Vedolizumab in patients with inflammatory bowel diseases of in real clinical practice

Full Text

5-АСК – 5-аминосалициловая кислота

анти-ФНО-α – антитела к фактору некроза опухоли α

БК – болезнь Крона

ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ГКС – глюкокортикостероиды

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

ЯК – язвенный колит

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) – являются аутоиммунными заболеваниями желудочно-кишечного тракта неизвестной этиологии [1]. Среди лекарственных препаратов для лечения ВЗК применяются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероиды (ГКС), иммуносупрессоры, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и малые молекулы [2, 3]. Большинство современных препаратов для лечения ВЗК являются неселективными, т. е. обладают системным действием на органы и системы человека. Единственным селективным препаратом является ведолизумаб, представляющий собой антитела к интегринам, механизм действия которых заключается в препятствии проникновению лимфоцитов из кровеносного русла в стенку кишечника [4]. Традиционно в качестве терапии первой линии среди биологических препаратов применяются антитела к фактору некроза опухоли α (анти-ФНО-α). Однако часть пациентов не отвечают на терапию анти-ФНО-препаратами, и около 20% пациентов теряют ответ в течение первого года терапии, что требует оптимизации терапии или смены препарата [5]. В исследованиях показано, что эффективность анти-ФНО-препарата в качестве второй линии терапии после неэффективной терапии первым анти-ФНО-препаратом ниже, чем в качестве первой линии [6]. Что касается ведолизумаба, то клинические исследования показали, что он также более эффективен у бионаивных пациентов, по сравнению с теми, кто ранее получал анти-ФНО-препараты [7]. Кроме того, в исследовании прямого сравнения ведолизумаба с адалимумабом при ЯК он показал большую эффективность. [8] В настоящее время имеется много данных, показывающих примерно одинаковую эффективность различных биологических препаратов [9, 10]. Однако есть необходимость в том, чтобы определить место каждого препарата в лечении ВЗК с целью оптимизировать подходы к лечению данных заболеваний. Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ эффективности и безопасности ведолизумаба в реальной клинической практике у пациентов с ВЗК.

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность применения ведолизумаба у пациентов с различными формами ЯК и БК в качестве первой линии терапии и после неудачи применения анти-ФНО-препаратов в реальной клинической практике.

Материалы и методы

Характеристика исследования: ретроспективное одноцентровое когортное исследование.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ЯК (n=34)

Показатель	Значение
Возраст, годы, M±s	39,9±13,2
Возраст на момент постановки диагноза, годы, M±s	33,2±12,3
Длительность заболевания, годы, M±s	5,0±4,0
Оценка по общей шкале Мейо, n (%):
0–3	1 (2,9)
4–6	21 (61,8)
7–9	8 (23,5)
10–12	4 (11,8)
Оценка по эндоскопической субшкале Мейо, n (%)
0	0
1	10 (29,4)
2	20 (58,8)
3	4 (11,8)
Степень тяжести заболевания, n (%):
легкая	18 (52,9)
среднетяжелая	12 (35,3)
тяжелая	4 (11,8)
Протяженность поражения, n (%):
левосторонний колит	7 (20,6)
тотальный колит	27 (79,4)
Внекишечные проявления, всего, n (%)	7 (20,6)
Примечание. Здесь и далее: M – cреднее значение, s – стандартное отклонение.

 

 

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с БК (n=62)

Показатель	Значение
Возраст, годы, M±s	36,9±15,8
Возраст на момент постановки диагноза, годы, M±s	25,6±15,4
Длительность заболевания, годы, M±s	6,7±7,2
Форма заболевания, n (%):
нестриктурирующая непенетрирующая	29 (46,8)
стриктурирующая	19 (30,6)
пенетрирующая	14 (22,6)
Степень тяжести заболевания, n (%):
легкая	15 (24,2)
среднетяжелая	26 (41,9)
тяжелая	9 (14,5)
ремиссия (препарат назначен в качестве послеоперационной противорецидивной терапии)	12 (19,4)
Протяженность заболевания, n (%):
терминальный илеит	12 (19,4)
илеоколит	35 (56,5)
колит	6 (9,6)
тонкокишечная локализация	4 (6,4)
любая локализация в сочетании верхними отделами ЖКТ	5 (8,1)
Наличие перианальных осложнений, n (%)	27 (43,5)
Внекишечные проявления, n (%):
всего	14 (22,6)
мышечно-скелетные	12 (19,4)
поражение кожи и слизистых оболочек	2 (3,2)

