Сравнение клинико-метаболической эффективности пре- и пробиотиков при проведении оптимизированных протоколов эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori

Полный текст

АБС – абдоминальный болевой синдром

АИ – анаэробный индекс

ДиС – диспепсический синдром

ДС – диарейный синдром

КС – констипационный синдром

ИААД – идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея

КЖК – короткоцепочные жирные кислоты

НЯ – нежелательные явления

РС – рефлюксный синдром

С2 – уксусная кислота

С3 – пропионовая кислота

С4 – масляная кислота

ХГДЗ – хронические гастродуоденальные заболевания

ЭТ – эрадикационная терапия

¹³С-УДТ – ¹³С-уреазный дыхательный тест

GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale) – шкала оценки желудочно-кишечных симптомов

Снижение эффективности стандартных протоколов эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции Helicobacter pylori определяет актуальность разработок универсальных мер, позволяющих оптимизировать классические схемы лечения.

В соответствии с международным консенсусом Маастрихт V (2015 г.), рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. рylori у взрослых (2018 г.) основными методами оптимизации ЭТ являются:

1) пролонгация схем лечения до 14 дней (на 3–5%);

2) применение ингибиторов протонной помпы в удвоенной (по сравнению со стандартной) дозе с предпочтительным выбором рабепразола или эзомепразола (на 8%);

3) добавление четвертым компонентом висмута трикалия дицитрата (на 10–20%);

4) использование калий-конкурентных блокаторов кислотопродукции (на 4,0%);

5) применение ребамипида (на 11,9%);

6) назначение пробиотиков (на 8,1–13%);

7) повышение приверженности пациента [1, 2].

Отсутствие комплаентности рассматривается как главная причина неудачи антихеликобактерной терапии при чувствительных к назначенным антибиотикам штаммах H. pylori и ведет к возникновению их антибиотикорезистентности [3].

Среди множества факторов, влияющих на снижение приверженности пациентов ЭТ и досрочному прекращению лечения, наибольшее значение имеют нежелательные явления (НЯ) антибиотиков на микробиоту желудочно-кишечного тракта. Самые частые НЯ антихеликобактерной терапии, согласно Кокрановскому метаанализу [4], – это идиопатическая (т.е. без установления конкретного возбудителя) антибиотикоассоциированная диарея (ИААД), металлический привкус во рту, абдоминальная боль, тошнота и рвота, головная боль, стоматит, кожная сыпь, зуд, глоссит, вздутие живота, астения, анорексия, головокружение, сухость во рту. Негативное воздействие антибактериальных средств на микрофлору желудочно-кишечного тракта приводит, в первую очередь, к снижению количества облигатных анаэробов, продуцентов короткоцепочных жирных кислот (КЖК) в толстой кишке [5]. Установлено, что уменьшение пула бутиратсинтезирующих бактерий происходит уже ко 2-му дню ЭТ [6–8]. Это инициирует цепь патогенетических событий (нарушение метаболизма углеводов, уменьшение абсорбции воды и электролитов, повреждение мукозного слоя слизистой оболочки в условиях энергодефицита, повышение проницаемости эпителиального барьера, сенситизация висцеральных ноцицепторов, стимуляция моторики), приводящих к нарушению функций кишечника. Доказано, что именно бутират-дефицитное состояние, развивающееся при антибиотикотерапии, является универсальным патогенетическим механизмом ИААД [9].

В рекомендациях по диагностике и лечению инфекции H. pylori – Маастрихт IV (2012 г.) впервые официально предложено использовать пробиотики, содержащие лактобактерии и/или бифидобактерии, в качестве адъювантной терапии при проведении эрадикации за счет их способности поддерживать в кишке нормальный микробиоциноз, уменьшать частоту НЯ и повышать вероятность эффективности эрадикации [10]. Но в то же время во всех исследованиях акцентируется внимание на том, что метаболические эффекты и антихеликобактерное действие пробиотиков носят подчеркнуто выраженные штаммовый и дозоспецифичный характеры. В практической работе трудно ориентироваться, какие именно пробиотические препараты содержат достаточную концентрацию штаммов микроорганизмов рода Lactobacillus spp. и/или Bifidobacterim spp., способных достоверно потенцировать эффективность ЭТ.

