Оценка эффективности дифференцированной терапии неалкогольной жировой болезни печени

Полный текст

ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ИМТ – индекс массы тела

КА – коэффициент атерогенности

ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности

ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности

ЛПОНП – холестерин липопротеинов очень низкой плотности

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

ТГ – триглицериды

УДХК – урсодезоксихолевая кислота

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХС – холестерин

ЩФ – щелочная фосфатаза

 

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время представляет собой нозологическую форму диффузного прогрессирующего поражения печени невирусной этиологии, включающую ряд морфологических нарушений, таких как неалкогольный стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печени с возможным переходом в гепатоцеллюлярную аденокарциному [1, 2]. Факторы риска, способствующие развитию НАЖБП, включают ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемию [3–8]. Поражение паренхимы печени может быть обусловлено и изменениями, происходящими в кишечнике, поскольку анатомическая связь между органами существует благодаря печеночной портальной системе и энтерогепатической циркуляции биологически активных веществ [9–12].

Диагностика НАЖБП на ранней стадии затруднена из-за неспецифичности клинических симптомов и ограниченности информативных методов исследований в клинических условиях. В итоге это приводит к несвоевременному лечению и прогрессированию НАЖБП [13–17].

Целью работы являлось изучение эффективности лечения НАЖБП с учетом клинико-патогенетических особенностей ее течения.

Материалы и методы

Обследованы 168 пациентов с НАЖБП, из них 60 мужчин и 108 женщин, возраст составлял 30–70 лет.

В верификации НАЖБП использовано ультразвуковое исследование (УЗИ) гепатобилиарной системы с помощью аппарата Sonix OP (Ultrasonix Medical Corporation, Канада). Учитывались следующие признаки: превышение нормативов размеров печени, увеличение эхогенности печени по отношению к эхогенности почек, уменьшение плотности печени по отношению к селезенке (индекс отношения плотностей печени и селезенки <1), ухудшение звукопроводности, сниженная визуализация ветвей печеночных вен и воротной вены. Для исключения фиброза в паренхиме печени проводилась соноэластография на аппарате Aixplorer (Super Sonic Imagine, Франция) и использованы тесты FibroTest и FibroMax, разработанные компанией BioPredictiv (Франция). При невозможности осуществления биопсии печени с последующим гистологическим исследованием биоптата тест FibroMax имеет высокую диагностическую ценность для уточнения стадии НАЖБП. FibroTest для дифференцировки стадий НАЖБП по отношению к биопсии печени имеет высокую специфичность и составляет, по нашим данным, 80%, чувствительность – 100%.

Для уточнения выраженности ожирения рассчитывали индекс массы тела (ИМТ; индекс Кетле), определяя его с помощью формулы:

ИМТ = масса тела (кг) / рост (м²).

Определялся развернутый липидный профиль: холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Для оценки концентраций ХС, ТГ, ЛПВП использовался анализатор FP-901(М) компании Labsystems (Финляндия). Для определения содержания ЛПНП и ЛПОНП использовали следующие формулы:

ЛПОНП = ТГ / 2,

ЛПНП = ХС – (ЛПОНП + ЛПВП).

Учитывая полученные показатели, по формуле рассчитывали коэффициент атерогенности (КА):

КА = ХС – ЛПВП / ЛПВП.

При биохимическом исследовании крови определяли содержание гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) на анализаторе Huma Star 600 (Human GmbH, Германия). Содержание глюкозы в крови также изучали на анализаторе Huma Star 600. Исследование инсулина в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа. Чтобы уточнить степень компенсаторности увеличенного содержания инсулина сыворотки крови у больных НАЖБП, высчитывали показатель HOMA-IR с помощью формулы:

Инсулин натощак (мЕД/мл) × × глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5.

Исследование избыточного бактериального роста в тонкой кишке проводили с помощью водородного дыхательного теста с лактулозой, выполняемого на анализаторе «ЛактофаН2» (АМА, Санкт-Петербург). Положительным результат считали при увеличении концентрации водорода в выдыхаемом воздухе в большей степени, чем на 10 ppm по отношению к исходному уровню за первые 60 мин исследования.

При наличии гиперчувствительности к исследуемым лекарственным препаратам, беременности и лактации, психических расстройств, онкологических заболеваний, фиброза и цирроза печени любой этиологии, острых гепатитов любой этиологии, алкогольной болезни печени, гепатотропных вирусных инфекций пациентов не включали в данное исследование.

