Comparative analysis of the strength of the respiratory muscles in community-acquired pneumonia with different severity of endogenous intoxication

Full Text

ВП – внебольничная пневмония

ГПИ – гематологический показатель интоксикации

ДИ – доверительный интервал

ДМ – дыхательные мышцы

ИЛ – интерлейкин

ИК – индекс Крепса

ЛИИ – лейкоцитарный индекс интоксикации

Ме – медиана

МСМ – молекулы средней массы

НВП – нетяжелая ВП

ТВП – тяжелая ВП

ФНО – фактор некроза опухоли

ЭИ – эндогенная интоксикация

ЯИИ – ядерный индекс интоксикации

MEP (Maximal Expiratory Pressure) – максимальное экспираторное давление

MIP (Maximal Inspiratory Pressure) – максимальное инспираторное давление

MRPD (Maximal Rate of Pressure Development) – максимальная скорость подъема экспираторного и инспираторного давления в ротовой полости

MRPDвд – MRPD на вдохе

MRPDвыд – MRPD на выдохе

SNIP (Sniff Nasal Inspiratory Pressure) – интраназальное давление

Эндогенная интоксикация (ЭИ) является облигатным признаком большинства инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе внебольничной пневмонии (ВП). Патофизиологические механизмы ЭИ при ВП связаны с бактериальной агрессией и стремительным накоплением в биологических средах микробных токсинов, продуктов избыточного протеолиза, оксидативного и нитрозативного стресса и других провоспалительных медиаторов. Указанные изменения обычно развиваются на фоне несоответствия между чрезмерным нарастанием концентрации токсических субстанций и способностью систем детоксикации организма их нейтрализовать и элиминировать [1]. Как показывает клиническая практика, у большинства больных ВП в разгар заболевания доминируют проявления синдрома ЭИ, которые иногда маскируют симптомы альвеолярного воспаления, что в ряде случаев является причиной ее поздней диагностики. Эти случаи чаще фиксируются при нетяжелой ВП (НВП), тогда как при тяжелой форме заболевания (ТВП) превалируют проявления дыхательной недостаточности, а симптомы ЭИ лишь дополняют клиническую картину легочного воспаления [2]. Для оценки тяжести ЭИ нередко используют различные гематологические индексы, отражающие реактивность гранулоцитарной системы крови и ее способность противодействовать патогенной нагрузке. К ним относят лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) и ядерный (ЯИИ), гематологический показатель интоксикации (ГПИ), индекс Кребса (ИК) и некоторые другие. Универсальными маркерами тяжести ЭИ являются также молекулы средней массы (МСМ) и некоторые показатели иммунного статуса [1].

Дыхательные мышцы (ДМ) служат эффекторным звеном в сложной структуре регуляции дыхания и обеспечивают в качестве респираторной «помпы» легочную вентиляцию в соответствии с текущими потребностями организма. Сила ДМ относится к важнейшим индикаторам их функционального состояния, а ее исследование получает все большее распространение в клинической практике в качестве дополнительного инструмента для комплексной оценки респираторных функций [3–5]. В литературе представлены лишь единичные работы, в которых анализируется функциональный статус ДМ у больных ВП [6]. При этом влияние на него факторов ЭИ остается до конца не изученным.

Цель исследования – сравнительная оценка силы ДМ у больных ВП с различной тяжестью ЭИ.

