Features of the course of gallstone disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease

Full Text

АГ – артериальная гипертензия

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза

ЖКБ – желчнокаменная болезнь

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИР – инсулинорезистентность

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

СО – стандартное отклонение

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

ХС – холестерин

ЩФ – щелочная фосфатаза

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется развитием стеатоза, доброкачественного и непрогрессирующего, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Резистентность к инсулину в печени, ассоциированная с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа и дислипидемией, является основной метаболической средой, способствующей возникновению НАЖБП. НАЖБП в настоящее время считается печеночной экспрессией метаболического синдрома. При данном заболевании отмечен высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированных с ними кардиоваскулярных катастроф, что и обусловливает пристальное внимание терапевтов и гастроэнтерологов к данной проблеме [1].

Доказана тесная связь НАЖБП с другим не менее распространенным заболеванием печени и желчевыводящих путей – желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Несмотря на достаточную осведомленность об особенностях описываемых заболеваний, актуальность изучения остается высокой в связи с неуклонным ростом числа больных, что отчасти связано с увеличением распространенности среди населения метаболических факторов риска данных патологий (ожирение, избыточная масса тела, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия и др.) [2, 3]. Результаты крупного исследования, включающего анализ 7 800 441 выписного эпикриза, среди которых в 32 347 (0,4%) и 271 049 (3,5%) случаях установлен диагноз НАЖБП и хронические заболевания печени, соответственно, демонстрируют, что в 3,5 раза чаще отмечено именно сочетание НАЖБП и ЖКБ, нежели других заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [4]. Отечественные ученые демонстрируют, что треть пациентов с НАЖБП на момент обследования имеют ЖКБ [5].

Целью данной публикации стала актуализация информации о коморбидности НАЖБП и ЖКБ, а также оценка клинических, лабораторных данных, в том числе гормонов пищевого поведения (инсулина, лептина и адипонектина), у лиц с НАЖБП в сочетании с ЖКБ.

Материалы и методы

Согласно дизайну нами проведено открытое сравнительное исследование с включением 169 пациентов с НАЖБП.

Основной критерий включения в исследование – установленный диагноз НАЖБП. Из исследования исключались пациенты с подозрением на алкогольную или наркотическую зависимость, имеющие лекарственное, вирусное, аутоиммунное поражение печени, болезни накопления, цирроз печени, онкологические заболевания, тяжелые сопутствующие заболевания, такие как некорригированная артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет 2-го типа в стадии декомпенсации и др., беременность, период лактации.

Для оценки клинических признаков поражения гепатобилиарной системы проведен опрос пациентов, собран анамнез жизни и заболевания, лекарственный анамнез. Обследования включали общеклинические (сбор физикальных данных с использованием стандартных методов осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации), стандартные лабораторные (общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови), инструментальные (ультразвуковое исследование брюшной полости, эластометрия печени). Дополнительно определялись сывороточные уровни инсулина, лептина, адипонектина.

Обработка результатов исследования и графический анализ данных проводились на персональном компьютере при помощи программ Microsoft Excel, StatisticA 6.1 [6]. При ненормальном распределении данные представлены в виде медианы (с указанием межквартильного размаха). Нулевая гипотеза отвергалась при значениях р≤0,05. Сравнение двух и более не связанных друг с другом групп проводили при помощи критерия Краскела–Уоллиса (Kruskal–Wallis Н test) и Манна–Уитни (Mann–Withney U test) для количественных показателей и с использованием точного двустороннего критерия Фишераr (Fisher exact p), критерия сопряженности χ² Пирсона для номинальных данных. Взаимосвязи между показателями оценивались при помощи корреляционного анализа Спирмена (Spirmen r_s).

Результаты и обсуждение

Группа из 169 пациентов с НАЖБП представлена лицами мужского (122 человека, 72,2%) и женского (47 человек, 21,8%) пола, среднего трудоспособного возраста – 50 (41–57) лет.

