Применение ведолизумаба у больных воспалительными заболеваниями кишечника в клинической практике
- Авторы: Шапина М.В.1, Нанаева Б.А.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России
- Выпуск: Том 92, № 2 (2020)
- Страницы: 67-73
- Раздел: Передовая статья
- Статья получена: 26.04.2020
- Статья опубликована: 27.02.2020
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33909
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.02.000528
- ID: 33909
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель исследования. Ведолизумаб является единственным на сегодняшний день селективным биологическим препаратом для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Его эффективность и безопасность показаны в клинических испытаниях. Данная статья представляет опыт применения ведолизумаба в реальной клинической практике у пациентов с различными формами язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК).
Материалы и методы. 96 пациентам с ВЗК (62 – с БК и 34 – с ЯК) назначена терапия ведолизумабом в дозе 300 мг внутривенно на 0, 2 и 6-й неделе и далее продолжена поддерживающая терапия каждые 8 нед. Большинство пациентов имели протяженное воспаление (79,4%, n=27 – с тотальным ЯК; 56,5%, n=35 – с БК в форме илеоколита), резистентность к терапии, в том числе и биологическими препаратами (55,9%, n=19 – с ЯК и 79,0%, n=49 – с БК). Эффективность терапии оценивалась через 3 мес (на основании клинического ответа и клинической ремиссии), 6 и 12 мес (дополнительно оценивались эндоскопический ответ и эндоскопическая ремиссия).
Результаты. Через 3 мес клиническая ремиссия отмечалась у 62,5 и 36,6%, соответственно. Через 6 мес эти показатели составили 66,7 и 61,0%, а через 12 мес – 70,8 и 61,0%, соответственно. Эндоскопическая ремиссия через 6 мес зарегистрирована у 50,0% больных ЯК и 26,8% больных БК. Через 12 мес она достигла 58,3 и 31,7%, соответственно. Анализ показал большую эффективность у бионаивных пациентов с БК (бесстероидная ремиссия через 12 мес – у 62,5%, эндоскопическая ремиссия – у 37,5%), а также пациентов с нестриктурирующей непенетрирующей формой БК (58%). У больных ЯК ведолизумаб показал одинаковую эффективность как у бионаивных пациентов (70,0%), так и в качестве терапии второй линии (71,2%). Более эффективным он оказался у пациентов со среднетяжелым ЯК (76,2%) и гормонозависимым ЯК (77,8%).
Заключение. Ведолизумаб эффективен в отношении достижения клинического ответа и клинической ремиссии, а также эндоскопического ответа и эндоскопической ремиссии у пациентов с ЯК и БК. Учитывая селективность действия ведолизумаба, он может быть рекомендован в качестве препарата первой линии терапии.
Полный текст
5-АСК – 5-аминосалициловая кислота
анти-ФНО-α – антитела к фактору некроза опухоли α
БК – болезнь Крона
ВЗК – воспалительные заболевания кишечника
ГИБП – генно-инженерные биологические препараты
ГКС – глюкокортикостероиды
ФНО-α – фактор некроза опухоли α
ЯК – язвенный колит
Введение
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) – являются аутоиммунными заболеваниями желудочно-кишечного тракта неизвестной этиологии [1]. Среди лекарственных препаратов для лечения ВЗК применяются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероиды (ГКС), иммуносупрессоры, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и малые молекулы [2, 3]. Большинство современных препаратов для лечения ВЗК являются неселективными, т. е. обладают системным действием на органы и системы человека. Единственным селективным препаратом является ведолизумаб, представляющий собой антитела к интегринам, механизм действия которых заключается в препятствии проникновению лимфоцитов из кровеносного русла в стенку кишечника [4]. Традиционно в качестве терапии первой линии среди биологических препаратов применяются антитела к фактору некроза опухоли α (анти-ФНО-α). Однако часть пациентов не отвечают на терапию анти-ФНО-препаратами, и около 20% пациентов теряют ответ в течение первого года терапии, что требует оптимизации терапии или смены препарата [5]. В исследованиях показано, что эффективность анти-ФНО-препарата в качестве второй линии терапии после неэффективной терапии первым анти-ФНО-препаратом ниже, чем в качестве первой линии [6]. Что касается ведолизумаба, то клинические исследования показали, что он также более эффективен у бионаивных пациентов, по сравнению с теми, кто ранее получал анти-ФНО-препараты [7]. Кроме того, в исследовании прямого сравнения ведолизумаба с адалимумабом при ЯК он показал большую эффективность. [8] В настоящее время имеется много данных, показывающих примерно одинаковую эффективность различных биологических препаратов [9, 10]. Однако есть необходимость в том, чтобы определить место каждого препарата в лечении ВЗК с целью оптимизировать подходы к лечению данных заболеваний. Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ эффективности и безопасности ведолизумаба в реальной клинической практике у пациентов с ВЗК.
Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность применения ведолизумаба у пациентов с различными формами ЯК и БК в качестве первой линии терапии и после неудачи применения анти-ФНО-препаратов в реальной клинической практике.
Материалы и методы
Характеристика исследования: ретроспективное одноцентровое когортное исследование.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ЯК (n=34)
Показатель | Значение | |
Возраст, годы, M±s | 39,9±13,2 | |
Возраст на момент постановки диагноза, годы, M±s | 33,2±12,3 | |
Длительность заболевания, годы, M±s | 5,0±4,0 | |
Оценка по общей шкале Мейо, n (%): | ||
0–3 | 1 (2,9) | |
4–6 | 21 (61,8) | |
7–9 | 8 (23,5) | |
10–12 | 4 (11,8) | |
Оценка по эндоскопической субшкале Мейо, n (%) | ||
0 | 0 | |
1 | 10 (29,4) | |
2 | 20 (58,8) | |
3 | 4 (11,8) | |
Степень тяжести заболевания, n (%): | ||
легкая | 18 (52,9) | |
среднетяжелая | 12 (35,3) | |
тяжелая | 4 (11,8) | |
Протяженность поражения, n (%): | ||
левосторонний колит | 7 (20,6) | |
тотальный колит | 27 (79,4) | |
Внекишечные проявления, всего, n (%) | 7 (20,6) | |
Примечание. Здесь и далее: M – cреднее значение, s – стандартное отклонение. |
Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с БК (n=62)
Показатель | Значение |
Возраст, годы, M±s | 36,9±15,8 |
Возраст на момент постановки диагноза, годы, M±s | 25,6±15,4 |
Длительность заболевания, годы, M±s | 6,7±7,2 |
Форма заболевания, n (%): | |
нестриктурирующая непенетрирующая | 29 (46,8) |
стриктурирующая | 19 (30,6) |
пенетрирующая | 14 (22,6) |
Степень тяжести заболевания, n (%): | |
легкая | 15 (24,2) |
среднетяжелая | 26 (41,9) |
тяжелая | 9 (14,5) |
ремиссия (препарат назначен в качестве послеоперационной противорецидивной терапии) | 12 (19,4) |
Протяженность заболевания, n (%): | |
терминальный илеит | 12 (19,4) |
илеоколит | 35 (56,5) |
колит | 6 (9,6) |
тонкокишечная локализация | 4 (6,4) |
любая локализация в сочетании верхними отделами ЖКТ | 5 (8,1) |
Наличие перианальных осложнений, n (%) | 27 (43,5) |
Внекишечные проявления, n (%): | |
всего | 14 (22,6) |
мышечно-скелетные | 12 (19,4) |
поражение кожи и слизистых оболочек | 2 (3,2) |
Характеристика пациентов. В исследование включены пациенты с ЯК или БК, начавшие терапию ведолизумабом в период с декабря 2016 г. по ноябрь 2018 г. и наблюдавшиеся в ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России (табл. 1 и 2). В исследование вошло 96 пациентов (62 с БК и 34 с ЯК). У всех пациентов анализировался ряд параметров: пол, возраст, возраст начала заболевания, возраст начала биологической терапии, длительность заболевания, протяженность поражения, тяжесть атаки на момент начала терапии ведолизумабом, эндоскопическая активность воспаления, наличие осложнений и перианальных проявлений (при БК), ответ на гормональную терапию (при ЯК), предшествующее лечение (препаратами 5-АСК, ГКС, иммуносупрессорами, анти-ФНО-препаратами).
