется геном GLP1R, расположенным на хромосоме 6p21.2 [5]. Описаны изменения кодирующих, а также регуляторных участков гена GLP1R [6]. Мутации в гене изменяют как физиологические эффекты эндогенного ГПП-1, так и реакцию рецептора на различные агонисты. A. Sathananthan и соавт. (2010 г.) оценивали влияние полиморфизмов гена рецептора ГПП-1 на секрецию инсулина в ответ на гипергликемию и инфузию ГПП-1 у субъектов, не страдающих СД. Два single nucleotide polymorphism (SNP) (rs6923761 и rs3765467) были связаны с изменением чувствительности β-клеток в ответ на инфузию ГПП-1 [7]. Выявлена связь между полиморфизмом rs2302382 GLP1R и СД 2 в популяции пациентов Египта [8]. Показана роль SNP rs3765467 и rs10305492 в GLP1R в снижении секреции инсулина и гибели β-клеток [9]. В то же время обнаружено, что низкочастотный миссенс-вариант GLP1R (Ala316Thr; rs10305492) связан с более низким риском развития СД 2 и сердечно-сосудистых осложнений [10].
TCF7L2 (англ. Transcription factor 7 like 2). Ген TCF7L2 человека был картирован на хромосоме 10q25.3 и первоначально секвенирован в клеточных линиях колоректального рака [11]. Ген TCF7L2 кодирует фактор транскрипции, необходимый для поддержания базальной и индуцированной агонистами рецептора ГПП-1 пролиферации β-клеток [12]. От транскрипционной активности TCF7L2 зависит экспрессия рецептора ГПП-1 [13]. Выявлена связь между вариантами гена TCF7L2 и СД 2. Показано, что носители аллеля Т rs7903146 гена TCF7L2 имеют повышенный риск развития СД 2 вследствие сниженных чувствительности β-клеток к смешанной пище и эффектов инкретинов [14]. Выявлены вариации в гене TCF7L2, связанные с нарушением секреции инсулина, индуцированной ГПП-1. Наиболее вероятными кандидатами риска развития СД 2 являются SNP rs7903146 и rs12255372 [15].
CNR1 (англ. Cannabinoid receptor 1). Ген CNR1 расположен на хромосоме 16q15, кодирует каннабиноидный рецептор типа 1. Различные генетические варианты CNR1 связаны с повышенным уровнем индекса инсулинорезистентности [16]. SNP rs1049353 ассоциирован со снижением уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов с ожирением и СД 2 при лечении агонистами рецептора ГПП-1 [17].
SORCS1 (англ. Sortilin related VPS10 domain containing receptor 1). Ген SORCS1 человека расположен на хромосоме 10q25.1. Кодирует белок сортилин, участвующий в сортировке вакуолярных белков. На клеточном уровне он осуществляет транспорт белка между внутриклеточными компартментами, регулируя метаболизм глюкозы и липидов [18]. Полногеномные исследования показали, что SORCS1 связан с СД 2 и его осложнениями [19]. Обнаружена связь однонуклеотидных полиморфизмов и гаплотипов SORCS1 с уровнем инсулина натощак и его секрецией у пациентов с ишемической болезнью сердца, не страдающих СД 2, и пациентов с СД 2, особенно у женщин с избыточной массой тела [20]. SNP rs1416406 значительно влиял на уровни стимулированной глюкозы в плазме и увеличивал секрецию инсулина у женщин с ожирением [21].
WFS1 (англ. Wolframin ER transmembrane glycoprotein). Ген WFS1 локализуется на хромосоме 4p16.1 и кодирует вольфрамин, повсеместно экспрессируемый гликопротеин мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭПР), участвующий в регуляции клеточного гомеостаза кальция [22]. Мутации в WFS1 вызывают развитие синдрома Вольфрама, характеризующегося различными расстройствами, включая СД [23]. Дефицит вольфрамина приводит к потере β-клеток, возможно, как следствие усиленной стрессовой реакции ЭПР. В результате усиливается апоптоз β-клеток [24]. Показано, что rs10010131 в интроне 4 гена WFS1 связан с риском развития СД 2. Предполагается, что функции β-клеток и реакции на ГПП-1 нарушаются вследствие изменения гомеостаза ЭПР [25].
PPARD (англ. Peroxisome proliferator activated receptor delta). Ген PРARD расположен на хромосоме 6p21.1-p21.2. Его продукт PPAR-δ (также называемый PPAR-β) играет важную роль в развитии резистентности к инсулину и функционировании β-клеток [26]. Терапия специфическими агонистами PPAR-δ усиливает β-окисление, снижает уровень свободных жирных кислот и повышает чувствительность к инсулину [27]. Активация PPAR-β/δ улучшает чувствительность гепатоцитов к инсулину и уменьшает повреждение печени [28]. Полиморфизм rs2016520 в гене PPARD ассоциирован с нарушением липидного обмена, ожирением, метаболическим синдромом (МС) и СД 2 в популяции пациентов Китая. У носителей аллеля G полиморфизма rs2016520 обнаружены более низкие уровни глюкозы плазмы натощак, инсулинорезистентности и лучшие показатели индекса чувствительности к инсулину [29]. Также установлена роль SNP rs2016520 и rs3777744 в терапевтическом ответе на агонисты рецептора ГПП-1 [26].
CTRB1/2 (англ. Chymotrypsinogen B1/2). Ген CTRB1/2 кодирует химотрипсиногены B1 и B2, которые секретируются поджелудочной железой в кишечник и являются предшественниками протеолитического фермента химотрипсина. Химотрипсиногены синтезируются в экзокринной части поджелудочной железы и в β-клетках [30]. Продемонстрировано, что аллель G в rs7202877 является локусом количественного признака экспрессии для CTRB1 и CTRB2, что приводит к усилению активности химотрипсина, секреции инкретинов и повышению чувствительности β-клеток к ГПП-1. У носителей G-аллеля наблюдается более высокая секреция инсулина после пероральной нагрузки глюкозой [31].

