The possibilities of using levosimendan in medical preparation to Coronary Artery Bypass Grafting in coronary artery disease patients with low left ventricular ejection fraction

Full Text

Обсуждение вопроса о необходимости коронарного шунтирования (КШ) у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) привело к пониманию того, что реваскуляризация решает проблему тяжелой стенокардии и продолжающейся гибернации, улучшает качество жизни, а главное - улучшает отдаленный прогноз [1-4]. Важно, что позитивный эффект КШ доказан даже в отсутствие явного прироста ФВЛЖ после операции. Актуальной остается разработка такого алгоритма дооперационной диагностики и подготовки кандидатов на КШ с низкой ФВЛЖ, который мог бы прогнозировать исходы операции и рекомендовать соответствующую медикаментозную и немедикаментозную дооперационную подготовку. Пока эта проблема не имеет единого решения; часть больных, не получивших должной подготовки, имеет осложненный периоперационный период, а части больным и вовсе отказывают в оперативном лечении, опасаясь высокого риска синдрома низкого сердечного выброса (СНСВ). Наибольший риск развития периоперационной острой сердечной недостаточности (ОСН) имеют пациенты с некомпенсированной до операции хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Длительная терапия рекомендованными для лечения ХСН препаратами способна снизить этот риск, однако ее полная компенсация не всегда достижима. В таком случае требуются дополнительные меры, способные уменьшить проявления ХСН и снизить риск СНСВ [5, 6]. Применение инотропных препаратов, как известно, ассоциировано с увеличением риска смерти [7, 8]. С 2000-х годов для лечения и профилактики ОСН стали применять левосимендан (Л). На основании накопленных данных сформировано три европейских консенсуса, в которых предлагается введение Л на разных этапах хирургии, в том числе повторно [9-11]. Исследования, доказавшие эффективность Л, включают небольшое число больных и являются разнородными, что не позволяет, несмотря на доказанную эффективность, включить введение препарата в официальные рекомендации [12, 13]. Все больше данных накапливается в пользу дооперационного введения Л. Однако нет единого подхода, когда именно и кому начинать инфузию Л. Целью данной работы явилось определение тактики предоперационной медикаментозной подготовки больных ишемической болезнью сердца с низкой ФВЛЖ и разной степенью компенсации ХСН и изучение возможности использования Л в этой подготовке. Материалы и методы В исследование включено 82 пациента со стенокардией напряжения II-IV функционального класса (согласно Канадской классификации), многососудистой коронарной болезнью, обширным постинфарктным рубцовым поражением, доказанным жизнеспособным миокардом, ФВЛЖ ≤35% и ХСН. Всем больным в период 2013-2018 гг. на базе отдела сердечно-сосудистой хирургии выполнено КШ с искусственным кровообращением (ИК). Все пациенты до операции получали длительную стандартную терапию ХСН: петлевой диуретик, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/антагонисты рецепторов ангиотензина, бета-блокатор, антагонист альдостерона. В первой, ретроспективной части исследования рассмотрено 39 больных. Целью было определить, какие предоперационные клинические и инструментальные факторы ассоциированы с развитием неблагоприятного исхода операции и присутствует ли среди этих факторов некомпенсированная ХСН (ХСНнекомп). С учетом малого числа больных и нулевой смертности, неблагоприятным исходом считали комбинированную конечную точку, отражающую развитие периоперационной ОСН; критериями ее были высокий (≥10) инотропный индекс (ИИ) к концу операции и длительная (более 48 ч) инотропная поддержка. В качестве факторов рассматривались пол, возраст старше 65 лет, сахарный диабет (СД), поражение ствола левой коронарной артерии (ЛКА), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) >30 мм рт. ст., а также комбинированный клинический признак, отражающий ХСНнекомп - воспалительные заболевания легких (ВЗЛ) в сочетании с ортопноэ. Во второй, проспективной части исследования рассмотрено 43 пациента. Целью было определить, оказывает ли Л позитивный эффект на результаты КШ у больных с ХСНнекомп. Непосредственно перед операцией оценивался эффект стандартной терапии ХСН: проводились сбор жалоб, тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ), рентгенография органов грудной клетки, определение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) [на иммунолюминесцентном анализаторе Аrchitect i1000 Abbott (USA), диапазон измерений 20-1000 пг/мл], эхокардиография (ЭхоКГ). Опираясь на полученные результаты первого этапа, больных распределяли по наличию признака плохого исхода, т.