Лечение. Терапия ведолизумабом назначалась в случае гормональной резистентности или гормональной зависимости при ЯК и в случае неэффективности ранее проводимой терапии (иммуносупрессорами или анти-ФНО-препаратами) при БК в стандартном режиме 300 мг внутривенно на 0, 2 и 6-й неделе, далее поддерживающая терапия проводилась каждые 8 нед.
Оценка эффективности проводилась через 3, 6 и 12 мес.
- Клинический ответ – уменьшение или исчезновение клинических симптомов заболевания: для ЯК – снижение частичного индекса Мейо без эндоскопической оценки на 30% и более от исходного, для БК – уменьшение интенсивности боли и частоты стула на 30% от исходного уровня.
- Клиническая ремиссия – отсутствие клинических симптомов заболевания: для ЯК – частичный индекс Мейо без эндоскопической оценки от 0 до 3, при этом значение параметра кишечного кровотечения – 0. Для БК – отсутствие болей в животе и нормализация частоты стула.
- Эндоскопический ответ – уменьшение эндоскопических признаков воспаления (только на 6-м и 12-м месяцах): как минимум на 1 балл по шкале Мейо для ЯК и как минимум на 30% от исходного при БК.
- Эндоскопическая ремиссия – отсутствие признаков воспаления (только на 6-м и 12-м месяцах): полное отсутствие признаков воспаления во всех отделах кишечника.
- Бесстероидная ремиссия – отсутствие симптомов заболевания и признаков воспаления без применения ГКС.
Таким образом, большинство пациентов на момент начала терапии ведолизумабом имели протяженное поражение (тотальное при ЯК – 79,4%, илеоколит при БК – 56,5%), среднетяжелое или тяжелое обострение заболевания с наличием внекишечных проявлений (как при ЯК – 20,6%, так и при БК – 22,6%) и перианальных проявлений при БК (43,5%). Примерно половина пациентов имели стриктурирующую (30,6%) или пенетрирующую (22,6%) форму БК.
Таблица 3. Характеристика терапии у пациентов с ЯК (n=34) до начала терапии ведолизумабом, n (%)
Показатель | Значение |
5-АСК | 34 (100,0) |
Местная терапия препаратами 5-АСК или ГКС | 34 (100,0) |
Иммуномодуляторы | 28 (82,4) |
ГКС | 33 (97,1) |
Стероидозависимость | 26 (76,5) |
Стероидорезистентность | 8 (23,5) |
ГИБП, в том числе: | 19 (55,9) |
инфликсимаб | 10 (52,6) |
адалимумаб | 6 (31,6) |
голимумаб | 3 (15,8) |
Количество ГИБП в анамнезе: | |
1 | 13 (38,2) |
2 | 6 (17,6) |
Таблица 4. Характеристика терапии у пациентов с БК (n=62) до начала терапии ведолизумабом, n (%)
Показатель | Значение |
5-АСК | 44 (71,0) |
Иммуномодуляторы | 57 (91,9) |
ГКС | 59 (95,2) |
ГИБП, в том числе: | 49 (79,0) |
инфликсимаб | 24 (49,0) |
адалимумаб | 21 (42,9) |
цертолизумаба пэгол | 4 (8,1) |
Количество ГИБП в анамнезе: | |
1 | 16 (25,8) |
2 | 29 (46,8) |
3 | 4 (6,5) |
В табл. 3 и 4 приведены лекарственные препараты, которые пациенты получали до начала терапии ведолизумабом. Все пациенты с ЯК получали терапию препаратами 5-АСК и местную терапию 5-АСК или ГКС. Большинство пациентов с ЯК получали системные ГКС (97,1%) и иммуносупрессоры (82,4%). Что касается пациентов с БК, то большинство из них также получали препараты 5-АСК (71,0%), ГКС (95,2%) и иммуносупрессоры (91,9%). Среди пациентов с ЯК бионаивных было 15 (44,2%), тогда как среди пациентов с БК – 13 (20,9%). В качестве препарата первой линии у ненаивных пациентов в большинстве случаев выступал инфликсимаб (29,4% при ЯК и 38,7% при БК). В качестве препарата второй линии у пациентов с ЯК чаще всего применялся ведолизумаб, тогда как при БК – адалимумаб. Таким образом, при ЯК ведолизумаб чаще всего использовался в качестве препарата первой и второй линии терапии, а при БК – в основном в третьей линии терапии после неэффективности двух анти-ФНО-препаратов. Наиболее частой причиной смены биологической терапии оказалась ее неэффективность (79,7%); в связи с непереносимостью препараты отменены у 10 пациентов (13,5%, в том числе два случая туберкулеза – 2,7%). У остальных пациентов терапия прекращена по административным причинам.