Материалы и методы

В исследование включены 78 мужчин в возрасте 18–26 лет с медианой (Ме) 19,8 года и 95% доверительным интервалом – ДИ (19; 23), находившихся на стационарном лечении в пульмонологических отделениях 439-го Военного госпиталя МО РФ и 1477-го Военно-морского клинического госпиталя МО РФ по поводу ВП. Диагноз ВП во всех случаях устанавливали по результатам клинико-рентгенологических, лабораторных и микробиологических исследований с учетом рекомендаций Российского респираторного общества [7]. НВП диагностирована у 56 (72%) больных, ТВП – у 22 (28%). Для больных НВП было характерным наличие преимущественно односторонней субсегментарной воспалительной инфильтрации легочной ткани. У больных ТВП фиксировали наличие полисегментарных, долевых или бидолевых инфильтратов в одном или обоих легких. Этиологическая структура ВП была представлена Streptococcus pneumoniae – 57,4%; Haemophilus influenzae – 23,4%, Myсoplasma pneumoniae – 13,4%, Chlamydophila pneumoniae – 5,8%. Лечение больных проводилось в соответствии с общепринятыми стандартами, средние сроки госпитализации составили 15,8±0,37 дня.

Тяжесть ЭИ верифицировали с использованием гематологических индексов (ЛИИ, ЯИИ, ИК, ГПИ), которые рассчитывали по показателям расширенной лейкограммы [1]. МСМ определяли методом спектрофотометрии в депротеинизированной сыворотке. Концентрацию интерлейкина (ИЛ)-10 и фактора некроза опухоли a (ФНО-α) в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов R&D Diagnostics Inc. Функцию внешнего дыхания исследовали на спирографе Spirolab III (Италия). Измерение силы ДМ осуществляли путем регистрации максимальных статичных давлений на уровне полости рта и носа при «закрытых» дыхательных путях на аппарате MicrоRPM (CareFusion, Великобритания) на 1–3-й день заболевания и перед выпиской из стационара. Определяли максимальное инспираторное (MIP – Maximum Inspiratory Pressure), максимальное экспираторное (MEP – Maximum Expiratory Pressure) и интраназальное (SNIP – Sniff Nasal Inspiratory Pressure) давление. MIP и SNIP характеризуют силу инспираторных, а MEP – экспираторных мышц. Тесная корреляция SNIP со значениями трансдиафрагмального давления позволяет относить данный показатель к маркерам функциональной активности диафрагмы [3]. С помощью дополнительного программного обеспечения PUMA (Micro Medical, Великобритания) определяли максимальную скорость подъема экспираторного и инспираторного давлений в ротовой полости (Maximal Rate of Pressure Development – MRPDвд и MRPDвыд). Силу ДМ регистрировали в положении обследуемых сидя после 3-кратного выполнения дыхательных маневров с фиксацией максимального результата. Должные величины для MEP, MIP, SNIP вычисляли с использованием ранее разработанной модели [8]. Контрольную группу составили 45 мужчин того же возраста. Исследование проводили после подписания участниками информированного согласия. Его дизайн был одобрен этическим комитетом школы биомедицины Дальневосточного федерального университета.

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью описательных статистик (Мe и их 95% ДИ), непараметрического теста Манна–Уитни (коэффициент эксцесса более 3 и асимметрии более 0) и корреляционного анализа по Спирмену. Для оценки межгрупповых различий категориальных факторов использовали c²-тест. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Кластеризацию индикаторов ЭИ проводили с использованием самоорганизующихся сетей Кохонена [9]. Последние были построены на 100 нейронах выходного слоя с последующим выделением 9 субкластеров, которые методом K-средних объединялись в кластеры ЭИ. Оценку валидности кластеризации выполняли с помощью индекса Дэвиса–Болдина. Обработка данных выполнялась на языке R в среде R-studio.