В зависимости от наличия в анамнезе подтвержденной ЖКБ различной стадии от физико-химической до калькулезного холецистита (наличие билиарной взвеси и/или конкрементов по данным ультразвукового исследования) или перенесенной холецистэктомии по поводу ЖКБ пациенты с НАЖБП разделены на группы сравнения: группа 1 (n=95) – пациенты с НАЖБП без ЖКБ, группа 2 (n=35) – пациенты с НАЖБП и ЖКБ с сохраненным желчным пузырем и группа 3 (n=39) – пациенты с НАЖБП, ЖКБ и холецистэктомией в анамнезе. Группы были сравнимы по возрасту и полу.

По результатам расспроса обращало на себя внимание, что 40,5% пациентов не отмечали жалоб со стороны ЖКТ вовсе, что имеет место как при НАЖБП, поскольку болевой синдром при данной патологии может появляться только при значительном увеличении печени в размерах и растяжении глиссоновой капсулы, так и при ЖКБ в межприступном периоде, независимо от перенесенной холецистэктомии. Жалобы на боли в правом подреберье «билиарного типа» и/или дискомфорт (32,5 и 28,9% пациентов, соответственно) и горечь во рту (33,1%) могут быть обусловлены ЖКБ, однако при сравнительном анализе мы не получили достоверно значимых различий в группах по их распространенности и интенсивности. Данный факт может указывать и на моторные нарушения билиарного тракта как ведущий механизм появления жалоб [7]. Общесоматические жалобы отметили 15% пациентов, жалобы со стороны верхних отделов пищеварительного тракта (отрыжка воздухом, изжога, боли в эпигастрии) – 8,7%, нарушения стула (запор и/или диарея) – 10,6%. Различий в группах сравнения по наличию жалоб и их интенсивности нами не обнаружено.

Каждый пациент, вошедший в исследовательскую группу, имел определенный набор метаболических нарушений и состояний, ассоциированных с ними. Нами выяснено, что АГ страдали 109 (64,5%) пациентов, нарушением липидного обмена – 130 (77,0%), сахарным диабетом – 22 (13%), нарушением толерантности к глюкозе – 38 (22,5%), ИБС – 22 (13%), хронической обструктивной болезнью легких – 8 (4,7%), патология опорно-двигательного аппарата выявлена у 21 пациента (12,4%). При сравнительной оценке сопутствующей патологии в группах сравнения выявлена высокая распространенность ИБС в группе пациентов с ЖКБ, перенесших холецистэктомию (χ²=6,198, p≤0,05), обнаружены положительные статистически значимые корреляционные взаимосвязи ЖКБ и перенесенной холецистэктомии с ИБС (r_s=0,172, p≤0,05 и rs=0,241, p≤0,05, соответственно).

Многие эпидемиологические исследования подтверждают высокий риск развития и наличие сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с ЖКБ, что, вероятно, связано с как общностью факторов риска развития заболеваний (ожирение, метаболический синдром, гипер- и дислипидемия), так и с нарушением состава микробиоты при биотрансформации и дисбалансе желчных кислот при формировании конкрементов [8]. Интересны данные о высокой распространенности кардиоваскулярных заболеваний среди пациентов после холецистэктомии в сравнении с пациентами с ЖКБ и сохраненным желчным пузырем [9]. Авторы предполагают, что есть несколько объяснений данному феномену. У лабораторных мышей после холецистэктомии отмечался более высокий уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [10]. Также известно, что при ЖКБ после удаления желчного пузыря при нарушении энтерогепатической циркуляции желчных кислот происходит гиперактивация фарнезоид X-рецептора, что может приводить к нарушению липидного и углеводного обмена. В нашем исследовании данная ассоциация также прослеживается: обнаружена положительная статистически значимая взаимосвязь холецистэктомии и наличия сахарного диабета 2-го типа в анамнезе (r_s=0,241, p≤0,05). В данном случае может иметь значение и инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемия, так как инсулин оказывает самостоятельное угнетающее воздействие на моторику желчного пузыря. Имеются единичные исследования, подтверждающие роль дисбаланса гормонов, регулирующих моторику желчевыводящих путей после холецистэктомии [11, 12], и нарушения микробиоценоза толстой кишки в увеличении риска сердечно-сосудистых катастроф у пациентов после холецистэктомии [13].