Из анализа эффективности исключены больные БК, которым ведолизумаб назначался в качестве противорецидивной терапии, в связи с тем что к ним не применимы основные критерии ответа и достижения ремиссии, являющиеся целью настоящего исследования. Таким образом, в анализ эффективности вошли 50 пациентов с БК и 34 с ЯК.
Статистический анализ данных проводился с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Для анализа качественных критериев использовались частоты встречаемости, для количественных параметров – среднее и стандартное отклонение.
Результаты
Всем пациентам назначена терапия ведолизумабом в стандартной дозе 300 мг внутривенно на 0, 2 и 6-й неделе и далее поддерживающая терапия каждые 8 нед. Три пациента (8,8%) с ЯК не завершили индукционный курс, так как были прооперированы до его окончания в связи со сверхтяжелым течением заболевания. У всех этих пациентов индекс Мейо составлял >10 баллов. Среди пациентов с БК все завершили индукционный курс и продолжили поддерживающую терапию. Оценка клинического ответа и клинической ремиссии проводилась через 3, 6 и 12 мес терапии, эндоскопическая оценка осуществлялась через 6 и 12 мес терапии. Контрольное обследование через 6 и 12 мес прошли 41 пациент с БК и 24 пациента с ЯК.
Рис. 1. Эффективность ведолизумаба при ЯК и БК через 3 мес терапии.
Через 3 мес терапии (рис. 1) клинический ответ получен у 22 (53,6%) пациентов с БК и у 17 (70,8%) пациентов с ЯК. Из них клиническая ремиссия наблюдалась у 15 (36,6%) пациентов с БК и у 15 (62,5%) пациентов с ЯК.
Через 6 мес терапии эндоскопическая ремиссия наблюдалась у 11 (26,8%) пациентов, эндоскопический ответ – у 18 (43,9%), клиническая ремиссия – у 16 (39,0%) и клинический ответ – у 25 (61,0%) пациентов с БК. Среди пациентов с ЯК эндоскопическая ремиссия отмечена у 12 (50,0%), эндоскопический ответ – у 12 (50,0%), клиническая ремиссия – у 14 (58,3%), клинический ответ – у 16 (66,7%) пациентов.
Через 12 мес терапии эндоскопическая ремиссия наблюдалась у 13 (31,7%) пациентов, эндоскопический ответ – у 21 пациента (51,2%), клиническая ремиссия – у 19 (46,3%) и клинический ответ – у 25 (61,0%) пациентов с БК. Среди пациентов с ЯК эндоскопическая ремиссия отмечена у 14 (58,3%), эндоскопический ответ – у 16 (66,7%), клиническая ремиссия – у 16 (66,7%), клинический ответ – у 17 (70,8%) пациентов.