Результаты

 

Таблица 1. Значения индикаторов ЭИ в отдельных кластерах (Ме, 95% ДИ)

Показатели	Контроль (n=45)	Кластер (n=38)	2-й кластер (n=24)	3-й кластер (n=16)	р
ЛИИ, усл. ед.	1,3 [1, 1; 1, 4]	1,6 [1, 5; 2]	2,8 [2, 6; 3]	8,4 [8; 8, 6]	р0, 1=0,036 р0, 2, 3<0,0001
ЯИИ, усл. ед.	0,08 [0, 05; 0, 1]	0,11 [0, 09; 0, 12]	0,3 [0, 25; 0, 34]	0,7 [0, 68; 0, 73]	р0, 1=0,034 р0, 2, 3<0,0001
ГПИ, усл. ед.	0,74 [0, 4; 0, 8]	2,4 [2, 1; 2, 5]	3,8 [3, 5; 4]	5,2 [4, 8; 5, 3]	р0, 1=0,00015 р0, 2, 3<0,0001 р1, 2=0,002 р2, 3<0,0001
ИК, усл. ед.	1,8 [1, 6; 1, 9]	1,9 [1, 7; 2]	2,4 [2, 1; 2, 7]	4,3 [4; 4, 5]	р0, 1=0,74 р0, 2=0,02 р0, 3<0,0001 р1, 2=0,017 р2, 3=0,0003
МСМ, усл. ед.	0,3 [0, 28; 0, 30]	0,37 [0, 35; 0, 4]	0,5 [0, 48; 0, 54]	0,74 [0, 72; 0, 76]	р0, 1=0,04 р0, 2, 3<0,0001 р1, 2=0,0017 р2, 3<0,0001
ИЛ-10, пг/мл	4,2 [4; 5]	4,8 [4, 3; 5, 2]	7,4 [7, 1; 7, 6]	12,8 [12, 6; 13]	р0, 1=0,042 р0, 2, 3<0,0001 р1, 2=0,0024
ФНО-α, пг/мл	1,3 [1; 1, 6]	1,8 [1, 5; 2]	4,4 [3, 8; 4, 7]	9,8 [8, 3; 9, 1]	р0, 1=0,045 р0, 2, 3<0,0001 р1, 2, 3<0,0001
Примечание. Здесь и далее в табл. 2: р0 – достоверность различий по отношению к контролю, р1, 2, 3 – достоверность различий между кластерами.

 

Кластеризацию индикаторов ЭИ у больных ВП проводили с учетом 7 критериальных факторов, медианы которых превышали их нормативные и контрольные значения, что позволило выделить среди обследованных 3 кластера (табл. 1). При этом индекс Дэвиса–Болдина, указывающий на точность кластеризации, был равен 0,84, что свидетельствовало о приемлемости ее результатов. Первый кластер характеризовался неравномерным увеличением отдельных показателей ЭИ, максимально высоким из которых был ГПИ (в 3,2 раза выше контрольных значений). Остальные маркеры (за исключением ИК) демонстрировали умеренный рост, который варьировал от 14 до 25% по отношению к здоровым лицам. Все показатели ЭИ во 2-м кластере достоверно отличались от контроля и от их уровня в 1-м. Так, концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10 увеличивалась в 1,8 раза, а провоспалительного ФНО-α – в 3,4 раза, что могло свидетельствовать о недостаточной эффективности иммунного противодействия воспалительному процессу. В 3-м кластере индикаторы ЭИ многократно превышали соответствующие параметры в других группах и также отличались определенным своеобразием. При этом гематологические индексы возрастали по отношению к контролю от 1,3 до 5 раз, а МСМ – в 1,7 раза. Динамика повышения концентрации цитокинов в этой группе пациентов характеризовалась различной интенсивностью. Установлено, в частности, что у больных этого кластера по сравнению со 2-м нарастал дисбаланс в цитокин-опосредованном ответе на легочное воспаление, который проявлялся более значительным приростом в сыворотке крови концентрации ФНО-α по отношению к ИЛ-10 (в 2,2 и 1,7 раза соответственно).