Учитывая значительный вклад бутиратпродуцирующей микрофлоры в регуляцию физиологических процессов в кишечнике, логично включение в схемы оптимизированной ЭТ комбинированного препарата масляной кислоты и инулина (Закофальк^® NMX) в качестве адъювантной терапии. В отличие от других известных про- и пребиотиков данный препарат осуществляет таргетную доставку действующих веществ в толстую кишку в заданном количестве, благодаря чему восполняется дефицит бутирата и поддерживается адекватный суммарный метаболический потенциал кишечного микробиома в условиях длительного применения антибиотиков. Эффективность и безопасность пребиотика Закофальк^® NMX при его совместном применении с ЭТ H. рylori показаны в ряде как зарубежных, так и российских исследований [11–13].

Цель исследования: сравнение влияния на клиническую эффективность ЭТ инфекции H. pylori и метаболические изменения микробиоты толстой кишки после дополнительного включения в оптимизированные схемы лечения комбинированного пребиотика Закофальк^® (инулин + бутират) с пробиотиками (лакто- и бифидобактерии в количестве не менее 10¹⁷ КОЕ).

Задачи

1. Сравнить влияние комбинированного пребиотика (Закофальк^® NMX) и лакто-бифидосодержащих пробиотиков на улучшение клинической переносимости и повышение эффективности оптимизированных схем антихеликобактерной терапии.
2. Сопоставить частоту и выраженность НЯ при проведении оптимизированной ЭТ с включением пребиотика (Закофальк^® NMX) или лакто-бифидосодержащих пробиотиков.
3. Оценить влияние пребиотика Закофальк^® и лакто-бифидосодержащих пробиотиков на поддержание метаболического потенциала кишечной микробиоты методом исследования содержания КЖК (С2 – уксусная, С3 – пропионовая, С4 – масляная) в кале при проведении ЭТ.

Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 10, Excel 2014. Абсолютные величины сравнивали с расчетом средних значений, ошибки средних, с использованием критерия Стьюдента. Для относительных величин применяли точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне p<0,05.

Для сравнения средних показателей КЖК между изучаемыми группами и подтверждения их достоверности использовали линейный регрессионный анализ с вычислением доверительных интервалов угла наклона (а) и свободного члена (b) в уравнениях регрессии. Для получения количественной оценки характера и достоверности полученных данных рассчитывали множественный коэффициент детерминации R2.

Материалы и методы

В открытое сравнительное контролируемое рандомизированное проспективное многоцентровое исследование включены 120 пациентов (в возрасте от 20 до 65 лет), страдающих хроническими гастродуоденальными заболеваниями (ХГДЗ) и инфицированных H. pylori, из них: у 35 – язвенная болезнь, 26 – хронический гастрит, 28 – функциональная диспепсия, 31 – гастропатия, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Из обследования исключены лица, имеющие тяжелую сопутствующую патологию, проводившие ранее ЭТ и/или принимавшие в ближайшие 6 мес антибиотики.

ХГДЗ диагностировались согласно стандартам обследования с привлечением специальных методов: эзофагогастродуоденоскопии, взятия биопсии слизистой желудка с гистологическим исследованием. Морфологическое исследование гастробиоптатов проводилось с учетом рекомендаций модифицированной Сиднейской классификации хронического гастрита.

Инфицированность H. pylori определяли уреазным тестом (в биоптатах минимум из двух мест – тела и антрума желудка) и/или ¹³С-уреазным дыхательным тестом (¹³С-УДТ), контроль за эрадикацией H. pylori осуществлялся через 1 мес после окончания лечения ¹³С-УДТ [14].