Ассоциация генетических полиморфизмов с терапевтической эффективностью эксенатида

Эксенатид, один из первых агонистов рецептора ГПП-1, связывается с рецептором с большей аффинностью, чем его природный лиганд, благодаря СООН-концевой последовательности из девяти аминокислот, которая отсутствует в нативном ГПП-1. Показана связь генетических вариантов в GLP1R (rs6923761) и TCF7L2 (rs7903146) с увеличением времени опорожнения желудка и потерей веса у пациентов с ожирением, получавших эксенатид [32]. Вариант аллеля T rs10305420 гена GLP1R был связан с меньшей потерей веса и снижением уровня гликилированного гемоглобина после 6 мес лечения эксенатидом [33]. Наличие аллеля Т rs7903146 гена TCF7L2 у лиц с СД 2 ассоциировано с повышенной секрецией инсулина, проинсулина и С-пептида по сравнению с неносителями этого аллеля, и отсутствуют различия в концентрации глюкагона или глюкозы в крови. После лечения эксенатидом носители аллеля Т показали значительно сниженные постпрандиальные уровни инсулина в плазме и пиковые уровни С-пептида по сравнению с неносителями. То есть аллель T rs7903146 гена TCF7L2 нарушает чувствительность к инсулину и является диабетогенным [34]. На эффект эксенатида оказывает влияние SNP rs1416406 гена SORCS1. У пациентов с генотипом GG наблюдалось улучшение функции β-клеток после лечения эксенатидом по сравнению с пациентами с аллелем А. Функцию β-клеток оценивали по индексу проинсулин/инсулин натощак. Предполагается, что у больных СД 2 с генотипом GG лечение эксенатидом окажет больший эффект и улучшит показатели гликемии [35]. Установлена роль SNP rs10010131 в интроне WFS1 в эффективном снижении массы тела больных СД 2, принимавших эксенатид в комбинации с дапаглифлозином [36]. Доказана связь полиморфизмов PPARD rs2016520 и rs3777744 с эффективностью монотерапии эксенатидом из-за ключевой роли PPARδ в регуляции резистентности к инсулину посредством воздействия на экспрессию рецептора ГПП-1 [26].

