Risk Factors for diarrhea associated with Clostridium difficile in patients at a clinical hospital

Full Text

Clostridium difficile (CD) - ассоциированная болезнь, которая является одним из самых частых осложнений, связанных с применением антибактериальных препаратов. Исследования, проведенные в США, Канаде и ряде европейских стран, свидетельствуют об устойчивом росте заболеваемости инфекцией, ассоциированной с Clostridium difficile (CD-инфекцией), среди населения. Так, в период с конца 1990-х до начала 2000-х годов заболеваемость данной инфекцией увеличилась в 4 раза [1-3]. Наряду с этим прослеживается тенденция к увеличению числа случаев тяжелого течения, рецидивов CD-инфекции и летальных исходов, что служит обоснованием необходимости дальнейшего уточнения факторов риска ее развития [4-6]. Наиболее часто развитие CD-инфекции связано с применением антибиотиков широкого спектра действия, комбинации нескольких антибиотиков и длительным курсом антибактериальной терапии (АБТ). Среди других факторов риска развития CD-ассоциированной болезни рассматривают пожилой возраст, длительное пребывание в стационаре, нахождение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), зондовое питание, применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) и иммуносупрессивных препаратов, операции на органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие коморбидных заболеваний, включая хроническую почечную недостаточность (ХПН), потребность в проведении хронического диализа, лейкоз, воспалительные заболевания кишечника, инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [7-11]. Остаются недостаточно изученными факторы риска CD-инфекции среди пациентов терапевтического профиля в многопрофильном стационаре в условиях отечественной системы здравоохранения. Между тем уточнение предикторов возникновения инфекции у данной категории пациентов позволит профилактировать данную патологию и в конечном итоге улучшить качество оказания медицинской помощи пациентам круглосуточного стационара. Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования. Цель исследования: выявить факторы риска CD-инфекции у пациентов терапевтической клиники в многопрофильном стационаре. Материалы и методы Дизайн: ретроспективное, обсервационное исследование. Нами проведен ретроспективный анализ 110 историй болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделениях терапевтического профиля в МАУ «Городская клиническая больница №40» Екатеринбурга (МАУ «ГКБ №40») в 2014-2015 гг., у которых на фоне проведения АБТ развилась диарея. МАУ «ГКБ №40» является крупным многопрофильным стационаром, в котором развернуто 1506 коек в составе 47 подразделений, где ежегодно получают лечение более 50 000 пациентов. Терапевтическая служба представлена 8 отделениями: два общетерапевтических (60 коек), ревматологическое (25 коек), нефрологическое (30 коек), гастроэнтерологическое (50 коек), два эндокринологических (80 коек) и специализированное отделение хронического диализа и детоксикации (40 коек). Всего 285 коек (18,92% от общего коечного фонда). Ежегодно в терапевтических отделениях получают лечение около 10 000 человек. Критерии включения в исследование: нахождение пациентов на лечении в отделениях терапевтического профиля круглосуточного стационара МАУ «ГКБ №40»; начало и проведение АБТ в период госпитализации; развитие диареи на фоне АБТ. Критерии исключения: проведение АБТ на амбулаторном этапе в предшествующие 8 нед до госпитализации в стационар; применение ванкомицина или метронидазола на амбулаторном этапе в предшествующие 8 нед до госпитализации в стационар; проведение любого вида хирургического вмешательства в период госпитализации и в предшествующие 8 нед до госпитализации. При развитии диарейного синдрома всем пациентам проводилось исследование копрофильтрата методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на CD c помощью амплификатора «Терцик» (производитель «ДНК-технология», Москва) с реактивами «АмплиСенс® Clostridium difficile-EPh» фирмы