Пациентам, включенным в исследование, проводилась оптимизированная 4-компонентная схема ЭТ длительностью 14 дней: рабепразол – 20 мг 2 раза в день, амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день, кларитромицин – 500 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат – 240 мг 2 раза в день.

Исходя из задач исследования пациенты рандомизированы на 3 группы по 40 человек: больным 1-й группы назначены ЭТ + Закофальк^® 500 мг, 2-й – ЭТ + пробиотик (соответственно инструкции), 3-й (контрольной) – ЭТ без добавления пре- или пробиотиков.

Для оценки переносимости ЭТ использовалась методика оценки гастроэнтерологических жалоб в начале и по завершении ЭТ по системе GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale) [15]. Суть методики заключается в опросе больных, 15 вопросов по 5 синдромальным шкалам: диарейный (ДС), диспепсический (ДиС), констипационный (КС), рефлюксный (РС), абдоминальный болевой синдром (АБС). Показатели шкал колеблются от 1 до 7, более высокие значения соответствуют более выраженным симптомам и более низкому качеству жизни. Индивидуальная оценка пациента по синдромам: ДС – min балл = 3, max балл = 21 (11, 12, 14-й вопросы); ДиС – min балл = 4, max балл = 28 (6–9-й вопросы), КС – min балл = 3, max балл = 21 (10, 13, 15-й вопросы), AБС – min балл = 2, max балл = 14 (1, 4-й вопросы), РС – min балл = 3, max балл = 21 (2, 3, 5-й вопросы). Общий min балл = 15, общий max балл = 105 для каждого пациента. Для суммарной оценки жалоб баллы разных шкал суммировались.

С целью сравнительной оценки влияния трех вариантов ЭТ на метаболический потенциал кишечной микробиоты методом ГЖХ-анализа исследовано количественное и качественное содержание КЖК в кале до начала и после завершения ЭТ (в том числе и досрочном). Проводились изучение абсолютного содержания КЖК, профилей С2–С4 (т.е. относительного содержания отдельной кислоты в суммарном содержании С2–С4-кислот), вносящих основной вклад в общий пул КЖК, и расчет значений анаэробных индексов (АИ), отображающих окислительно-восстановительный потенциал внутрипросветной среды.

Результаты

По завершении ЭТ выявлено улучшение симптоматики ХГДЗ (табл. 1), общий показатель GSRS по отношению к исходному значению достоверно уменьшился у пациентов всех 3 групп, но более выраженно (на 251 балл) у пациентов 1-й группы. У пациентов этой же группы по окончании ЭТ выявлено минимальное количество баллов по ДС (120) и АБС (80).

 

Таблица 1. Оценка динамики клинической эффективности различных схем ЭТ
В баллах	1-я группа (ЭТ + Закофальк®), n=40		2-я группа (ЭТ + пробиотик), n=40		3-я группа (контрольная), n=40
	исходно	завершение лечения	исходно	завершение лечения	исходно	завершение лечения
ДС min = 120, max = 840	142	120*	146	135	140	210*
ДиС min = 160, max = 1120	256	164*	250	278	264	324*
КС min = 120, max = 840	164	123	170	130	168	120*
АБС min = 80, max = 560	146	80*	160	110*	144	80*
РС min = 120, max = 840	158	128*	152	140	154	120*
Общий балл min = 600, max = 4200	866	615*	878	793*	870	854
*Достоверность различий с исходными показателями в каждой группе (р<0,05).

 

По сравнению с 1-й группой у пациентов 2-й группы общий групповой балл в конце лечения снизился достоверно меньше (на 85 пунктов), при этом оценка ДиС повысилась на 28 баллов по отношению к исходному показателю. Во 2-й группе ни по одному из показателей GSRS не зафиксировано минимального количества баллов.

У пациентов 3-й группы (контрольной), несмотря на то, что по 3 синдромам (КС, АБС, РС) по завершении ЭТ отмечено минимальное количество баллов по шкале GSRS, общий групповой балл достоверно не снизился. У этой группы больных выявлено увеличение тяжести ДС (на 70) и ДиС (на 60) баллов.