Для анализа полученных данных использованы показатели группы контроля, состоящей из 50 лиц в возрасте 20–50 лет без каких-либо нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Результаты клинических и лабораторных исследований обрабатывали с помощью программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США). Проверка нормальности распределения проводилась с помощью критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка, проверка на равенство дисперсий – методом Ливена. Большинство показателей приближены к нормальному распределению, в связи с чем использовались статистические методы для параметрических распределений. Для анализа зависимостей использовался метод корреляционного анализа с вычислением коэффициентов линейной корреляции (r) Пирсона. Статистическую значимость различий (р) количественных величин между независимыми группами осуществляли с использованием t-критерия независимых выборок Стьюдента. В зависимых группах использовали t-критерий зависимых выборок. Данные исследования представлены в виде M±SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение. Различия между группами принимались за статистически значимые при вероятности справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различия между группами (p) <0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам УЗИ печени стеатоз выявлен у 168 пациентов с НАЖБП. По данным SteatoTest, первая степень ожирения печени имелась у 56% больных, вторая – у 19%, третья – у 25% пациентов, из них NashTest у 27,4% пациентов выявил стеатогепатит (N 0–1).

Среди сопутствующих заболеваний патология желчного пузыря констатирована у 101 (60,1%) больных, поджелудочной железы – у 92 (54,8%), двенадцатиперстной кишки – у 67 (39,9%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – у 40 (23,8%), что можно связать с близким анатомическим расположением и функциональной взаимосвязью этих органов. Вышеперечисленные сопутствующие заболевания находились вне стадии обострения. Из заболеваний сердечно-сосудистой системы ишемическая болезнь сердца отмечена в 43,5% случаев (у 73 пациентов), гипертоническая болезнь – в 77,4% случаев (у 130 пациентов). В 38,7% случаев (у 65 пациентов) отмечено нарушение толерантности к углеводам. При объективном обследовании пациентов повышенная масса тела (ИМТ <30) отмечена у 26,8%, ожирение 1-й степени (ИМТ 30–34,9) – у 37,5%, ожирение 2-й степени (ИМТ 35–39,9) – у 29,8%, ожирение 3-й степени – у 6,5% пациентов.

Для оценки эффективности дифференцированной терапии 168 больных НАЖБП распределили на три группы. Первую группу составили пациенты (n=47) со стеатозом печени с повышенным содержанием липидов в крови и увеличенным КА. Пациентам этой группы назначена комплексная терапия, включающая урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) в дозе 10 мг/кг массы тела (вся доза внутрь на ночь) и аторвастатин в дозе 10 мг внутрь 1 раз в день. Вторую группу составили больные (n=65) со стеатозом печени с повышенным уровнем гликемии, инсулина и инсулинорезистентностью. Пациентам этой группы назначена комплексная терапия, включающая УДХК в дозе 10 мг/кг массы тела (вся доза внутрь на ночь) и метформин в дозе 500 мг внутрь 1 раз в день. Пациенты 3-й группы (n=56) со стеатогепатитом с сопутствующим избыточным бактериальным ростом получали терапию эссенциале форте Н внутрь в дозе 600 мг 3 раза в день в сочетании с риофлорой иммуно в дозе 400 мг 1 раз в день утром натощак. Курс лечения во всех группах больных составил 30 дней.

В динамике лечения боль, тяжесть, распирание в правом подреберье прошли у 31 больного (66%) 1-й группы, у 26 (40%) больных 2-й группы, у 39 (69,6%) больных 3-й группы. Боли в эпигастрии прошли у 42,6; 35,4 и 44,6% больных, соответственно. Боли в левом подреберье прошли у 29,8; 38,5 и 30,4% больных, соответственно. Через 7–10 дней от начала терапии у пациентов 1-й группы произошло улучшение аппетита, уменьшение отрыжки, изжоги, горького привкуса во рту. Во 2-й группе у пациентов в большинстве случаев снизилась частота тошноты и запоров. В 3-й группе отмечены уменьшение вздутия живота, нормализация стула.