 

Характеристика пациентов. В исследование включены пациенты с ЯК или БК, начавшие терапию ведолизумабом в период с декабря 2016 г. по ноябрь 2018 г. и наблюдавшиеся в ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России (табл. 1 и 2). В исследование вошло 96 пациентов (62 с БК и 34 с ЯК). У всех пациентов анализировался ряд параметров: пол, возраст, возраст начала заболевания, возраст начала биологической терапии, длительность заболевания, протяженность поражения, тяжесть атаки на момент начала терапии ведолизумабом, эндоскопическая активность воспаления, наличие осложнений и перианальных проявлений (при БК), ответ на гормональную терапию (при ЯК), предшествующее лечение (препаратами 5-АСК, ГКС, иммуносупрессорами, анти-ФНО-препаратами).

Лечение. Терапия ведолизумабом назначалась в случае гормональной резистентности или гормональной зависимости при ЯК и в случае неэффективности ранее проводимой терапии (иммуносупрессорами или анти-ФНО-препаратами) при БК в стандартном режиме 300 мг внутривенно на 0, 2 и 6-й неделе, далее поддерживающая терапия проводилась каждые 8 нед.

Оценка эффективности проводилась через 3, 6 и 12 мес.

1. Клинический ответ – уменьшение или исчезновение клинических симптомов заболевания: для ЯК – снижение частичного индекса Мейо без эндоскопической оценки на 30% и более от исходного, для БК – уменьшение интенсивности боли и частоты стула на 30% от исходного уровня.
2. Клиническая ремиссия – отсутствие клинических симптомов заболевания: для ЯК – частичный индекс Мейо без эндоскопической оценки от 0 до 3, при этом значение параметра кишечного кровотечения – 0. Для БК – отсутствие болей в животе и нормализация частоты стула.
3. Эндоскопический ответ – уменьшение эндоскопических признаков воспаления (только на 6-м и 12-м месяцах): как минимум на 1 балл по шкале Мейо для ЯК и как минимум на 30% от исходного при БК.
4. Эндоскопическая ремиссия – отсутствие признаков воспаления (только на 6-м и 12-м месяцах): полное отсутствие признаков воспаления во всех отделах кишечника.
5. Бесстероидная ремиссия – отсутствие симптомов заболевания и признаков воспаления без применения ГКС.

Таким образом, большинство пациентов на момент начала терапии ведолизумабом имели протяженное поражение (тотальное при ЯК – 79,4%, илеоколит при БК – 56,5%), среднетяжелое или тяжелое обострение заболевания с наличием внекишечных проявлений (как при ЯК – 20,6%, так и при БК – 22,6%) и перианальных проявлений при БК (43,5%). Примерно половина пациентов имели стриктурирующую (30,6%) или пенетрирующую (22,6%) форму БК.

 

Таблица 3. Характеристика терапии у пациентов с ЯК (n=34) до начала терапии ведолизумабом, n (%)

Показатель	Значение
5-АСК	34 (100,0)
Местная терапия препаратами 5-АСК или ГКС	34 (100,0)
Иммуномодуляторы	28 (82,4)
ГКС	33 (97,1)
Стероидозависимость	26 (76,5)
Стероидорезистентность	8 (23,5)
ГИБП, в том числе:	19 (55,9)
инфликсимаб	10 (52,6)
адалимумаб	6 (31,6)
голимумаб	3 (15,8)
Количество ГИБП в анамнезе:
1	13 (38,2)
2	6 (17,6)

 

Таблица 4. Характеристика терапии у пациентов с БК (n=62) до начала терапии ведолизумабом, n (%)

Показатель	Значение
5-АСК	44 (71,0)
Иммуномодуляторы	57 (91,9)
ГКС	59 (95,2)
ГИБП, в том числе:	49 (79,0)
инфликсимаб	24 (49,0)
адалимумаб	21 (42,9)
цертолизумаба пэгол	4 (8,1)
Количество ГИБП в анамнезе:
1	16 (25,8)
2	29 (46,8)
3	4 (6,5)

 