Таким образом, кластеризация «классических» индикаторов ЭИ позволила стратифицировать пациентов по степени ее тяжести. При этом 1-й кластер с минимальным уровнем этих показателей соответствовал ЭИ легкой степени, 2-й – умеренной и 3-й – тяжелой. Сопоставление полученных результатов с клинико-рентгенологическими проявлениями заболевания показало, что 1-й кластер был представлен только больными НВП, 2-й – 6 пациентами с ТВП и 18 – с НВП. В 3-й кластер вошли 16 (73%) больных ТВП. Эти данные указывают на то, что ЭИ легкой степени «сопровождает» исключительно НВП, а ЭИ умеренной выраженности имеет место почти у 1/3 больных НВП и ТВП (32 и 27% соответственно). У большинства больных 3-го кластера максимальный уровень индикаторов ЭИ соответствовал клиническим проявлениям ТВП, что демонстрировало характерную для лиц молодого возраста высокую интенсивность клеточно-опосредованных, гуморальных и метаболических реакций организма на патогенные воздействия.

 

Таблица 2. Показатели силы ДМ у больных ВП с различной степенью тяжести ЭИ в динамике заболевания (Ме, 95% ДИ)

Показатели силы ДМ	Контроль (n=45)	Степень тяжести ЭИ			р
		легкая (n=38)	умеренная (n=24)	тяжелая (n=16)
MEP, см вод. ст.	133 [128; 140]	86 [82; 88] 102 [98; 106]*	78 [70; 82] 98 [96; 100]*	64 [61; 67] 76 [73; 78]*	р0–1, 2, 3<0,0001 р1, 2=0,058 р1, 3<0,0001 р2, 3=0,0014
MEP, % от должного	102 [96; 108]	78 [74; 80] 94 [92; 98]*	74 [72; 76] 88 [83; 50]*	68 [65; 72] 74 [70; 78]*	р0–1, 2, 3<0,0001 р1, 2=0,26 р1, 3=0,024 р2, 3=0,042
MIP, см вод. ст.	96 [92; 98]	82 [74; 82] 92 [88; 94]	76 [72; 78] 78 [76; 80]*	55 [61; 69] 68 [64; 70]*	р0–1, 2, 3<0,0001 р1, 2=0,046 р1, 3=0,001 р2, 3=0,023
MIP, % от должного	94 [96; 104]	88 [83; 90] 90 [87; 96]	74 [72; 75] 85 [81; 87]*	58 [56; 62] 75 [72; 80]*	р0–1, 2, 3<0,0001 р1, 2=0,03 р1, 3<0,002 р2, 3=0,025
SNIP, см вод. ст.	94 [90; 96]	88 [84; 90] 92 [89; 94]	70 [67; 72] 90 [82; 94]*	62 [57; 65] 73 [71; 75]*	р0, 1=0,068 р0–3, 3<0,0001 р0–3, 3<0,0001 р2, 3=0,025
SNIP, % от должного	96 [94; 98]	94 [90; 96] 94 [92; 96]	75 [72; 77] 93 [79; 85]*	65 [62; 68] 75 [73; 80]*	р0, 1=0,056 р0–3, 3=0,0001 р1, 2<0,0012 р2, 3=0,0034
MRPDвд, см вод. ст./с	462 [440; 476]	358 [346; 360] 459 [450; 470]	238 [231; 242] 346 [339; 350]*	212 [208; 219] 320 [311; 325]*	р0–1, 2, 3<0,0001 р1, 2<0,001 р2, 3=0,038
MRPDвыд, см вод. ст./с	664 [650; 670]	496 [420; 500] 510 [500; 515]*	254 [248; 257] 363 [358; 370]*	228 [217; 232] 315 [308; 319]*	р0–1, 2, 3<0,0001 р1, 2<0,0001 р2, 3=0,034
Примечание. В числителе – показатели у больных в разгар ВП, в знаменателе – у реконвалесцентов. *Данные, имеющие достоверные различия между контролем и реконвалесцентами.