По результатам сбора лекарственного анамнеза среди пациентов с НАЖБП с ЖКБ и без нее, после перенесенной холецистэктомии нами не обнаружено статистически значимых различий по частоте принимаемых лекарственных препаратов. С учетом метаболических нарушений пациенты исследуемой группы чаще принимали препараты для коррекции артериального давления (блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента – 65,4%), липидов (статины – 34,5%), сахароснижающие препараты (метформин, ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4, препараты сульфонилмочевины – 42,4%), бета-адреноблокаторы (27,6%).

Результаты оценки антропометрических данных соответствовали ожирению и избытку массы тела [113 (66,9%) пациентов в первом случае и 56 (33,1%) – во втором]. Характер распределения жировой ткани во всех случаях соответствовал абдоминальному. При объективном осмотре нами оценивалось состояние кожных покровов, наличие «печеночных» знаков. Признаков желтухи, «сосудистых» звездочек не выявлено. «Рубиновые» пятна встречались у 83 (49,1%) пациентов. При осмотре органов брюшной полости увеличение размеров живота за счет увеличения объема жировой ткани отмечено у 103 (61%) пациентов, признаков наличия жидкости в брюшной полости (укорочение перкуторного звука во фланках) ни у одного пациента не выявлено. При глубокой пальпации болезненность в эпигастрии выявлена у 101 пациента (59,8%), в правом подреберье – у 111 пациентов (65,7%), в левом подреберье – у 21 пациента (12,4%). Болезненность при пальпации поджелудочной железы по Гроту отмечалась у 21 пациента (12,4%), желчно-пузырные симптомы (Кера, Ортнера, Мюсси) оказались положительными у 73 (43,2%) пациентов. Нами определялись размеры печени по Курлову, их увеличение отмечено у 65 (43,6%) пациентов. Увеличения размеров селезенки как признака синдрома портальной гипертензии у обследуемых пациентов, включенных в исследование, не выявлено. Имелась положительная корреляционная взаимосвязь боли в левом подреберье и наличия ЖКБ (r_s=0,173, p≤0,05). Подобные изменения, вероятно, можно объяснить высокой распространенностью среди пациентов с ЖКБ хронического панкреатита, который встречался среди обследуемых в 135 случаях (79,9%) [14]. Различий при сравнении не обнаружено.

 

Таблица 1. Оценка результатов биохимического анализа крови в группах сравнения (Kruskal–Wallis Н test)

Показатель	Группа 1 (n=95)		Группа 2 (n=35)		Группа 3 (n=39)
	среднее	СО	среднее	СО	среднее	СО
Гемоглобин, г/л	151,30	12,73	149,02	14,97	146,83	8,13
Эритроциты, ·1012/л	4,84	0,41	4,70	0,46	4,91	0,31
Лейкоциты, ·109/л	6,98	1,92	7,20	1,97	6,96	1,22
Тромбоциты, ·109/л	246,08	51,48	248,83	61,22	243,00	13,06
СОЭ, мм/ч	8,90	5,51	11,29	7,20	12,83	6,79
Глюкоза, ммоль/л	5,79	1,23	5,55	1,12	6,13	1,30
АЛТ, Ед/л	47,20	27,78	36,75	27,91	47,50	40,43
АСТ, Ед/л	31,07	14,11	26,13	8,70	32,33	22,83
АЛТ/АСТ	1,76	0,92	1,74	0,73	1,42	0,41
Общий белок, г/л*	75,47	5,92	77,88	6,04	72,40	1,82
ЩФ, Ед/л	174,01	184,45	121,65	102,94	183,50	96,87
ГГТ, Ед/л	60,56	47,14	66,06	50,41	60,02	18,09
Общий ХС, ммоль/л	5,90	1,24	5,63	1,38	6,03	1,48
Триглицерид, ммоль/л	2,37	1,01	3,28	3,41	2,05	0,32
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,12	0,24	1,19	0,39	1,17	0,30
ХС ЛПНП, ммоль/л	3,76	1,24	3,49	1,16	4,05	1,98
Общий билирубин, мкмоль/л*	15,17	8,59	15,01	9,35	9,82	2,67
Прямой билирубин, мкмоль/л	6,23	4,16	6,18	4,90	2,80	0,8
Примечание. СО – стандартное отклонение, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ЩФ – щелочная фосфатаза, ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза, ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; * – различия статистически значимы (p<0,05).