В табл. 3 и 4 приведены лекарственные препараты, которые пациенты получали до начала терапии ведолизумабом. Все пациенты с ЯК получали терапию препаратами 5-АСК и местную терапию 5-АСК или ГКС. Большинство пациентов с ЯК получали системные ГКС (97,1%) и иммуносупрессоры (82,4%). Что касается пациентов с БК, то большинство из них также получали препараты 5-АСК (71,0%), ГКС (95,2%) и иммуносупрессоры (91,9%). Среди пациентов с ЯК бионаивных было 15 (44,2%), тогда как среди пациентов с БК – 13 (20,9%). В качестве препарата первой линии у ненаивных пациентов в большинстве случаев выступал инфликсимаб (29,4% при ЯК и 38,7% при БК). В качестве препарата второй линии у пациентов с ЯК чаще всего применялся ведолизумаб, тогда как при БК – адалимумаб. Таким образом, при ЯК ведолизумаб чаще всего использовался в качестве препарата первой и второй линии терапии, а при БК – в основном в третьей линии терапии после неэффективности двух анти-ФНО-препаратов. Наиболее частой причиной смены биологической терапии оказалась ее неэффективность (79,7%); в связи с непереносимостью препараты отменены у 10 пациентов (13,5%, в том числе два случая туберкулеза – 2,7%). У остальных пациентов терапия прекращена по административным причинам.

Из анализа эффективности исключены больные БК, которым ведолизумаб назначался в качестве противорецидивной терапии, в связи с тем что к ним не применимы основные критерии ответа и достижения ремиссии, являющиеся целью настоящего исследования. Таким образом, в анализ эффективности вошли 50 пациентов с БК и 34 с ЯК.

Статистический анализ данных проводился с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Для анализа качественных критериев использовались частоты встречаемости, для количественных параметров – среднее и стандартное отклонение.

Результаты

Всем пациентам назначена терапия ведолизумабом в стандартной дозе 300 мг внутривенно на 0, 2 и 6-й неделе и далее поддерживающая терапия каждые 8 нед. Три пациента (8,8%) с ЯК не завершили индукционный курс, так как были прооперированы до его окончания в связи со сверхтяжелым течением заболевания. У всех этих пациентов индекс Мейо составлял >10 баллов. Среди пациентов с БК все завершили индукционный курс и продолжили поддерживающую терапию. Оценка клинического ответа и клинической ремиссии проводилась через 3, 6 и 12 мес терапии, эндоскопическая оценка осуществлялась через 6 и 12 мес терапии. Контрольное обследование через 6 и 12 мес прошли 41 пациент с БК и 24 пациента с ЯК.

 

Рис. 1. Эффективность ведолизумаба при ЯК и БК через 3 мес терапии.

 

Через 3 мес терапии (рис. 1) клинический ответ получен у 22 (53,6%) пациентов с БК и у 17 (70,8%) пациентов с ЯК. Из них клиническая ремиссия наблюдалась у 15 (36,6%) пациентов с БК и у 15 (62,5%) пациентов с ЯК.

Через 6 мес терапии эндоскопическая ремиссия наблюдалась у 11 (26,8%) пациентов, эндоскопический ответ – у 18 (43,9%), клиническая ремиссия – у 16 (39,0%) и клинический ответ – у 25 (61,0%) пациентов с БК. Среди пациентов с ЯК эндоскопическая ремиссия отмечена у 12 (50,0%), эндоскопический ответ – у 12 (50,0%), клиническая ремиссия – у 14 (58,3%), клинический ответ – у 16 (66,7%) пациентов.

Через 12 мес терапии эндоскопическая ремиссия наблюдалась у 13 (31,7%) пациентов, эндоскопический ответ – у 21 пациента (51,2%), клиническая ремиссия – у 19 (46,3%) и клинический ответ – у 25 (61,0%) пациентов с БК. Среди пациентов с ЯК эндоскопическая ремиссия отмечена у 14 (58,3%), эндоскопический ответ – у 16 (66,7%), клиническая ремиссия – у 16 (66,7%), клинический ответ – у 17 (70,8%) пациентов.

Отдельно проанализирована эффективность терапии в зависимости от проводимой ранее биологической терапии: у бионаивных пациентов и в качестве второй, третьей и четвертой линии терапии. Результаты представлены на рис. 2–5.

 

Рис. 2. Эффективность ведолизумаба при ЯК через 6 мес терапии.

 

 

Рис. 3. Эффективность ведолизумаба при ЯК через 12 мес терапии.

 

 

Рис. 4. Эффективность ведолизумаба при БК через 6 мес терапии.

 

 

Рис. 5. Эффективность ведолизумаба при БК через 12 мес терапии.

 

Таким образом, среди пациентов с БК эффективность выше у бионаивных пациентов, тогда так для ЯК эта взаимосвязь не показана.