 

Результаты исследования показали, что у больных ВП в разгар заболевания происходит неравнозначное снижение силы экспираторных и инспираторных ДМ, что иллюстрировалось соответствующей динамикой их силовых индикаторов (табл. 2). Так, у больных 1-го кластера более заметным по отношению к контролю было ограничение силы экспираторных ДМ (MEP – на 55%, MRPDвыд – на 39%) на фоне незначительного снижения их инспираторной функции (MIP – на 17%, SNIP – на 7%, MRPDвд – на 29%). При нарастании тяжести ЭИ степень отклонения силовых индикаторов ДМ от показателей здоровых лиц существенно увеличивалась и достигала максимального уровня среди больных 3-го кластера. В этих случаях MEP и MRPDвыд по отношению к контролю снижались в 2 раза, SNIP – в 1,5, а MIP – в 1,75 раза, что указывало на формирование выраженной дисфункции ДМ экспираторно-инспираторного типа. При ВП на фоне ЭИ средней тяжести уровень силовых показателей ДМ занимал промежуточное положение по отношению к больным 1 и 3-го кластера. Необходимо отметить, что у больных ТВП и НВП, вошедших во 2-й кластер, несмотря на различный объем воспаления легочной ткани, силовые характеристики ДМ существенно между собой не различались, что косвенно указывало на ведущую роль в развитии их дисфункции внелегочных причин, связанных с ЭИ. Это подтверждалось также при сравнительном анализе силовых индикаторов у больных 2 и 3-го кластера с ТВП, который демонстрировал их минимальный уровень при более выраженной ЭИ. Сопоставление абсолютных значений MEP, MIP и SNIP с их должными величинами показало, что среди обследованных в 1-м кластере уровень данных соотношений составлял соответственно 78, 85 и 94%, а в 3-м кластере он находился в диапазоне 58–68%. Полученные результаты демонстрировали более заметное ограничение силы инспираторных мышц при нарастании объемов альвеолярного воспаления и тяжести ЭИ. Корреляционный анализ показал наличие отрицательных взаимосвязей средней и высокой интенсивности между индикаторами силы ДМ и ЭИ. Так, MEP и MRPDвыд имели отрицательные корреляции средней силы с ЛИИ и ГПИ (r₁=-0,52; р₁=0,034; r₂=-0,61; р₂=0,012; r₃=-0,56; р₃=0,024; r₄=-0,68; р₄=0,0012), а MIP и SNIP – c ИЛ-10 (r₁=-0,62; р₁=0,017; r₂=-0,68; р₂=0,0027) и ФНО-α (r₁=-0,72; р₁=0,0015; r₂=-0,65; р₂=0,0031). Тесные отрицательные взаимосвязи фиксировались также между MRPDвд, МIР и МСМ (r₁=-0,78; р₁=0,0014; r₂=-0,76; р₂=0,0035). Необходимо также отметить, что тяжесть ЭИ и степень ограничения сократительной функции ДМ не зависели от этиологии ВП.

У реконвалесцентов 1-го кластера наблюдалась тенденция к восстановлению силовых индикаторов до уровня здоровых лиц. При этом контрольных значений достигали только показатели MIP, SNIP и MRPDвд, а MEP и MRPDвыд достоверно отличались от них, что указывало на сохраняющиеся признаки изолированной дисфункции экспираторных ДМ. У реконвалесцентов 2-го кластера уровню здоровых лиц соответствовал только показатель SNIP, а остальные силовые индикаторы достоверно уступали им, что свидетельствовало о восстановлении функциональной активности только главного инспиратора-диафрагмы и сохраняющейся дисфункции вспомогательных инспираторных и экспираторных ДМ. У реконвалесцентов 3-го кластера медианы всех показателей силы ДМ были минимальными по сравнению с другими группами обследованных.