 

Таблица 1. Динамика показателей липидного обмена у пациентов с НАЖБП при различных методах терапии

Показатели	1-я группа (n=47)		2-я группа (n=65)		3-я группа (n=56)		Группа контроля (n=50)
	до терапии	после терапии	до терапии	после терапии	до терапии	после терапии
ХС, ммоль/л	6,57±0,2*	5,19±0,5**	6,3±0,06*	5,12±0,19**	6,8±0,5*	5,47±0,33**	5,22±0,07
ЛПОНП, ммоль/л	1,32±0,1*	0,98±0,1**	1,1±0,07*	0,76±0,03**	1,1±0,1*	0,87±0,14	0,40±0,02
ЛПНП, ммоль/л	6,7±0,9*	3,78±0,9**	5,44±0,09*	4,92±0,14**	5,3±0,4*	5,0±0,36	3,34±0,07
ЛПВП, ммоль/л	1,09±0,1*	1,46±0,1**	0,91±0,01*	0,99±0,03**	1,0±0,1*	1,08±0,08	1,38±0,04
ТГ, г/л	2,75±0,3*	2,0±0,1**	2,64±0,06*	1,97±0,08**	2,4±0,2*	1,31±0,2**	0,83±0,02
КА, ед.	5,09±0,4*	3,69±0,3**	5,50±0,13*	4,25±0,23**	4,9±0,5*	3,85±0,35	2,62±0,04
Примечание. n – число наблюдений; * – значимость по отношению к группе контроля, ** – значимость по отношению к уровню до лечения (здесь и в табл. 2).

 

В ходе лечения у пациентов первой группы (табл. 1) наблюдалось значимое снижение на 21% уровня ХС сыворотки крови, на 25,8% уменьшилась концентрация ЛПОНП, на 43,6% – ЛПНП, на 24% – ТГ. Выявлено значимое увеличение на 25,3% ЛПВП. Одновременно с этими изменениями установлено достоверное снижение КА на 27,5%. Во 2-й группе наблюдалось снижение на 19,6% уровня ХС сыворотки крови, на 45,4% уменьшилось содержание ТГ, отмечена тенденция к увеличению на 7,4% ЛПВП и уменьшению на 21% ЛПОНП, на 5,7% – ЛПНП, на 21,4% – КА. В 3-й группе пациентов наступило снижение уровня ХС сыворотки крови на 18,7%, ЛПОНП – на 30,9%, ТГ – на 25,4%, ЛПНП – на 9,55% и повышение ЛПВП на 8,1%. Отмечена тенденция к снижению КА – на 22,7%. На фоне проводимой терапии показана положительная динамика и со стороны кишечной микрофлоры, выражающаяся значимым снижением прироста содержания водорода в выдыхаемом воздухе по отношению к базальному уровню (8,79±0,72 ppm и 30,68±9,89 ppm; p<0,05).

 

Таблица 2. Динамика биохимических показателей исследования крови у пациентов с НАЖБП при различных методах лечения

Показатели	1-я группа (n=47)		2-я группа (n=65)		3-я группа (n=56)		Группа контроля (n=50)
	до терапии	после терапии	до терапии	после терапии	до терапии	после терапии
Билирубин, мкмоль/л	9,84±1,03	9,56±0,97	12,05±1,17	11,48±0,77	12,6±1,2	11,94±0,49	10,4±0,42
АЛТ, ед/л	25,0±2,55*	23,11±2,56	30,67±3,77*	27,5±3,25	38,83±1,82*	27,70±2,09**	17,50±0,99
АСТ, ед/л	24,55±4,22	20,82±1,55	25,75±4,87	23,25±2,12	36,05±1,96*	23,48±1,91**	21,08±0,99
ГГТП, ед	28,67±4,66	27,33±3,16	33,0±2,7*	21,80±3,00**	42,22±7,5*	29,80±2,67**	23,58±0,83
ЩФ, ед/л	98,0±4,5*	95,5±4,5	107,2±5,4*	96,75±3,87	108,70+3,5*	101,96±2,1	156+5,83
Глюкоза, ммоль/л	6,7±0,52*	6,4±0,41	7,53±0,38*	6,23±0,30**	6,10±0,85*	5,86±0,22	4,3±0,60

 

Как показано в табл. 2, у всех обследованных пациентов отмечено улучшение пигментного обмена, что проявлялось тенденцией к понижению билирубина сыворотки крови: на 2,8% в 1-й группе, на 4,7% – во 2-й группе, на 5,24% – в 3-й группе. Снизились показатели цитолиза АЛТ и АСТ на 7,56 и 15,2% в 1-й группе, на 10,3 и 9,7% – во 2-й группе, на 28,7 и 34,9% – в третьей группе. Уменьшился показатель холестаза ЩФ на 2,6% в 1-й группе, на 9,75% – во 2-й группе, на 6,2% – в 3-й группе. Показатель ГГТП во 2-й группе значимо уменьшился на 34% (р=0,02). У пациентов 2-й группы, получавших комбинацию УДХК и метформина, уровень гликемии снизился на 17,3%, содержание инсулина – на 33,8% и индекс HOMA-IR – на 33,9%.