Кроме того, при анализе взаимосвязи между ответом на терапию и формой БК выявлено, что эффективность ведолизумаба достоверно выше у пациентов с нестриктурирующей непенетрирующей формой заболевания, что показано на рис. 6.

 

Рис. 6. Эффективность ведолизумаба при БК через 12 мес терапии в зависимости от формы БК.

 

Что касается ЯК, то ведолизумаб показал большую эффективность в отношении среднетяжелых рецидивов по сравнению с тяжелыми. Результаты представлены на рис. 7.

 

Рис. 7. Эффективность ведолизумаба при ЯК через 12 мес терапии в зависимости от тяжести атаки (на основании индекса Мейо).

 

При лечении ЯК ведолизумаб оказался более эффективным в отношении гормонозависимой формы по сравнению с гормонорезистентной, как показано на рис. 8.

 

Рис. 8. Эффективность ведолизумаба при ЯК через 12 мес терапии в зависимости от ответа на гормональную терапию.

 

В течение года наблюдения за пациентами не выявлено ни одного нежелательного явления. Препарат характеризовался хорошей переносимостью, в том числе у пациентов, перенесших туберкулез в анамнезе и имевших аллергические реакции на другие биологические препараты.

Обсуждение

Данное исследование показало достаточно хорошую эффективность применения ведолизумаба у пациентов с ЯК и БК. В данном исследовании, как и в других исследованиях ведолизумаба в реальной практике, эффективность препарата оказалась выше, чем по результатам клинических исследований [11]. Необходимо отметить, что популяцию исследования составили пациенты, которые в основном получали многокомпонентную терапию, включавшую ГКС. Большинство пациентов на момент начала терапии ведолизумабом имели протяженное поражение, среднетяжелое или тяжелое обострение заболевания с наличием внекишечных проявлений как при ЯК, так и при БК и перианальных проявлений при БК. Примерно у половины пациентов имелась стриктурирующая или пенетрирующая форма БК. Кроме того, больные БК в 79% случаев имели в анамнезе неэффективность как минимум одного анти-ФНО-препарата, в сравнении с 55,9% пациентов с ЯК. Исследование данной группы пациентов позволило выявить ряд существенных закономерностей, которые могут повлиять на применение ведолизумаба на практике.

В клинических исследованиях показано, что ведолизумаб более эффективен у бионаивных пациентов [7]. В нашем исследовании мы подтвердили данный факт для БК, однако при лечении ЯК эффективность препарата при применении в качестве биологического препарата первой и второй линии была сопоставимой. В отношении ЯК большее значение имели тяжесть текущей атаки и ответ на предшествующую гормональную терапию. Клиническая ремиссия через 12 мес терапии ведолизумабом в 100% случаев соответствовала бесстероидной ремиссии, т. е. у всех пациентов, достигших клинической ремиссии, удалось отменить ГКС согласно рекомендациям в течение первых 12 нед.

Кроме того, данное исследование показало хороший профиль безопасности, так как в ходе исследования не отмечено ни одного нежелательного явления, в том числе у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом и пациентов, ранее перенесших туберкулез.

Заключение

Ведолизумаб в реальной клинической практике показывает большую эффективность по сравнению с клиническими испытаниями препарата. Анализ различных категорий пациентов позволяет выявить группу пациентов, у которых данная терапия может быть использована с максимальной эффективностью. Среди пациентов с БК к ним относятся бионаивные пациенты с нестриктурирующей непенетрирующей формой заболевания. Что касается ЯК, то наибольший эффект отмечен у пациентов со среднетяжелым ЯК и гормональной зависимостью. В случае назначения его при БК в качестве второй, третьей и четвертой линии терапии следует особенно внимательно оценивать динамику и ответ на терапию, так же как и в случае гормонорезистентного ЯК. Необходимо отметить, что в указанной популяции пациентов в целом отмечается резистентность к терапии, связанная, по-видимому, с особенностями течения заболевания.

Таким образом, эффективность препарата в сочетании с безопасностью, обусловленной кишечной селективностью действия, позволяет рекомендовать применение ведолизумаба для лечения ВЗК в качестве препарата первой линии терапии.

About the authors

M. V. Shapina

Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology

Email: nanaeva1987@mail.ru

к.м.н., рук. отд. по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника

Russian Federation, Moscow

B. A. Nanaeva

Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology

Author for correspondence.
Email: nanaeva1987@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1697-4670

к.м.н., зав. отд. гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files