 

При анализе данных, полученных в результате проведения общего анализа крови (уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ) отклонений от нормы не выявлено. Результаты биохимического анализа крови представлены в табл. 1. Среди пациентов групп сравнения отмечено изменение функциональных проб печени, что не было ассоциировано с наличием ЖКБ по результатам сравнительного и корреляционного анализа. Таким образом, по данным нашего исследования, наличие ЖКБ не влияет на течение НАЖБП, в том числе и на изменение ее клинико-биохимической активности (НАСГ). В вопросе влияния ЖКБ на течение НАЖБП имеются спорные данные, демонстрирующие, подобно нашим, как отсутствие воздействия [15], так и негативное – ухудшение состояния печеночной ткани (некровоспалительная инфильтрация, фиброз) по результатам биопсии печени [16]. Отмечалось статистически значимое снижение уровня общего билирубина и общего белка у пациентов 3-й группы.

Известно, что ИР и ожирение играют ключевую роль в развитии НАЖБП [17]. Все большее внимание отводится и другим компонентам развития и прогрессирования НАЖБП, в частности гиперсекреции гормонов висцеральной жировой тканью. Лептин – многофункциональный гормон, секретируемый преимущественно адипоцитами белой жировой ткани, – является продуктом экспрессии гена ожирения (ob-гена). Воздействуя на дугообразное ядро гипотатамуса через нейропептид Y, данный гормон оказывает анорексигенное действие, снижая потребление пищи и активируя энергетический баланс. Он участвует в регуляции пищевого поведения, энергетического обмена и массы тела, влияет на процессы ангиогенеза, гемопоэза, фиброгенеза, воспаление, иммунные реакции [17–20].

 

Таблица 2. Значения показателей гормонального статуса у пациентов с НАЖБП (n=169)

Показатель	Значение
	Р50	Р25	Р75
Инсулин, мкЕд/мл	14,5	7,12	35,78
HOMA IR	5,23	2,35	11,45
Лептин, нг/мл	14,53	9,56	28,67
Рецепторы к лептину, нг/мл	8,03	3,98	9,45
Лептин/рецепторы к лептину	4,26	1,78	6,43
Адипонектин, мкг/мл	19,0	6,63	30,7
Примечание. Р50 – медиана, Р25 – верхний квартиль, Р75 – нижний квартиль, HOMA IR – индекс ИР, лептин/рецепторы к лептину – отношение уровня лептина к уровню его растворимых рецепторов в сыворотке крови.

Результаты оценки гормонального профиля представлены в табл. 2. Нами установлено, что для пациентов, страдающих НАЖБП, характерны гиперинсулинемия, ИР, а также гиперлептинемия, лептинорезистентность при нормальном количестве адипонектина [20, 21].

 

Таблица 3. Значения показателей гормонального статуса в группах сравнения (Kruskal–Wallis Н test)

Показатель	Группа 1 (n=95)		Группа 2 (n=35)		Группа 3 (n=39)
	среднее	СО	среднее	СО	среднее	СО
Инсулин, мкЕд/мл	24,39	26,43	28,22	30,02	32,80	41,15
HOMA IR	6,75	7,38	7,05	7,51	9,04	11,34
Лептин, нг/мл*	20,70	14,93	18,93	16,11	69,16	50,67
Рецепторы к лептину, нг/мл	10,01	11,89	8,85	5,13	4,20	0,50
Адипонектин, мкг/мл	17,18	12,86	20,77	11,99	22,31	26,19
Примечание. * – различия статистически значимы (p<0,05).