АмплиСенс и бесприборный одношаговый иммунохроматографический экспресс-анализ на токсины А и В Clostridium difficile One-step Assay (производитель компания Novamed Ltd., Израиль). Кроме того, всем пациентам выполнено комплексное исследование на патогенные кишечные инфекции (Rotavirus А, Adenovirus F, Norovirus, Astrovirus, Shigella spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Campilobacter spp.), а также бактериологический посев кала на условно-патогенную микрофлору (Streptococcus, Staphylococcus, Peptococcus, Yersinia, Proteus, Klebsiella, грибы рода Candida, Aspergillus) и исследование на гельминты. Все пациенты, включенные в исследование, имели отрицательный результат анализа на острые кишечные инфекции, условно-патогенную микрофлору и гельминты. В медицинской документации проанализированы клиническая картина, объективные данные, данные лабораторных исследований (общий анализ крови, биохимический анализ крови, экспресс-анализ на токсины А и В Clostridium difficile, ПЦР кала на CD), преморбидный фон, особенность течения основного заболевания, проводимая терапия. Пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 60 пациентов с положительным результатом на CD. Мужчин было 20 (33,3%), женщин - 40 (66,7%), медиана возраста пациентов в первой группе составила 42,0 (27,0; 63,5) года. Ко второй группе отнесены 50 пациентов с отрицательным результатом на CD: 19 (38%) мужчин и 31 (62%) женщина, медиана возраста составила 34 (28,0; 50,0) года. Статистический анализ. Для обработки данных использовалась статистическая программа EZR v. 3.2.2. При оценке качественных признаков использовался критерий χ2, в случае необходимости использовали поправку Yates' или точный критерий Fisher. Категориальные данные представлены в виде абсолютного количества и процента. При анализе непрерывных данных для проверки наличия нормального распределения использовался тест Shapiro-Wilk. Непрерывные данные представлены в виде Me (Q1; Q3), где Me - медиана, Q1 и Q3 - интерквартильный размах. Для сравнения непрерывных данных использовался Student's t-test или Mann-Whitney U-test. Для оценки факторов риска CD-инфекции проводилось определение отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) при помощи однофакторного анализа. С целью выявления независимых факторов риска нами проведен многофакторный логистический регрессионный анализ по методу пошагового отбора переменных на основе критерия p (Stepwise). Для сравнений ошибка первого рода (α) устанавливалась равной 0,05. Результаты и обсуждение За период с 1 января 2014 по 31 декабря 2015 г. в отделениях терапевтического профиля в стационаре МАУ «ГКБ №40» пролечили 14 061 пациента, в том числе 7166 человек в 2014 г. и 6895 - в 2015 г. У 110 пациентов на фоне АБТ развилась антибиотико-ассоциированная диарея (инцидентность составила 7,8 случая на 1000 госпитализированных), из них у 60 (54,5%) пациентов выявлена CD как ее причина. Удельный вес больных с CD-инфекцией в структуре пациентов терапевтического профиля МАУ «ГКБ №40» за анализируемый период составил 0,42%. На первом этапе исследования нами изучена клиническая характеристика пациентов с антибиотико-ассоциированной диареей. Первую группу составили 60 пациентов с положительным результатом на CD, во вторую вошли 50 пациентов с отрицательным результатом на CD (табл. 1). В группу болезней органов ЖКТ отнесены гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori (Hр), обострение хронического холецистита, дивертикулит; в группу болезней органов дыхания - хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), пневмония (внебольничная и внутрибольничная); в группу болезни почек - острый пиелонефрит и ХПН; в группу болезни крови - анемия. В группу болезней сердечно-сосудистой системы (ССС) вошли гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), аневризма аорты и магистральных сосудов, хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Сепсис диагностировался на основании критериев АССР/SCCM 1992 г. [12]. При