Отдельно проанализирована эффективность терапии в зависимости от проводимой ранее биологической терапии: у бионаивных пациентов и в качестве второй, третьей и четвертой линии терапии. Результаты представлены на рис. 2–5.
Рис. 2. Эффективность ведолизумаба при ЯК через 6 мес терапии.
Рис. 3. Эффективность ведолизумаба при ЯК через 12 мес терапии.
Рис. 4. Эффективность ведолизумаба при БК через 6 мес терапии.
Рис. 5. Эффективность ведолизумаба при БК через 12 мес терапии.
Таким образом, среди пациентов с БК эффективность выше у бионаивных пациентов, тогда так для ЯК эта взаимосвязь не показана.
Кроме того, при анализе взаимосвязи между ответом на терапию и формой БК выявлено, что эффективность ведолизумаба достоверно выше у пациентов с нестриктурирующей непенетрирующей формой заболевания, что показано на рис. 6.
Рис. 6. Эффективность ведолизумаба при БК через 12 мес терапии в зависимости от формы БК.
Что касается ЯК, то ведолизумаб показал большую эффективность в отношении среднетяжелых рецидивов по сравнению с тяжелыми. Результаты представлены на рис. 7.
Рис. 7. Эффективность ведолизумаба при ЯК через 12 мес терапии в зависимости от тяжести атаки (на основании индекса Мейо).
При лечении ЯК ведолизумаб оказался более эффективным в отношении гормонозависимой формы по сравнению с гормонорезистентной, как показано на рис. 8.
Рис. 8. Эффективность ведолизумаба при ЯК через 12 мес терапии в зависимости от ответа на гормональную терапию.
В течение года наблюдения за пациентами не выявлено ни одного нежелательного явления. Препарат характеризовался хорошей переносимостью, в том числе у пациентов, перенесших туберкулез в анамнезе и имевших аллергические реакции на другие биологические препараты.
Обсуждение
Данное исследование показало достаточно хорошую эффективность применения ведолизумаба у пациентов с ЯК и БК. В данном исследовании, как и в других исследованиях ведолизумаба в реальной практике, эффективность препарата оказалась выше, чем по результатам клинических исследований [11]. Необходимо отметить, что популяцию исследования составили пациенты, которые в основном получали многокомпонентную терапию, включавшую ГКС. Большинство пациентов на момент начала терапии ведолизумабом имели протяженное поражение, среднетяжелое или тяжелое обострение заболевания с наличием внекишечных проявлений как при ЯК, так и при БК и перианальных проявлений при БК. Примерно у половины пациентов имелась стриктурирующая или пенетрирующая форма БК. Кроме того, больные БК в 79% случаев имели в анамнезе неэффективность как минимум одного анти-ФНО-препарата, в сравнении с 55,9% пациентов с ЯК. Исследование данной группы пациентов позволило выявить ряд существенных закономерностей, которые могут повлиять на применение ведолизумаба на практике.
В клинических исследованиях показано, что ведолизумаб более эффективен у бионаивных пациентов [7]. В нашем исследовании мы подтвердили данный факт для БК, однако при лечении ЯК эффективность препарата при применении в качестве биологического препарата первой и второй линии была сопоставимой. В отношении ЯК большее значение имели тяжесть текущей атаки и ответ на предшествующую гормональную терапию. Клиническая ремиссия через 12 мес терапии ведолизумабом в 100% случаев соответствовала бесстероидной ремиссии, т. е. у всех пациентов, достигших клинической ремиссии, удалось отменить ГКС согласно рекомендациям в течение первых 12 нед.
Кроме того, данное исследование показало хороший профиль безопасности, так как в ходе исследования не отмечено ни одного нежелательного явления, в том числе у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом и пациентов, ранее перенесших туберкулез.