Обсуждение

Результаты исследования показали, что критерии тяжести ЭИ в большинстве случаев соответствовали распространенности альвеолярного воспаления и клиническим проявлениям ВП. Вместе с тем почти у 1/3 больных 2-го кластера с НВП и ТВП реализация противовоспалительного ответа на бактериальную агрессию отличалась гетерогенностью, которая обычно обусловлена индивидуально-типологическими особенностями организма, в том числе генетическими [10]. Показано, в частности, что полиморфизмы 308G/A гена ФНО-α и 1082 гена ИЛ-10 связаны с более тяжелым течением ВП и высоким риском развития ее осложнений. В нашем исследовании было установлено, что даже НВП с легкими проявлениями ЭИ может провоцировать развитие дисфункции ДМ, которая выражалась в преимущественном ограничении их экспираторной функции. При ТВП на фоне резко выраженной ЭИ наиболее заметным было снижение силы инспираторных ДМ, включая диафрагму. При этом показатель SNIP составлял только 58% от должной величины, что свидетельствовало о существенном сокращении ее функциональной активности. В ряде исследований показано, что диафрагма более устойчива к развитию утомления, чем другие инспираторные ДМ. Однако на фоне первично развивающейся дисфункции вспомогательных инспираторных мышц нагрузка на диафрагму увеличивается, что приводит к ограничению ее сократительного потенциала [11]. Предполагается, что основным внелегочным механизмом развития дисфункции ДМ при ВП является ЭИ, метаболиты которой могут изменять морфофункциональный статус ДМ за счет очагов локального воспаления и повреждения миофибрилл. Доказана, в частности, роль цитокинопосредованных механизмов в патогенезе нарушений их сократительной функции [12]. Гипервентиляционный синдром, связанный с артериальной гипоксемией и ЭИ, увеличивает работу ДМ и также способствует их утомлению. Кроме того, вовлечение в воспалительный процесс плевры, особенно при двухсторонней ВП, снижает амплитуду сокращений межреберных мышц и диафрагмы, ограничивая насосную функцию. В ряде работ было установлено, что нарушение функционального состояния скелетной мускулатуры при ВП проявляется десинхронизацией показателей их растяжимости, силы и выносливости [13]. Показано также, что у больных ВП снижение пиковой скорости выдоха не связано с повышением бронхиального сопротивления, а обусловлено дисфункцией ДМ [14]. Ранее нами были установлены взаимосвязи между некоторыми скоростными параметрами легочной вентиляции и показателями МЕР и MRPDвыд, что подчеркивает значение дисфункции экспираторных ДМ в нарушении бронхиальной проходимости при ВП, в том числе за счет торможения экспекторации трахеобронхиального секрета [6].

Заключение

В настоящем исследовании наличие корреляционной зависимости индикаторов силы ДМ и ЭИ указывало на взаимосвязи изучаемых явлений. Сохраняющиеся признаки дисфункции ДМ у большинства реконвалесцентов могут свидетельствовать о патофизиологических последствиях воздействия на мышечную ткань факторов ЭИ, что подтверждалось различной степенью восстановления их функционального статуса в зависимости от тяжести проявлений ЭИ в разгар заболевания. С учетом полученных данных представляется целесообразным использование показателей силы ДМ для оценки полноты восстановления респираторных функций после перенесенной ВП и разработки персонифицированных программ реабилитации.

 

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18-29-03131.

About the authors

B. I. Geltser

Far Eastern Federal University

Author for correspondence.
Email: Geltser@vvsu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9250-557X

чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., директор департамента клинической медицины

Russian Federation, Vladivostok

A. A. Dej

Far Eastern Federal University

Email: Geltser@vvsu.ru
ORCID iD: 0000-0003-2626-412X

аспирант Школы биомедицины

Russian Federation, Vladivostok

I. N. Titorenko

Far Eastern Federal University

Email: Geltser@vvsu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1926-5274

аспирант Школы биомедицины

Russian Federation, Vladivostok

V. N. Kotelnikov

Far Eastern Federal University

Email: Geltser@vvsu.ru
ORCID iD: 0000-0001-5830-1322

д.м.н., проф. департамента клинической медицины

Russian Federation, Vladivostok

References

Supplementary files