Ассоциация генетических полиморфизмов с терапевтической эффективностью лираглутида

Лираглутид представляет собой ацилированный аналог ГПП-1 с гомологией 97% аминокислот с нативным ГПП-1 и пролонгированным действием.

Прием лираглутида приводил к улучшению антропометрических параметров у пациентов с СД 2 и избыточной массой тела с вариантным аллелем A полиморфизма rs6923761 GLP1R. У носителей аллеля А наблюдалось большее снижение массы тела и жировой массы после лечения [37]. Полиморфизм GLP1R rs10305420 объясняет индивидуальные различия в реакции на лираглутид в отношении потери веса у женщин с ожирением, страдающих синдромом поликистозных яичников. Носители хотя бы одного полиморфного аллеля rs10305420 имели недостаточный ответ на лечение по сравнению с носителями двух аллелей дикого типа. Носители хотя бы одного полиморфного аллеля rs6923761 имели тенденцию к более выраженному ответу на лечение лираглутидом по сравнению с носителями двух аллелей дикого типа [38]. У пациентов с ожирением, носителей аллеля А GLP1R rs6923761, получавших лираглутид, наблюдалось пролонгирование скорости опорожнения желудка и большая потеря массы тела [32]. Полиморфизм CNR1 зарегистрирован как распространенный полиморфизм (rs1049353) с потенциальными последствиями для потери веса. Существует связь аллеля А с улучшением резистентности к инсулину вследствие снижения массы тела после лечения лираглутидом у пациентов с ожирением и СД 2. У лиц, не являющихся носителями аллеля А, наблюдалась нормализация уровня холестерина после снижения массы тела [17]. Носители G-аллеля rs7202877 в CTRB1/2 не показали лучшего ответа на лечение лираглутидом с точки зрения гликемического контроля и снижения веса [39].

Заключение

Полиморфизм генов GLP1R, TCF7L2, CNR1, SORCS1, WFS1, PPARD, CTRB1/2 может оказывать влияние на течение и терапию СД 2 и МС. Однонуклеотидные замены в некоторых участках данных генов могут как понижать, так и повышать клиническую эффективность терапии СД 2 и МС с помощью агонистов ГПП-1: эксенатида, лираглутида. Данных о роли генетических вариаций в эффективности терапии другими агонистами ГПП-1 не найдено.

Большое количество данных о влиянии полиморфизмов различных генов указывает на необходимость проведения генетического тестирования для повышения эффективности терапии агонистами рецептора ГПП-1. Это может способствовать персонализированному, более эффективному и безопасному лечению СД 2 и ожирения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.Л. Головина – разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания; И.Р. Гришкевич – поиск и анализ литературы, обработка результатов исследования; О.Е. Ваизова – разработка концепции и дизайна исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания, утверждение окончательного варианта рукописи, ответственность за целостность содержания статьи; Ю.Г. Самойлова – разработка концепции и дизайна исследования, окончательное утверждение для публикации рукописи; Д.В. Подчиненова – анализ литературы, проверка критически важного интеллектуального содержания; М.В. Матвеева – обоснование рукописи, проверка критически важного интеллектуального содержания; Д.А. Кудлай – анализ полученных результатов и их описания в рукописи, научное редактирование статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Evgenya L. Golovina – concept and design of research, data analysis and interpretation, content verification; Ivan R. Grishkevich – literature search and analysis, processing of research results; Olga E. Vaizova – development of the concept and design of the study, verification of intellectual content, approval of the final version of the manuscript; Iuliia G. Samoilova – development of the concept and design of the study, final approval of the manuscript for publication; Darja V. Podchinenova – analysis of literature, verification of intellectual content; Mariia V. Matveeva – justification of manuscript, verification of intellectual content; Dmitry A. Kudlay – analysis of the obtained results and their descriptions in the manuscript, scientific editing of the article.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Список сокращений

ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1-го типа

МС – метаболический синдром

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

ЭПР – эндоплазматический ретикулум

SNP (single nucleotide polymorphism) – однонуклеотидный полиморфизм