вычислении индекса коморбидности Charlson суммировались баллы за возраст и соматические заболевания у пациентов [13]. При сопоставлении клинических параметров отмечено преобладание удельного веса пациентов с болезнями крови (анемией) в группе больных с диареей, ассоциированной с CD-инфекцией (p<0,05). По другим группам заболеваний статистически значимых отклонений не выявлено (p>0,05). У пациентов группы CD- специальная терапия диареи не проводилась, за исключением возможной отмены АБТ. У пациентов группы CD+, помимо отмены АБТ, проводилась терапия метронидазолом или ванкомицином, или их комбинацией в зависимости от тяжести заболевания. На следующем этапе исследования мы проанализировали факторы риска развития CD-инфекции, связанные с преморбидным фоном у пациентов (табл. 2). Значимыми факторами риска развития CD-инфекции явились индекс коморбидности Charlson более 2 баллов (ОШ 3,05; 95% ДИ 1,29-7,23) и возраст старше 65 лет (ОШ 4,33; 95% ДИ 1,15-16,20). Как установлено, с возрастом происходят комплексные изменения в иммунной системе, связанные с уменьшением количества Т-клеток и В-клеток, что увеличивает восприимчивость к инфекционным агентам [14]. Согласно представленным данным, анемия способствует развитию диареи, ассоциированной с CD-инфекцией (ОШ 2,32; 95% ДИ 1,07-5,02). Это может быть обусловлено тем, что гипоксия, развивающаяся при анемии, приводит к дистрофии тканей и, в частности, к атрофическим изменениям слизистой оболочки ЖКТ. Атрофия слизистой желудка способствует развитию ахлогридрии и как следствие неспособности в достаточной степени уничтожать вегетативные формы CD [15]. Экспериментальные данные указывают, что при анемии нарушается продукция и активация цитокинов, в частности интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-6, которые играют важную роль в клеточном и гуморальном иммунитете и неспецифических защитных механизмах. Угнетение защитных иммунных реакций повышает риск заражения CD-инфекцией [16, 17]. Другим фактором риска диареи, ассоциированной с CD-инфекцией, явилось проведение заместительной терапии в виде хронического гемодиализа (ОШ 8,64; 95% ДИ 1,05-70,81). Повышенный риск CD-инфекции у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек может быть вызван частым проведением антибиотикотерапии в связи с многочисленными инфекциями, что приводит к дисфункции кишечной микрофлоры [8, 18]. Другими неблагоприятными факторами у данной категории пациентов могут быть частые госпитализации в круглосуточный стационар и изменения в иммунной системе, в частности, нарушение функции Т-лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, дендритных клеток и дисбаланс в секреции цитокинов [19]. В настоящем исследовании не выявлено статистически значимого увеличения риска CD-инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией в сравниваемых группах больных. Вероятно, это объясняется недостаточным числом наблюдений. Тем не менее, некоторыми авторами показано, что при уменьшении количества CD4-лимфоцитов до 50 на 1 мм³ и меньше повышается риск развития CD-инфекции [11]. Нами изучено влияние особенностей течения основного заболевания и особенностей терапии на риск развития диареи, ассоциированной с CD-инфекцией. Не установлено статистически значимого различия риска CD-инфекции в зависимости от профиля терапевтического отделения (отделение общей терапии, отделение хронического диализа и детоксикации, нефрологическое отделение, гастроэнтерологическое, эндокринологическое и ревматологическое отделение) и от нозоологической формы (ХОБЛ, пневмония, гастрит, ассоциированный с Нр-инфекцией, сепсис, обострение хронического холецистита, дивертикулит; p>0,05). Вместе с тем значимым негативным фактором риска CD-инфекции явилось пребывание пациентов в стационаре более 5 сут (ОШ 3,50; 95% ДИ 1,57-7,75; табл. 3).