Заключение
Ведолизумаб в реальной клинической практике показывает большую эффективность по сравнению с клиническими испытаниями препарата. Анализ различных категорий пациентов позволяет выявить группу пациентов, у которых данная терапия может быть использована с максимальной эффективностью. Среди пациентов с БК к ним относятся бионаивные пациенты с нестриктурирующей непенетрирующей формой заболевания. Что касается ЯК, то наибольший эффект отмечен у пациентов со среднетяжелым ЯК и гормональной зависимостью. В случае назначения его при БК в качестве второй, третьей и четвертой линии терапии следует особенно внимательно оценивать динамику и ответ на терапию, так же как и в случае гормонорезистентного ЯК. Необходимо отметить, что в указанной популяции пациентов в целом отмечается резистентность к терапии, связанная, по-видимому, с особенностями течения заболевания.
Таким образом, эффективность препарата в сочетании с безопасностью, обусловленной кишечной селективностью действия, позволяет рекомендовать применение ведолизумаба для лечения ВЗК в качестве препарата первой линии терапии.
Об авторах
Марина Владимировна Шапина
ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России
Email: nanaeva1987@mail.ru
к.м.н., рук. отд. по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника
Россия, МоскваБэлла Александровна Нанаева
ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: nanaeva1987@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1697-4670
к.м.н., зав. отд. гастроэнтерологии
Россия, МоскваСписок литературы
- Халиф И.Л., Шапина М.В., Головенко А.О. и др. Течение хронических воспалительных заболеваний кишечника и методы их лечения, применяемые в Российской Федерации (Результаты многоцентрового популяционного одномоментного наблюдательного исследования). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(3):54-62 [Khalif IL, Shapina MV, Golovenko AO, et al. Chronic inflammatory bowel diseases: the course and treatment methods in Russian Federation (Results of multicenter population-based one-stage observational study). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018;28(3):54-62 (In Russ.)]. doi: 10.22416/1382-4376-2018-28-3-54-62
- Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона. Колопроктология. 2017;2(60):7-29 [Ivashkin VT, Shelygin YuA, Khalif IL. Clinical guide of Russian association of gastroenterology and Russian association of coloproctology on diagnostics and treatment of Crohn’s disease. Koloproktologia. 2017;(2):7-29 (In Russ.)].
- Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология. 2017;1(59):6-30 [Ivashkin VT, Shelygin YuA, Khalif IL. Clinical guide of Russian association of gastroenterology and Russian association of coloproctology on diagnostics and treatment of ulcerative colitis. Koloproktologia. 2017;1(59):6-30 (In Russ.)].
- Wyant T, Fedyk ER, Abhyankar B. An Overview of the Mechanism of Action of the Monoclonal Antibody Vedolizumab. J Crohns Colitis. 2016;10(12):1437-44.
- Ford AC, Sandborn WJ, Khan KJ, et al. Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011;106:644-59 (quiz 660).
- Gisbert JP, Marín AC, McNicholl AG, Chaparro M. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of a second anti-TNF in patients with inflammatory bowel disease whose previous anti-TNF treatment has failed. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Apr;41(7):613-23. doi: 10.1111/apt.13083
- Lam MC, Bressler B. Vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease: results and implications of GEMINI studies. Immunotherapy. 2014;6(9):963-71. doi: 10.2217/imt.14.66
- Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, et al. Vedolizumab Versus Adalimumab for Moderate to Severe Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2019;381(13):1215-26.
- Vickers AD, Ainsworth C, Mody R, et al. Systematic Review with Network Meta-Analysis: Comparative Efficacy of Biologics in the Treatment of Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. PLoS One. 2016 Oct 24;11(10):e0165435. doi: 10.1371/journal.pone.0165435
- Cholapranee A, Hazlewood GS, Kaplan GG, Peyrin-Biroulet L, Ananthakrishnan AN. Systematic review with meta-analysis: comparative efficacy of biologics for induction and maintenance of mucosal healing in Crohn’s disease and ulcerative colitis controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2017 May;45(10):1291-302. doi: 10.1111/apt.14030
- Schreiber S, Dignass A, Peyrin-Biroulet L, et al. Systematic review with meta-analysis: real-world effectiveness and safety of vedolizumab in patients with inflammatory bowel disease. J Gastroenterol. 2018;53:1048-64.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)