 

Значения показателей гормонального статуса в группах сравнения представлены в табл. 3. Обращает на себя внимание значительный прирост уровня лептина в группе пациентов после холецистэктомии, что наглядно продемонстрировано на рис. 1. Уровень лептина положительно взаимосвязан с холецистэктомией по результатам корреляционного анализа (r_s=0,313, p≤0,05). В группе пациентов с ЖКБ и НАЖБП в сравнении с пациентами, страдающими НАЖБП без сопутствующей ЖКБ, напротив, отмечалась другая тенденция. Уровень лептина имел отрицательной направленности корреляционную связь с ЖКБ (r_s=-0,134, p>0,05) без достижения статистической значимости, но достоверно выше оказался уровень адипонектина (рис. 2) – гормона, оказывающего обратное, по сравнению с лептином, метаболическое действие.

 

Рис. 1. Диаграмма размаха уровня лептина в группах сравнения.

 

 

Рис. 2. Диаграммы размаха уровня адипонектина среди пациентов с НАЖБП, сопутствующей ЖКБ (группа 2) и без нее (группа 1) (Б) и в группах пациентов с НАЖБП, страдающих ЖКБ (группа 2) и нет (группа 1), а также перенесших холецистэктомию (группа 3) (А).

 

В ряде исследований продемонстрировано, что ряд гормональных нарушений, в частности ИР и гиперлептинемия, ассоциированы с ЖКБ [22, 23]. Известно, что основными патогенетическими механизмами формирования камней в желчном пузыре являются нарушение моторики желчного пузыря, перенасыщение желчи ХС, а также формирование холестериновых мицелл в желчи. Гиперинсулинемия, наблюдаемая у пациентов с НАЖБП, с одной стороны, увеличивая печеночную секрецию ХС, приводит к перенасыщению им желчи, а с другой – замедляет моторику желчного пузыря, что может рассматриваться как один из механизмов тесной патогенетической взаимосвязи ЖКБ и НАЖБП. В нескольких исследованиях показано, что гиперинсулинемия и ИР даже у лиц без клинических признаков сахарного диабета [24] независимо ассоциированы с повышенным риском ЖКБ [25]. ИР, как продемонстрировано [26], является предиктором ЖКБ даже у лиц, не страдающих сахарным диабетом и/или ожирением.

Влияние лептина на ЖКБ в первую очередь ассоциируют с нарушением липидного профиля, увеличением ХС ЛПНП, общего ХС, триглицеридов, аполипопротеина В в сравнении со здоровыми лицами [27]. Имеются результаты исследований на мышах о влиянии лептина на моторику ЖКТ и, в частности, модулирующий эффект в отношении холецистокинина – гормона, вырабатываемого клетками двенадцатиперстной и терминального отдела тощей кишки, реализующего как системные эффекты (чувство сытости), так и местные – расслабление сфинктера Одди, увеличение тока желчи [28]. Реализация такого эффекта лептина возможна, как предполагают авторы, путем парасимпатической афферентной импульсации и через кишечные пептиды [29–31]. Доказано, что лептин регулирует экспрессию генов, ответственных за объем желчного пузыря, рН желчи, за транспорт воды, натрия, хлоридов и бикарбонатов [32]. Также известно, что данный гормон повышает экспрессию гена рецептора холецистокинина А, гена рецептора ацетилхолин-бета2, гена Са⁺-кальмодулин-зависимой протеинкиназы и снижает экспрессию гена муцина 3, гена карбоксилэстеразы, гена ГМГ-КоА-редуктазы и гена рецепторов ХС ЛПНП [33]. Таким образом, снижение чувствительности к лептину, как в ситуации лептинорезистентности при НАЖБП, может приводить и к снижению моторики желчного пузыря, ЖКТ, оказывая патогенетическое воздействие на формирование камней.