е. комбинированного клинического признака, отражающего ХСНнекомп (ортопноэ + ВЗЛ). Пациенты, у которых этот признак определялся, расценивались как не достигшие компенсации ХСН на стандартной терапии (группа ХСНнекомп, n=23). Пациенты, у которых ни ортопноэ, ни ВЗЛ не выявляли, расценивались как достигшие компенсации ХСН [группа компенсированной ХСН (ХСНкомп), n=20]. В схему предоперационной медикаментозной подготовки больных группы ХСНнекомп включен Л: препарат вводился за 2-3 сут до КШ в виде 24-часовой инфузии со скоростью 0,05-0,1 мкг/кг/мин в суммарной дозе 12,5 мг. Через сутки после окончания инфузии оценивался ответ на его введение: клинический статус, BNP, параметры ЭхоКГ - ФВЛЖ, конечный диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ) и конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ) в 2D-режиме, СДЛА. Сравнивались непосредственный результат КШ и параметры течения раннего послеоперационного периода в обеих группах. За конечные точки взяты: ОСН на разных этапах хирургии (определяемой согласно классификации периоперационной ОСН), ИИ к концу операции и к концу первых послеоперационных суток, длительность инотропной поддержки, длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), госпитальный койко-день. В третьей, ретроспективно-проспективной части исследовали 37 больных. Цель ее была та же, что и на втором этапе; для этого изучалось течение раннего послеоперационного периода только у больных с признаками ХСНнекомп до операции (ортопноэ и ВЗЛ); одним из них вводился Л, другим - нет. Первые представлены больными в группе ХСНнекомп проспективного исследования (n=23), вторые - только той частью больных ретроспективного исследования, у которых перед операцией сохранялись ортопноэ и ВЗЛ (группа Р, n=14). Оценивались те же конечные точки, что и на втором этапе. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 7,0. Оценку связи между факторами, ассоциированными с ОСН, осуществляли при помощи критерия χ2 Пирсона. Результаты Анализ выбранных факторов показал, что статистически значимое прямое влияние на развитие периоперационной ОСН оказывал комбинированный признак - ВЗЛ+ортопноэ (р<0,01). У больных с сохранившимися до операции признаками ХСНнекомп риск развития периоперационной ОСН оказался в 1,9 раза выше, чем у больных с ХСНкомп. Для того чтобы предотвратить развитие комбинированной конечной точки у одного больного, необходимо устранить фактор риска у двух больных (табл. 1, 2). Дооперационная характеристика больных второго этапа исследования представлена в табл. 3. Через сутки после введения Л отмечено снижение уровня BNP с 284 (163; 598) до 139 (71; 226) пг/мл (р=0,03), прирост ФВЛЖ, измеренной в 2D-режиме - с 31±4 до 32±5% (р=0,05) и снижение уровня СДЛА - с 35 (25; 41) до 26 (21; 39) мм рт. ст. (р=0,01). Анализ конечных точек показал различие между группами лишь по значению ИИ к моменту окончания операции: он был статистически значимо выше у больных с исходными признаками ХСНнекомп, получивших Л (р=0,03); однако к концу первых послеоперационных суток различия уже не определялись. Несмотря на потребность в больших дозах инотропных препаратов, развития перфузионной ОСН у этих больных не наступило. Различий между группами в частоте развития периоперационной ОСН не было. Преимущественной формой периоперационной ОСН являлась постперфузионная; клинически она представляла собой стойкую зависимость от инотропов, но не развернутую картину гемодинамической катастрофы. Различий между группами в остальных параметрах, взятых за конечные точки, не оказалось (табл. 4). Анализ результатов КШ исключительно у больных с некомпенсированной до операции ХСН показал, что у больных, получивших Л, значимо меньшими были ИИ, длительность инотропной поддержки, время пребывания в ОРИТ и госпитальный койко-день. ОСН в предперфузионном периоде встречалась одинаково часто. Нельзя не отметить выявленную тенденцию (р=0,1) к более частому развитию чрезвычайно важной конечной точки - ОСН при отлучении от ИК (так называемой перфузионной ОСН) - в ретроспективной группе больных с ХСНнекомп, получавших до операции только стандартную терапию. Постперфузионная ОСН также достоверно чаще встречалась у больных ретроспективной группы (р=0,002; табл. 5). Обсуждение Рассматриваемая нами категория больных имеет благоприятный прогноз жизни и в то же время высокий риск самого вмешательства. Основным осложнением, утяжелявшим течение раннего послеоперационного периода и восстановления, является синдром низкого сердечного выброса (СНСВ). Одним из значимых факторов риска СНСВ оказывается некомпенсированная до операции ХСН [14]. При исследовании факторов риска периоперационной ОСН сделан акцент на клинический признак ХСНнекомп - сочетание ортопноэ и рентгенологически подтвержденного застоя в малом круге кровообращения, предположив влияние этого признака на неблагоприятный исход. В исследуемой когорте это влияние убедительно показано: при ХСНнекомп периоперационная ОСН развивалась в 1,9 раза чаще [относительный риск 1,905, 95% доверительный интервал 1,218-2,978]. Простой, на наш взгляд, диагностический алгоритм поможет в обычной клинической практике выделить из кандидатов на КШ с низкой сократительной функцией левого желудочка больных особенно высокого риска и определить тактику предоперационной подготовки. Проводя проспективное исследование, мы применили этот алгоритм для формирования групп. Оценивая уже ретроспективно дооперационный уровень BNP, выявлены достоверно более высокие его значения у больных с ХСНнекомп (р=0,04), диагностированной клинически. Такие же достоверные различия обнаружены в результатах Т6МХ. Представляется логичным дополнение критериев ХСНнекомп этими показателями в будущем. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального интегрального маркера, предсказывающего высокий риск СНСВ. Поиск оптимального инотропного воздействия при открытых операциях у больных высокого риска активно продолжается. Такое воздействие должно быть безопасным, минимально инвазивным, не должно ухудшать прогноз; идеальным было бы его относительно пролонгированное действие без постоянной инфузии. Во многом отвечает этим критериям Л, однако доказательная база его эффективности в различных когортах недостаточна. Наиболее часто Л вводят непосредственно перед началом ИК. Исследования, которые описывали бы применение Л у больных с низкой ФВЛЖ за 2-3 сут до КШ, нам не встречались [15, 16]. В нашем отделении на дооперационную медикаментозную подготовку больных с ХСН уделяется особое внимание. С 1990-х годов всем без исключения отобранным на КШ больным с низкой ФВЛЖ назначается стандартная терапия ХСН. Оценка эффекта терапии и ее коррекция проводится кардиологом; он же принимает решение о сроках операции. Опыт показал, что у большой части больных на фоне стандартной терапии признаки некомпенсированной ХСН сохраняются; в этом случае риск хирургической летальности и опасных осложнений на всех этапах операции (прекардиотомном, кардиотомном и посткардиотомном) существенно повышается, послеоперационное восстановление удлиняется, а стоимость лечения значительно возрастает. Мы предположили, что если больным, не достигшим клинической компенсации ХСН на фоне длительной стандартной терапии, перед операцией дополнительно ввести инодилататор, обладающий кардиопротективным действием и имеющий подходящую продолжительность действия, то можно улучшить исход. Ожидаемый успех применения Л реализуется благодаря его механизмам действия: положительного инотропного - за счет увеличения чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к внутриклеточной концентрации кальция, кардиопротективного - за счет способности открывать митохондриальные К-каналы кардиомиоцитов и вазодилатирующего - за счет действия на АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудистой стенки. Л не увеличивает потребность миокарда в кислороде, может сочетаться с бета-блокаторами и со всеми препаратами для лечения сердечной недостаточности, а также образует активный метаболит, действие которого сохраняется до 7-9 сут [17]. Наше предположение о возможной пользе Л в снижении риска периоперационной ОСН основывалось на знании об основных эффектах и фармакодинамике препарата. Решение о назначении Л принимал кардиолог; инфузия не предполагала болюса, так как препарат имеет дозозависимое действие и высокую частоту побочных эффектов при быстрой инфузии. Временной интервал для введения выбран с учетом знаний о сроках и максимуме действия Л (48-72 ч от окончания инфузии). При таком способе введения мы не столкнулись со значимыми осложнениями; лишь в 2 случаях развилась гипотония, корригированная снижением скорости инфузии, без подключения норадреналина. Можно отметить, что эффект Л отчетливо проявлялся в уменьшении одышки, снижении уровня BNP, СДЛА и приросте ФВЛЖ, что отражало уменьшение клинических проявлений сердечной недостаточности. Полученные нами результаты проспективного этапа исследования привели к выводу о том, что включение Л в дооперационную подготовку больных с низкой ФВЛЖ и некомпенсированной ХСН весьма оправдано; в данном случае у этой наиболее тяжелой категории больных можно ожидать результатов хирургического лечения, близких к таковым у больных, клинически компенсированных. Эффективность Л в дооперационной подготовке больных с низкой ФВЛЖ и некомпенсированной ХСН была подтверждена при проведении дополнительного сравнительного анализа. Больные, которым подготовка Л проведена, нуждались в инотропной поддержке реже, ее дозы и длительность были меньшими, так же как пребывание в ОРИТ и госпитальный койко-день; все различия получили статистическую значимость. Постперфузионная ОСН встречалась достоверно чаще в группе стандартной терапии. Заключение Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что клинический признак, отражающий некомпенсированную ХСН - ортопноэ в сочетании с ВЗЛ - ассоциирован с высоким риском развития неблагоприятного исхода КШ. Это обосновывает попытки усиления предоперационной подготовки таких больных дополнительным инотропным воздействием. Включение левосимендана в схему медикаментозной подготовки к КШ у больных с низкой ФВЛЖ и некомпенсированной ХСН улучшает ранние результаты операции. Подобный подход к использованию препарата может быть рассмотрен и в других ситуациях - при КШ в сочетании с аневризмэктомией левого желудочка, при КШ в сочетании с реконструкцией клапанов сердца, а также у категории больных с умеренно сниженной ФВЛЖ (35-45%). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V P Gazizova

A.L. Myasnikov Institute of Cardiology of National Medical Research Center of Cardiology

Email: viktoriia.barkar@mail.ru
Moscow, Russia

E E Vlasova

A.L. Myasnikov Institute of Cardiology of National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

E V Dzybinskaya

A.L. Myasnikov Institute of Cardiology of National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

V V Gramovich

A.L. Myasnikov Institute of Cardiology of National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

O V Stukalova

A.L. Myasnikov Institute of Cardiology of National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

A A Shiryaev

A.L. Myasnikov Institute of Cardiology of National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

R S Akchurin

A.L. Myasnikov Institute of Cardiology of National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

References

Supplementary files