Завершили ЭТ 99 (82,5%) человек. Достоверно более высокая приверженность лечению отмечена в 1-й группе, ни один из пациентов, принимавших дополнительно к ЭТ Закофальк^®, не отметил появление НЯ во время и после лечения. Усиление ДС (1-я неделя ЭТ) явилось главной причиной досрочного прекращения терапии у 18 (15%) пациентов, среди них достоверное большинство – 14 (77,78%) человек – из контрольной группы. Усиление ДиС (на 2–5-й день терапии) как основную причину прекращения ЭТ назвали 3 пациента (табл. 2).

 

Таблица 2. Оценка комплаентности пациентов и причин досрочного прекращения ЭТ
Оцениваемый параметр	1-я группа, n=40	2-я группа, n=40	3-я группа, n=40
Завершили 14-дневный курс ЭТ	40 (100%)	35 (87,5%)	24 (60%)
Досрочное завершение ЭТ	0	5 (12,5%)	16 (40%)
Причина досрочного завершения ЭТ:
ДС	–	4	14
ДиС	–	1	2

 

Общий показатель успешной эрадикации у пациентов, завершивших лечение, составил 88,9% (табл. 3), со статистически достоверными различиями (р<0,05) между 1-й группой (95,0%), 2-й (85,7%) и 3-й (83,3%).

 

Таблица 3. Оценка эффективности ЭТ
Число пациентов, завершивших ЭТ (n)	Число пациентов с эффективной эрадикацией по данным 13С-УДТ, n (%)	Критерий эффективности [15]
1-я группа, n=40*	38 (95,0)*	Отличный
2-я группа, n=35	30 (85,7)	Приемлемый
3-я группа, n=24*	20 (83,3)*	Неприемлемый
n=99	88 (88,9)	Приемлемый
*Достоверность различий между 1 и 3-й группами (р<0,05).

 

Результаты сравнительного исследования общего абсолютного содержания КЖК, абсолютного и относительного содержания С2–С4-кислот; значений АИ в кале у обследованных пациентов исходно и на фоне ЭТ представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Результаты исследования абсолютного содержания КЖК (С2–С4), абсолютного и относительного содержания С2–С4-кислот; значений АИ у больных ХГДЗ исследуемых групп исходно и после завершения ЭТ
Группы больных	Мг/г, ед	Сумма (С2–С4), мг/г	Уксусная кислота (С2)	Пропионовая кислота (С3)	Масляная кислота (С4)	АИ, ед
Норма	Абс. (мг/г)	9,42±2,01	5,88±1,22	1,79±0,45	1,75±0,56	-0,576 (±0,012)
	Отн. (ед)	1	0,634±0,012	0,189±0,004	0,176±0,004
ХГДЗ (n=120) до ЭТ	Абс.	5,64±2,85	3,62±1,09*	1,09±0,37	0,93±0,29*	-0,560 (±0,045)
	Отн.	1	0,641±0,044	0,194±0,030	0,165±0,024
1-я группа, ЭТ + Закофальк® (n=40)	Абс.	7,87±1,89	4,92±0,71	1,51±0,25	1,44±0,21**,***	-0,597 (±0,032)
	Отн.	1	0,626±0,022	0,192±0,017	0,182±0,018**,***
2-я группа, ЭТ + пробиотики (n=40)	Абс.	6,21±1,94*	3,97±1,12*	1,25±036	0,98±0,26*,***	-0,562 (±0,036)
	Отн.	1	0,640±0,017	0,201±0,012	0,159±0,014*,***
3-я группа, ЭТ (n=40)	Абс.	4,32±1,45*,***	2,70±0,89*,***	0,99±0,32*,***	0,62±0,29*,**,***	-0,601 (±0,039)**
	Отн.	1	0,625±0,031*,**,***	0,231±0,007*,**,***	0,144±0,011*,**,***
*р<0,05 – по сравнению с нормой, **р<0,05 – динамика показателей на фоне лечения, ***р<0,05 – динамика показателей на фоне лечения между группами.