Как один из механизмов взаимосвязи можно рассматривать и взаимовлияние лептина и инсулина, поскольку очень часто мы наблюдаем сочетание гиперлептинемии и гиперинсулинемии. Сигнальные механизмы лептина и инсулина в метаболизме глюкозы и расходе энергии немного отличаются, однако оба гормона действуют на рецепторы в одной и той же зоне гипоталамуса и приводят к снижению аппетита. При воздействии инсулина и глюкозы на адипоциты синтез лептина по механизму обратной связи может существенно увеличиться. С одной стороны, отмечено, что повышение уровня лептина в плазме крови приводит к снижению выработки инсулина, подавляя чувствительность скелетных мышц и жировой ткани к его воздействию, а также его действие на клетки печени [34].

Известно, что гиперлептинемия ассоциирована с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [35], в результате как атерогенных эффектов данного гормона, так и влияния на свертываемость крови, вызывая гиперагрегацию тромбоцитов. Адипонектин, напротив, оказывает противовоспалительное, антиатерогенное действие (угнетает адгезию моноцитов, снижает их фагоцитарную активность и уменьшает накопление измененных липопротеинов в стенке сосудов, уменьшает повреждение эндотелия сосудов и стимулирует выработку оксида азота). Гипоадипонектинемия является фактором риска нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, что приводит к усилению процессов тромбообразования [36]. В нашем исследовании мы получили возрастание уровня лептина у лиц, перенесших холецистэктомию, в сравнении с пациентами, страдающими НАЖБП, ЖКБ с сохраненным желчным пузырем, имеющих статистически значимое увеличение уровня адипонектина. Таким образом, мы можем предполагать влияние дисбаланса гормонов жировой ткани на увеличение риска сердечно-сосудистых катастроф у пациентов после холецистэктомии. Однако по результатам исследований других авторов выявлено, что у больных ЖКБ с избыточной массой тела уровень лептина достоверно выше, а уровень сывороточного адипонектина – ниже, по сравнению с больными ЖКБ с нормальной массой тела [37]. Среди наших пациентов лиц с нормальной массой тела не было, что может искажать результаты исследования и требует дальнейшего анализа.

Мы также провели нашим пациентам с НАЖБП оценку стадии фиброза печени по результатам эластометрии, тем более что, по результатам исследований, прогрессирование фиброза при НАЖБП приводит к прогрессирующему течению ЖКБ независимо от традиционных факторов риска холелитиаза [38, 39]. Распределение по стадиям фиброза было равномерным с небольшим преобладанием числа пациентов с НАЖБП, имеющих 1-ю стадию фиброза печени (62 пациента, 28,86%). Пациентов со 2-й стадией фиброза было 49 (22,82%), с 3-й стадией – 46 (21,48%). Пятьдесят восемь пациентов (26,85%) на момент обследования не имели признаков фиброза печени. Статистически достоверных различий в группах сравнения и/или корреляционных взаимосвязей с ЖКБ, перенесенной холецистэктомией в нашем исследовании не обнаружено.

Заключение

Установлено, что пациенты с НАЖБП, ЖКБ и перенесенной холецистэктомией имеют высокую распространенность ИБС.

Для пациентов, страдающих НАЖБП и ЖКБ, характерен феномен ИР и лептинорезистентности, высокий уровень адипонектина.

Статистически значимое повышение уровня лептина отмечено среди больных НАЖБП с ЖКБ и холецистэктомией в анамнезе.

About the authors

N. A. Cherkashchenko

West-Siberian Medical Center

Email: mts-8-90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3743-143X

зав. терапевтическим отд-нием, врач-гастроэнтеролог, терапевт

Russian Federation, Omsk

M. A. Livzan

Omsk State Medical University

Email: mts-8-90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6581-7017
Scopus Author ID: 24341682600

д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии, профессиональных болезней, ректор

Russian Federation, Omsk

T. S. Krolevets

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: mts-8-90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7452-7230
Scopus Author ID: 56848263100

д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии, профессиональных болезней, ректор

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files