По данным динамического наблюдения 42 пациентов в течение 1 года, побочных эффектов терапии нами не отмечено. При изучении результатов контрольных исследований с использованием УЗИ и эластографии печени, фибротеста и биохимических анализов крови установлено обратное развитие стеатоза печени у 6 (20%) из 30 больных и стеатогепатита у 8 (66,6%) из 12 больных.

Проведенные нами наблюдения показали, что все медикаментозные сочетания обладают выраженным терапевтическим эффектом у больных НАЖБП на ранних стадиях. Вместе с тем лечебное их действие находилось в определенной зависимости от особенностей течения заболевания. При использовании УДХК и аторвастатина отмечен выраженный гиполипидемический эффект. Снижение синтеза ХС в печени можно объяснить ингибированием УДХК и аторвастатином 3-гидроксил-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, фермента, отвечающего за синтез ХС [18]. Во 2-й группе пациентов снижение содержания ХС, возможно, связано еще и с аноректическим эффектом метформина и снижением биосинтеза ЛПОНП, хиломикронов в кишечнике и печени [19]. У пациентов со стеатозом печени терапевтическое воздействие УДХК отмечено в обеих группах и осуществлено гидрофильной группой, которая способна включаться в фосфолипидный слой мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, нормализуя ее текучесть и структуру клеток, что показано ранее другими исследователями [20, 21]. Важным следствием терапии у больных 2-й группы является достоверное снижение уровня гликемии и инсулинорезистентности благодаря воздействию метформина [19, 22–25]. Применение эссенциальных фосфолипидов и риофлоры иммуно оказалось наиболее эффективным на стадии стеатогепатита. Эссенциальные фосфолипиды, помимо гепатотропного действия, преобразуют нейтральные жиры и ХС в формы, облегчающие их метаболизм. По данным литературы, эссенциальные фосфолипиды тормозят формирование соединительной ткани в печени [26, 27]. В этом мы также убедились в ходе динамического наблюдения пациентов после проведенного курса лечения. Восстановление кишечной микрофлоры с помощью синбиотика риофлора иммуно устраняет бактериальную транслокацию и попадание бактерий в печень, являющихся причиной развития стеатогепатита.

Заключение

Клиническая картина НАЖБП на ранних стадиях обусловлена сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и компонентами метаболического синдрома. Как показывает опыт, в современном комплексе исследований больных следует широко использовать высокоинформативные методы, включающие биохимические и ультразвуковые, а также эластографию печени и тест FibroMax, практически не уступающие по специфичности и чувствительности биопсии печени.

При лечении больных НАЖБП нам удалось отметить эффективные лекарственные сочетания в зависимости от особенностей течения заболевания. На стадии стеатоза с сопутствующей гипер- и дислипидемией курсовое лечение УДХК в сочетании с аторвастатином обеспечивает выраженную положительную динамику наряду с основными клиническими проявлениями болезни и показателей липидного обмена. При стеатозе с нарушением толерантности к углеводам высокий лечебный эффект оказывает применение УДХК в сочетании с метформином. У больных со стеатогепатитом сочетанное применение эссенциальных фосфолипидов и риофлоры иммуно вызывает улучшение функционального состояния печени, при этом устраняя воспалительный синдром в печени и восстанавливая энтеральную микробиоту.

Результаты проведенных наблюдений настоятельно требуют клинической индивидуализации медикаментозного лечения больных в зависимости от особенностей течения и стадии НАЖБП.

Об авторах

Яков Максимович Вахрушев

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: anna.lukashevich.89@mail.ru

д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела

Россия, Ижевск

Елена Владимировна Сучкова

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: anna.lukashevich.89@mail.ru

д.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела

Россия, Ижевск

Анна Павловна Лукашевич

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: anna.lukashevich.89@mail.ru

к.м.н., ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела

Россия, Ижевск

Список литературы

Дополнительные файлы