 

Установлено, что у пациентов с ХГДЗ, инфицированных H. pylori, еще до проведения ЭТ отмечается снижение абсолютного содержания КЖК в 1,7 раза (с 9,42±2,01 до 5,64±2,85 мг/г). При расчете профилей С2–С4 до ЭТ значимых изменений в относительном их содержании по сравнению с нормальными показателями не выявлено, но отмечена тенденция к повышению относительного содержания уксусной и пропионовой кислот в ассоциации со снижением относительного содержания масляной кислоты. Значения АИ исходно практически не отличилось от нормальных величин (АИ = -0,560±0,045 ед при АИ норма = -0,576±0,012 ед).

После завершения лечения у больных 1-й (ЭТ + Закофальк^®) и 2-й группы (ЭТ + пробиотик) выявлено повышение абсолютного содержания КЖК: более выраженное у пациентов 1-й группы (p<0,05) – до 7,87±1,89 и 6,21±1,94 мг/г соответственно. При этом обращает внимание достоверно более выраженное возрастание абсолютной концентрации масляной кислоты у пациентов 1-й группы до 1,44±0,21 мг/г по сравнению со 2-й (при приеме пробиотиков) до 0,98±0,26 мг/г (р<0,05). Напротив, в 3-й группе пациентов (контрольной) отмечено снижение (p<0,05) суммарного содержания С2–С4-кислот (до 4,32±1,45 мг/г) за счет снижения абсолютных концентраций уксусной, пропионовой кислот и особенно масляной кислоты.

В профиле С2–С4-кислот у пациентов 1-й группы выявлена тенденция к снижению долей уксусной и пропионовой кислот при достоверном повышении доли масляной кислоты (до 0,182±0,018 ед; р<0,05). У пациентов 2-й группы установлена тенденция к снижению долей уксусной и масляной кислот при повышении доли пропионовой кислоты.

У пациентов 3-й группы обнаружено выраженное снижение относительного содержания уксусной и масляной кислоты при повышении доли пропионовой кислоты, что выражается в смещении значений АИ в область резко отрицательных значений до -0,601 (±0,039) ед.

Обсуждение

В обследованной группе пациентов при проведении оптимизированной ЭТ процент успешной эрадикации составляет 88,9%, что по современным критериям считается приемлемым уровнем [16].

Согласно результатам проведенного сравнительного анализа в рандомизированных группах больных наиболее высокий процент эрадикации H. pylori достигнут у пациентов, проводивших 4-компонентную ЭТ с добавлением пребиотика Закофальк^®. Частота эрадикации у пациентов этой группы расценена как отличная (95%).

В группе больных, получавших оптимизированную ЭТ в сочетании с пробиотиками, средняя частота эрадикации на 9,3% меньше, но в общем эффективность эрадикации можно считать приемлемой (85,7%).

У пациентов 3-й (контрольной) группы, проводивших ЭТ без добавления препаратов, корригирующих кишечную микроэкологию, не достигнут «целевой» процент успешной эрадикации (83,3%).

В результате проведенного исследования подтверждено, что в наибольшей степени негативное влияние на уровень эрадикации оказывает снижение комплаенса пациентов. В нашем исследовании 40% больных из контрольной группы и 12,5% из 2-й группы с адъювантным применением пробиотика досрочно прекратили лечение из-за появления НЯ, в 85,7% из-за усиления ДС.

У пациентов, проводивших ЭТ без дополнительного включения пре- или пробиотиков, общий группой балл по ДС увеличился в 1,7 раза, из-за диареи 1/3 (35%) пациентов прекратили ЭТ в течение 1-й недели лечения. У 4 (10%) пациентов, принимавших в качестве адъювантной терапии пробиотики, причиной отказа от приема антибиотиков также было НЯ в виде усиления поносов 3 раза и более в сутки без патологических примесей в кале и симптомов интоксикации. Данные жалобы – наиболее частое клиническое проявление ИААД. Одним из ключевых механизмов развития ИААД является снижение количества и видового разнообразия бактерий, образующих масляную кислоту, – бутиратпродуцирующих бактерий [6].