Наибольший риск CD-инфекции связан с госпитализацией пациентов в ОРИТ длительностью более 1 сут (ОШ 9,80; 95% ДИ 1,20-79,47). Это можно объяснить тем, что данная группа пациентов подвергается одновременно нескольким факторам риска развития CD-инфекции: частое применение антибактериальных препаратов, ИПП, искусственного питания, частые инвазивные процедуры и пр. Согласно представленным данным, среди факторов риска развития CD-инфекции, связанных с особенностями терапии, важное место занимает применение ИПП (ОШ 2,82; 95% ДИ 1,12-7,11). В научной литературе нет единого мнения по данному вопросу. Несколько мета-анализов показали существенную взаимосвязь между приемом ИПП и риском развития CD-инфекции [20, 21]. С другой стороны, ряд исследований не выявил подобной взаимосвязи, в том числе и у госпитализированных пациентов [22, 23]. Однако логично предположить, что снижение кислотности желудочного сока при применении ИПП может способствовать проникновению вегетативных форм Clostridium difficile через желудок в толстую кишку. Анализ особенностей АБТ с рассмотрением классов антимикробных препаратов выявил увеличение риска развития диареи, ассоциированной с CD-инфекцией, при длительности АБТ более 10 сут (ОШ 39,62; 95% ДИ 10,85-144,71; табл. 4). Риск развития CD-инфекции возрастал при необходимости проведения более одного курса АБТ (ОШ 2,85; 95% ДИ 1,20-6,76). Применение цефалоспоринов III поколения способствовало повышению риска развития диареи, ассоциированной с CD-инфекцией (ОШ 2,81; 95% ДИ 1,15-6,85), причем в этой группе лидирующее место занимал цефтриаксон (ОШ 3,33; 95% ДИ 1,45-7,63), данные результаты подтверждаются клиническими исследованиями [24, 25]. Возможно, отсутствие статистически значимых различий при применении антибиотиков других групп в настоящем исследовании связано с недостаточным числом наблюдений. При проведении многофакторного анализа в уравнение логистической регрессии внесены все значимые факторы риска развития CD-инфекции, полученные нами, а именно применение цефалоспоринов III поколения и ИПП, возраст старше 65 лет, потребность в применении более одного курса АБТ, длительное применение антибиотиков, наличие анемии, индекс коморбидности Charlson >2 баллов, проведение хронического диализа и госпитализация в ОРИТ. Логистический регрессионный анализ показал лишь наличие взаимосвязи между риском развития диареи, ассоциированной с CD и применением цефалоспоринов III поколения, а также длительностью АБТ (табл. 5). С позиций установленных фактов назначение цефалоспоринов III генерации должно быть ограничено, а каждый день проведения антибиотикотерапии иметь весомую аргументацию. Применение ИПП, использование более 1 курса АБТ, возраст старше 65 лет, наличие коморбидных заболеваний и анемии, проведение хронического диализа у пациентов с ХПН, а также госпитализация в ОРИТ не являлись независимыми факторами риска CD-инфекции. Ограничения. Мы признаем некоторые ограничения нашего исследования, к которым относится, прежде всего, ретроспективная выборка и одноцентровой характер исследования. Нами также не учитывалась степень тяжести CD-инфекции и вирулентность штаммов Clostridium difficile, циркулирующих в клинике. Заключение Независимыми факторами риска развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, у пациентов терапевтической клиники многопрофильного стационара являются применение цефалоспоринов III поколения и длительное проведение АБТ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Благодарность. Авторы выражают благодарность коллективам терапевтических отделений Городской клинической больницы №40 г. Екатеринбурга за помощь в сборе и регистрации необходимой информации и заявляют об отсутствии какой-либо финансовой поддержки при проведении исследования и подготовке статьи.

About the authors

Y N Yarushina

City Clinical Hospital №40

Email: yarushina.ya@yandex.ru
Yekaterinburg, Russia

G B Kolotova

City Clinical Hospital №40; Ural State Medical University

Yekaterinburg, Russia

V A Rudnov

City Clinical Hospital №40; Ural State Medical University

Yekaterinburg, Russia

V A Bagin

City Clinical Hospital №40

Yekaterinburg, Russia

References

Supplementary files