Вероятно, высокая частота развития НЯ по типу ИААД при проведении ЭТ связана с наличием метаболического дисбиоза у пациентов с ХГДЗ, инфицированных H. pylori. Так, еще до проведения ЭТ у всех пациентов, включенных в исследование, выявлено: во-первых, снижение абсолютного содержания КЖК. Во-вторых, установлены изменения межпопуляционного (качественного) состава КЖК: повышение уровня уксусной и пропионовой кислот при снижении относительного содержания масляной кислоты. Изменения данных параметров связаны с активизацией ан- и аэробных микроорганизмов, представителей факультативной и остаточной микрофлоры – микроорганизмов Escherichia coli, стрепто- и стафилококков и активизацией анаэробных микроорганизмов, в частности родов бактероидов, пропионибактерий, являющихся продуцентами данных кислот. При этом микроорганизмы, обладающие бутиратпродуцирующей активностью (фузобактерий, клостридий) находятся в дефиците или метаболически несостоятельны [17].

Результаты проведенного сравнительного исследования содержания и профиля КЖК до и после ЭТ показали, что только в группах пациентов, получавших в качестве адъювантной терапии про- или пребиотики, на фоне лечения отмечено повышение абсолютного содержания КЖК, особенно выраженное при приеме препарата Закофальк^®, что свидетельствует о повышении метаболической активности индигенной флоры. Кроме этого, необходимо отметить, что при приеме препарата Закофальк^® выявлено достоверное повышение концентрации масляной кислоты, которая, как известно, ответственна за трофику и энергообеспечение колоноцитов, обладает антидиарейным и противовоспалительным эффектами [18].

У пациентов, которые получают пробиотики, не отмечено изменения параметров КЖК, свидетельствующих о повышении численности и активности бутиратпродуцирующей флоры.

У пациентов 3-й (контрольной) группы выявленные первоначальные признаки метаболического дисбиоза до лечения на фоне проведения ЭТ усугубились, что нашло отражение в достоверном количественном уменьшении КЖК, значительном уменьшении доли масляной кислоты и смещении АИ в сторону отрицательных значений.

Заключение

Включение комбинированного пребиотика Закофальк^® в схему ЭТ по сравнению с пробиотиками достоверно более эффективно предупреждает развитие НЯ в виде ИААД и повышает вероятность успешной эрадикации при проведении оптимизированных схем ЭТ.

Об авторах

Людмила Ивановна Буторова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4689-2844

к.м.н., доц. каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Мария Дмитриевна Ардатская

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8150-307X

д.м.н., проф. каф. гастроэнтерологии

Россия, Москва

Михаил Алексеевич Осадчук

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0485-6802

д.м.н., проф., зав. каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Наталья Григорьевна Кадникова

ФГБУЗ «Центральная клиническая больница восстановительного лечения» ФМБА России

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8228-0522

зав. отд-нием, врач-гастроэнтеролог

Россия, Москва

Елена Ивановна Лукьянова

ГБУЗ «Городская поликлиника №201» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4989-9964

врач-гастроэнтеролог высшей квалификационной категории, внештат. специалист, гастроэнтеролог Зеленоградского округа Москвы

Россия, Зеленоград

Роман Генрихович Плавник

ООО «ИЗОКАРБ»

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5448-8812
SPIN-код: 9614-1127

к.м.н., зам. ген. дир. по науке и внедрению

Россия, Москва

Елена Витальевна Саютина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9611-5096

к.м.н., ассистент каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифософского

Россия, Москва

Татьяна Борисовна Топчий

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4491-881X

к.м.н., доц. каф. гастроэнтерологии

Россия, Москва

Елена Михайловна Туаева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6542-2277

к.м.н., ассистент каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифософского

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы