The relationship between the combined use of various proton pump inhibitors with antiplatelet drugs and the risk of cardiovascular complications

Full Text

АСК - ацетилсалициловая кислота АКШ - аортокоронарное шунтирование ВКТ - вторичная конечная точка ДДАТ - двойная дезагрегантная терапия ДИ - доверительный интервал ЖКК - желудочно-кишечные кровотечения ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИПП - ингибиторы протонной помпы ОКС - острый коронарный синдром ОР - отношение рисков ОШ - отношение шансов ПКТ - первичная конечная точка РКИ - рандомизированное контролируемое исследование ЧКВ - чрескожные коронарные вмешательства ACC - Американский колледж кардиологии (American College of Cardiology) AHA - Американская ассоциация сердца (American Heart Association) FDA - Управление по контролю за продуктами и лекарственными препаратами (Food and Drug Administration) Введение В последние годы для лечения больных как с острым коронарным синдромом (ОКС), так и со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) все более широко используются чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), направленные на полное или частичное восстановление коронарного кровотока. После проведения ЧКВ пациенты, согласно ряду европейских рекомендаций [1-6], нуждаются в назначении двойной дезагрегантной терапии (ДДАТ). Однако, помимо несомненно положительных эффектов в виде снижения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, применение ДДАТ обусловливает и негативные последствия в виде увеличения риска кровотечений, в том числе желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Особого внимания требуют кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поскольку для них характерна высокая смертность - до 13% [7]. Считается, что ежегодный риск таких кровотечений достигает 4,5% [7], и при этом он тесно связан с возрастом [8]. Так, у лиц старше 75 лет на фоне применения антиагрегантов существенно возрастает частота кровотечений в целом и кровотечений из верхних отделов ЖКТ в частности, для последних отношение рисков (ОР) в возрастной группе >75 лет составляет в среднем 4,13 со значительным повышением риска фатальных кровотечений (ОР 10,26) [8]. Так, у больных 75 лет и старше, в сравнении с пациентами в возрасте до 75 лет, большинство кровотечений из верхних отделов являются смертельными - 62 и 25%, соответственно [8]. Для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне ДДАТ [ацетилсалициловая кислота (АСК) + клопидогрел] часто назначают ингибиторы протонной помпы (ИПП). Необходимость их назначения в данной клинической ситуации находит свое отражение в ведущих европейских рекомендациях: рекомендациях по ДДАТ у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий (2017) [4], рекомендациях по ведению пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST (2017) [2] и без элевации сегмента ST (2015) [3], рекомендациях по реваскуляризации миокарда (2018) [5], рекомендациях по применению новых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий [9], а также в рекомендациях Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology - ACC) / Американской ассоциации сердца (American Heart Association - AHA) 2016 г. [6]. Однако клопидогрел - важный компонент антитромбоцитарной терапии, используемый в составе ДДАТ при лечении пациентов с ИБС, - является пролекарством, которое подвергается биотрансформации в печени цитохромами Р-450 (CYP2C19) [10], он превращается в метаболит, обладающий антиагрегантными свойствами. ИПП тоже метаболизируются системой цитохромов (CYP2C19) [10], и поэтому их совместное использование может приводить к снижению эффективности клопидогрела. Значимое снижение эффекта клопидогрела на агрегацию тромбоцитов при совместном использовании с омепразолом отмечено в ряде исследований [11-14]. В связи с этим в 2009 г. Управление по контролю за продуктами и лекарственными препаратами (Food and Drug Administration - FDA) США и Европейское агентство по лекарственным средствам (The European Medicines Agency) сочли целесообразным положение о том, что следует избегать комбинации клопидогрела и ИПП (в частности, омепразола) [15, 16]. Результаты ряда клинических исследований о влиянии совместного назначения ИПП и клопидогрела крайне противоречивы: в некоторых исследованиях сообщается о повышенном риске серьезных сердечно-сосудистых событий, в то время как в других исследованиях статистически значимых различий между группами пациентов, получающих и не получающих сопутствующую терапию ИПП, не выявлено [17-19]; так же противоречивы данные метаанализов [20, 21]. Одним из возможных объяснений может служить факт использования различных представителей класса ИПП. В связи с вышеизложенным особого внимания заслуживает систематический обзор и метаанализ M.W. Sherwood и соавт. [22], целью которого явилось изучение возможной взаимосвязи между применением конкретного ИПП и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями у пациентов как с острым ишемическим поражением миокарда, так и со стабильной ИБС, принимающих клопидогрел. В данную работу вошли исследования с различным дизайном: когортные (проспективные и ретроспективные), наблюдения случай-контроль и одномоментные («поперечные», «срезовые») исследования. Авторы указывают, что в метаанализ не включались рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), поскольку в настоящее время по изучаемой проблеме они имеются в весьма небольшом количестве и с методологической точки зрения, а также с позиций статистической оценки, целесообразность учета их данных отсутствовала. В систематический обзор и метаанализ вошли исследования, опубликованные на английском языке, в которых изучалось влияние сочетанного применения клопидогрела с ИПП после выписки из стационара у больных, перенесших ОКС и/или ЧКВ, на сердечно-сосудистые исходы, и период наблюдения в которых составил по меньшей мере 1 год. В исследованиях также должен был производиться изолированный анализ по отдельным ИПП, включающий (но не ограничивающийся только ими) омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол. В метаанализ не включали исследования, если в них отсутствовали сведения по исходам на фоне приема конкретных ИПП, период наблюдения составлял <12 мес или не проводилось мультивариантное моделирование с коррекцией отношения шансов (ОШ) и/или ОР. В качестве исходов рассматривались комбинированные конечные точки, состоящие из сердечно-сосудистой и/или общей смертности, нефатального инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, повторной госпитализации и реваскуляризации миокарда. В итоге в метаанализ включены 6 наблюдательных работ (более 41 тыс. пациентов) [14, 23-27]. В связи с ограниченным количеством данных авторами из анализа также исключен рабепразол. Омепразол. Результаты влияния омепразола на риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий оценивались во всех 6 исследованиях [14, 23-27], включенных в данный метаанализ. В целом, авторы не выявили статистически значимого увеличения риска первичной комбинированной конечной точки (общая смертность / нефатальный ИМ / инсульт) через год приема ИПП, по сравнению с пациентами, не принимавшими ИПП [ОР 1,16; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,93-1,44]. При детальном анализе результатов обнаружено, что риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий статистически значимо увеличен в трех исследованиях [23, 24, 27]. Однако в работе M. Charlot и соавт. [23] омепразол получали только 17% пациентов, а чаще всего из ИПП назначались эзомепразол (34%) и пантопразол (30%). В работе R.P. Kreutz и соавт. [24] также самым назначаемым оказался эзомепразол (48%), тогда как омепразол принимали только 34% пациентов. И, наконец, в работе O.S. van Boxel и соавт. [27] самым назначаемым также стал пантепразол (46%), а омепразол назначен в 32% случаев. Таким образом, во всех трех исследованиях, где обнаружено повышение риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, не омепразол, а другие ИПП (ззомепразол и/или пантопразол) стали самыми часто назначаемыми представителями класса ИПП. В единственном исследовании, где омепразол был самым часто назначаемым ИПП (в 69% случаев; это исследование T. Simon и соавт. [26], включившее пациентов с ОКС), не выявлено статистически значимых различий по частоте первичной конечной точки (ПКТ) между группами больных, принимающих / не принимающих ИПП. В двух других исследованиях, в которых также не выявлено статистически значимых отличий по частоте ПКТ между группами больных, принимающих / не принимающих ИПП, омепразол назначен в небольшом проценте случаев: в исследовании W.A. Ray и соавт. [25] омепразол назначался в 9% случаев, тогда как большинство больных (62%) принимали пантопразол; в исследовании M.L. O'Donoghue и соавт. [14] омепразол принимали 37% больных, тогда как пантопразол - 41%. Таким образом, учитывая критерии включения/исключения в данный систематический обзор, в большинстве включенных исследований (5 из 6) омепразол не являлся самым назначаемым ИПП среди других ИПП (процент его назначения колебался от 9 до 37), лишь в одном исследовании, где получен нейтральный результат, именно омепразол оказался самым часто назначаемым из ИПП (69% случаев). В связи с вышеизложенным следует констатировать, что данный метаанализ не позволяет сделать однозначный вывод об отсутствии/наличии влияния омепразола на риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Пантопразол. Влияние пантопразола также оценивалось по результатам всех 6 исследований [14, 23-27], включенных в метаанализ. В целом, по данным метаанализа M.W. Sherwood и соавт. [22], на фоне лечения пантопразолом выявлено статистически значимое увеличение риска развития ПКТ (общая или сердечно-сосудистая смертность / нефатальный ИМ / инсульт) через год приема ИПП (ОР 1,38; 95% ДИ 1,12-1,70). Если рассматривать результаты этих исследований по отдельности, то увеличение риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий выявлено в трех исследованиях [23, 24, 27]. Однако в работе M. Charlot и соавт. [23] пантопразол получали лишь 30% больных, даже несколько чаще назначался эзомепразол (34%; он оказался самым часто назначаемым ИПП в этом исследовании). В работе R.P. Kreutz и соавт. [24] пантопразол также принимали лишь 24% больных, тогда как самым часто назначаемым ИПП в этом исследовании был эзомепразол (48% больных), на втором месте по частоте назначения оказался омепразол - 34% (см. таблицу). И только в исследовании O.S. van Boxel и соавт. [27] именно пантопразол стал самым часто назначаемым ИПП (46% случаев). Самый большой процент больных, получавших пантопразол, отмечался в исследовании W.A. Ray и соавт. [25] - 62% случаев, в этом исследовании не получено статистически значимых данных, свидетельствующих о том, что назначение ИПП увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Из 6 включенных в метаанализ исследований в трех [14, 25, 27] пантопразол стал самым часто назначаемым среди ИПП (62; 46 и 41% случаев, соответственно), из них лишь в исследовании O.S. van Boxel и соавт. [27] результаты в группе больных, получающих ИПП, оказались статистически значимо хуже, по сравнению с группой пациентов без ИПП. Таким образом, данный метаанализ не продемонстрировал убедительных данных в пользу увеличения риска развития ПКТ (общая или сердечно-сосудистая смертность / нефатальный ИМ / инсульт) на фоне лечения пантопразолом. Лансопразол. Влияние лансопразола на риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий оценивали по результатам 5 исследований [14, 23-26], включенных в метаанализ. В целом в метанализе сделан вывод о том, что на фоне приема лансопразола повышается риск развития ПТК (ОР 1,29; 95% ДИ 1,09-1,52) [22]. Однако из 5 исследований, включенных в метаанализ, только в двух получено увеличение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [23, 24], и ни в одном из них лансопразол не был самым часто назначаемым ИПП, напротив, частота его назначения среди других ИПП составила всего 11% [24] и 18% [23]. В исследовании M. Charlot и соавт. [23] наиболее часто назначались эзомепразол (34%) и пантопразол (30%), в исследовании R.P. Kreutz и соавт. [24] - эзомепразол (48%) и омепразол (34%). Поскольку лансопразол назначался пациентам максимум в 18% случаев [23], правильнее было бы сделать вывод о том, что на основании результатов исследований, включенных в данный метаанализ, не представляется возможным сделать вывод о влиянии лансопразола на риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в связи с малым количеством наблюдений. Эзомепразол. Влияние эзомепразола на риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий анализировали по результатам всех 6 исследований, включенных в метаанализ [14, 23-27]. В целом в группе эзомепразола выявлено увеличение риска развития ПТК (общая или сердечно-сосудистая смертность / нефатальный ИМ / инсульт): ОР 1,27 (95% ДИ 1,02-1,58). Из 6 работ, включенных в метаанализ, увеличение риска обнаружено в трех [23, 24, 27]. В двух эзомепразол был самым часто назначаемым ИПП (48% в исследовании R.P. Kreutz и соавт. [24] и 34% в исследовании M. Charlot и соавт. [23]), а в третьем частота назначения эзомепразола составляла всего 19% (самым часто назначаемым был пантопразол - 46%) [27]. С другой стороны, в обоих исследованиях, где эзомепразол стал самым часто назначаемым из класса ИПП [23, 24], выявлено увеличение риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с группой больных, не принимавших ИПП. В целом, из 6 исследований, включенных в данный метаанализ [14, 22-27], значимое увеличение риска развития ПКТ (общая или сердечно-сосудистая смертность / нефатальный ИМ / инсульт) выявлено в трех [23, 24, 27]. В этих исследованиях два самых часто назначаемых ИПП и конкретная частота их назначения существенно разнились: так, в исследовании M. Charlot и соавт. [23] это эзомепразол (34%) и пантопразол (30%), в исследовании R.P. Kreutz и соавт. [24] - эзомепразол (48%) и омепразол (34%), в исследовании O.S. van Boxel и соавт. [27] - пантопразол (46%) и омепразол (32%). Таким образом, имеющиеся в этом систематическом обзоре данные не позволяют сделать однозначный вывод о том, имеются ли различия между отдельными представителями класса ИПП по влиянию на риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Лекарственные взаимодействия клопидогрела и ИПП. Учитывая результаты метаанализа M.W. Sherwood и соавт. [22], несмотря на их противоречивость, следует принимать во внимание факт, что ИПП, которые ранее считались безопасными при одновременном применении с клопидогрелом, также, возможно, могут повышать риски больших сердечно-сосудистых событий и тромбоза стента. Возможным объяснением данного феномена является потенциальное взаимодействие на уровне ферментов семейства цитохрома Р450 (см. таблицу) [10, 28]. Для понимания наиболее вероятного механизма межлекарственных взаимодействий между ИПП и антиагрегантами рассмотрим некоторые фармакокинетические особенности антиагрегантных препаратов. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в организме двумя путями: первый - с помощью эстераз до неактивного производного карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов); второй - с участием ферментов семейства цитохрома Р450: CYP2C19 (основной путь), CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4. Первоначально клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела, который в свою очередь превращается в активное тиольное производное клопидогрела, обусловливающее антиагрегантную активность препарата [28]. Низкая активность изофермента CYP2C19 (вследствие ингибирования активности данного фермента другими лекарственными средствами или генетическими особенностями пациента) ассоциируется со снижением фармакологической эффективности клопидогрела [28]. АСК под действием неспецифических эстераз подвергается активному метаболизму до салициловой кислоты в печени и в меньшей степени - в желудке [28]. Далее салициловая кислота конъюгирует с глицином с образованием салицилмочевой кислоты, проходит процессы глюкуронизации под действием уридин 5’-дифосфо-глюкуроносультрансфераз с образованием салицилфенольного глюкоронида (основной путь метаболизма) и оксидации до гентизиновой кислоты [28]. Следовательно, маловероятно, что АСК ввиду возможности превращения в активный метаболит под действием ферментов, расположенных не только в печени, будет взаимодействовать с ИПП, в то время как остальные антиагреганты, и прежде всего клопидогрел, скорее всего, будут терять свою эффективность вследствие активной печеночной биотрансформации до фармакологически активных метаболитов. Вероятность межлекарственного взаимодействия с ИПП у клопидогрела высока, так как данное вещество является субстратом одновременно и CYP3A4, и CYP2C19 (см. таблицу). Рекомендация по генотипированию и коррекции в случае необходимости антиагрегантной терапии у пациентов, принимающих клопидогрел, отражена в руководстве консорциума по внедрению фармакогенетических методов в клиническую практику 2013 г. [2013 Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline], рекомендациях голландской рабочей группы по вопросам фармакогенетики Голландской королевской ассоциации по усовершенствованию фармацевтической практики [Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) of the Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy (KNMP)] 2017 г., а также дополнениях FDA к инструкции на клопидогрел 2017 г. [29-31]. Все ИПП в разной степени являются ингибиторами CYP2C19 и CYP3A4 - основных ферментов цитохрома Р450, ответственных за метаболизм антиагрегантов, но некоторые из них, например лансопразол, обладают более выраженным ингибирующим влиянием на CYP2C19 [28], а значит, теоретически, будут вызывать осложнения чаще других препаратов данной группы. Омепразол, эзомепразол и пантопразол являются слабыми ингибиторами CYP2C19 [28], а потому, вероятно, теоретически должны реже вступать во взаимодействия с ИПП. Эзомепразол является слабым ингибитором CYP2C19 [28], а значит, потенциально может реже вызывать взаимодействия с антиагрегантами, которые метаболизируются этим изоферментом. Подводя итог вышесказанному, можно предположить, что среди ИПП наиболее вероятно взаимодействие между антиагрегантами и лансопразолом. Эзомепразол, по всей видимости, обладает наименьшим риском взаимодействия с антиагрегантами. Однако все представленные данные требуют дальнейшего изучения и верификации в специально спланированных клинических исследованиях. Таким образом, учитывая результаты метаанализов и их ограничения, анализа потенциальных лекарственных взаимодействий между клопидогрелом и ИПП, представляется целесообразным проведение более широкого обзора имеющихся литературных источников последних лет с включением исследований, в которых по крайне мере 40% больных получали конкретный представитель класса ИПП, при этом он был бы самым часто назначаемым среди всех применяемых в соответствующем исследовании представителей класса ИПП. В доступной литературе нами обнаружено 16 исследований, в которых минимум 40% больных принимали какой-либо конкретный ИПП, из них в шести - омепразол, в четырех - пантопразол, в трех - лансопразол, в двух - эзомепразол, в одном - рабепразол [14, 24-27, 32-42]. Омепразол. Всего обнаружено 6 исследований, из них одно РКИ [33], два cубанализа РКИ [32, 36], одно проспективное исследование [34], два ретроспективных наблюдения [26, 37], в том числе одно из них - регистровое [26]. Количество больных в исследованиях колебалось от 176 до 18 624 человек, их средний возраст - от 61,7 до 74,0 года. Срок наблюдения в 4 исследованиях - 1 год [26, 32, 34, 36], в одном - 6 мес [33], в одном - до 36 мес [37]. В трех работах включены больные только после ОКС [32, 26, 37], в оставшихся трех [33, 34, 36] - как пациенты после ОКС, так и больные со стабильной ИБС. В трех работах [33, 34, 36] 100% больных принимали омепразол, в трех [26, 32, 37] - разные ИПП, но самым часто назначаемым был омепразол. Так, в анализе T. Simon и соавт. [26] данный ИПП получали 68,3%, в субанализе S.G. Goodman и соавт. [32] - 48,9%, в исследовании F. Macaione и соавт. [37] - 42,97%. Увеличение сердечно-сосудистого риска выявлено в двух работах [32, 37], не выявлено - в четырех [26, 33, 34, 36]. РКИ COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) [33] представляло собой специально спланированное исследование, в котором изучались эффективность и безопасность фиксированной комбинации клопидогрела (75 мг) и омепразола (20 мг) в сравнении с монотерапией клопидогрелом, все больные получали АСК (75-325 мг). В данное исследование включались пациенты как с ОКС, так и со стабильной ИБС. ПКТ по сердечно-сосудистым событиям состояла из сочетания кардиоваскулярной смертности, нефатального ИМ, коронарной реваскуляризации и инсульта. Всего зарегистрировано 109 сердечно-сосудистых событий (54 в группе плацебо и 55 - в группе омепразола) без статистически значимых различий между двумя группами (p=0,98). Частота событий через 180 дней после рандомизации составила 5,7% в группе плацебо и 4,9% в группе омепразола (ОР 0,99; 95% ДИ 0,68-1,44; p=0,96). Анализ подгрупп пациентов с различными формами сосудистых заболеваний, включая предшествующий ИМ (30,5 и 28,5% в группах омепразола и плацебо, соответственно), не показал различий в частоте ПКТ между двумя соответствующими подгруппами. Зарегистрировано два случая тромбоза стента в группе плацебо и ни одного в группе омепразола. ПКТ по желудочно-кишечным событиям представляла собой сочетание явного или скрытого ЖКК, симптомных язв, эрозий, обструктивных нарушений и перфорации стенки ЖКТ. Частота желудочно-кишечных событий в группе омепразола статистически значимо (p<0,001) ниже в сравнении с группой плацебо. Не обнаружено статистически значимых связей между частотой желудочно-кишечной ПКТ и наличием или отсутствием у пациента Helicobacter pylori, а также применением нестероидных противовоспалительных средств. Следует отметить, что исследование COGENT [33] имеет ряд существенных ограничений. Оно досрочно прекращено в силу проблем с финансированием, поэтому включение пациентов прекратили до достижения запланированного объема выборки в 4 тыс. человек. В дополнение к этому, период наблюдения также был слишком коротким, для окончательного заключения об отсутствии влияния омепразола на риск сердечно-сосудистых неблагоприятных событий. Так, средняя фактическая длительность наблюдения в работе составляла лишь 110 дней, поэтому эффективность терапии ИПП по истечении 6 мес нельзя считать столь же хорошо доказанной, как и в его начале. M. Vaduganathan и соавт. [36] провели субанализ исследования COGENT, в котором изучалось влияние терапии омепразолом на сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные события в группах пациентов, получавших высокие (≥100 мг; n=1272) и низкие дозы (≤100 мг; n=2480) АСК. По сравнению с плацебо терапия омепразолом статистически значимо не влияла на частоту сердечно-сосудистых событий как в группе АСК в низкой дозе (5,6 и 5,5%, соответственно; p=0,95), так и в группе АСК в высокой дозе (4,2 и 5,5%; p=0,92). Использование ИПП в сравнении с плацебо снизило частоту возникновения желудочно-кишечной ПКТ, а также каждого из ее компонентов в обеих группах. В исследовании M.N. Zairis и соавт. [34] изучалось влияние омепразола на эффективность терапии клопидогрелом в течение первого года после стентирования коронарных артерий. Необходимо подчеркнуть, что в работу включались больные как с ОКС, так и со стабильной ИБС [588 пациентов, средний возраст 62 года, из них 340 получали омепразол (группа А) минимум в течение 7 дней, остальные 248 больных ИПП не принимали (группа В)]. Омепразол на протяжении всего периода наблюдения получали 61,7% пациентов группы А, а 38,2% - в среднем в течение 229 дней (от 7 до 362 дней). ПКТ представляла собой комбинацию сердечно-сосудистой смерти и повторной госпитализации по поводу нефатального ИМ в течение первого года после коронарного стентирования. Вторичная конечная точка (ВКТ) представляла собой анализ компонентов ПКТ по отдельности. Среди всех включенных пациентов ПКТ достигнута у 58 (9,9%), из них кардиогенная смерть имела место у 3,4% больных, повторная госпитализация в связи с нефатальным ИМ - у 6,5%. Пациенты в группах А и В имели сходный риск развития ПКТ (10% против 9,7%; ОР 1,1; 95% ДИ 0,6-1,8; p=0,89) и ВКТ (смерть: 3,5% против 3,2%; ОР 1,1; 95% ДИ 0,4-2,7; p=0,84; повторная госпитализация по поводу ИМ: 6,5% против 6,5%; ОР 1; 95% ДИ 0,5-1,9; p=0,99). Между группами А и В также не выявлено статистически значимых различий в частоте тромбоза стента в течение года (8,8% против 8,5%; ОР 1,1; 95% ДИ 0,7-1,8; p=0,88) и повторной реваскуляризации миокарда в течение года (9,4% против 8,9%; ОР 1; 95% ДИ 0,6-1,9; p=0,82). S.G. Goodman и соавт. [32] провели субанализ многоцентрового двойного слепого РКИ PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [43]. В исследование включено 18 624 пациента с ОКС, в общей структуре назначаемых ИПП преобладал омепразол - 48,9% (n=3200). В группе клопидогрела ИПП получали 3255 (35,0%) пациентов, в группе тикагрелора - 3284 (35,2%) больных. Частота ПКТ (сердечно-сосудистая смерть / ИМ / инсульт) выше среди пациентов, получавших ИПП, в сравнении с теми, кто их не принимал, как в группе клопидогрела (13,0% против 10,9%; ОШ 1,20; 95% ДИ 1,04-1,38), так и в группе тикагрелора (11,0% против 9,2%; ОШ 1,24; 95% ДИ 1,07-1,45). Больные, принимавшие другие гастропротекторы, отличные от ИПП, в сравнении с теми, кто принимал ИПП, имели сходную частоту развития ПКТ как в группе клопидогрела (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,79-1,23), так и в группе тикагрелопа (ОШ 0,89; 95% ДИ 0,73-1,10). При анализе частоты ПКТ по конкретным ИПП и без терапии гастропротекторами в принципе, статистически значимые различия получены только для омепразола, как в группе клопидогрела (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,19-1,68), так и в группе тикагрелора (ОШ 1,33; 95% ДИ 1,13-1,57). Однако в данном исследовании [43] пациенты, получавшие ИПП, были старше, имели большее количество сопутствующих заболеваний: так, у них чаще обнаруживались хроническая болезнь почек, дислипидемия, заболевания периферических артерий, большая доля их находились на статинотерапии, имели в анамнезе ЧКВ, аортокоронарное шунтирование (АКШ), по сравнению с больными без ИПП. В ретроспективный анализ регистра FAST-MI (The French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) [26] включены данные 3670 пациентов с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST (900 больных не получали ИПП, 1453 - получали терапию ИПП). Период наблюдения состоял из двух этапов: первый - в течение времени нахождения пациента в стационаре, второй - на протяжении первого года после выписки. В группе омепразола в сравнении с группой больных, не получавших ИПП, в течение стационарного этапа лечения ОШ для сочетания общей смертности, ИМ и инсульта составило 0,92 (95% ДИ 0,59-1,43); для общей смертности - 1,16 (95% ДИ 0,66-2,05); для повторного ИМ - 1,18 (95% ДИ 0,55-2,52); для инсульта - 0,14 (95% ДИ 0,03-0,67); для массивных ЖКК - 0,94 (95% ДИ 0,44-1,98); для ЖКК, требующих переливания крови, - 0,68 (95% ДИ 0,38-1,21). ОР развития комбинированной конечной точки в виде сочетания смерти, ИМ или инсульта в течение первого года после выписки из стационара ОШ составило 0,82 (95% ДИ 0,52-1,24). Следовательно, в данном исследовании не выявлено увеличение риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приема омепразола. Наконец, в ретроспективном исследовании F. Macаione и соавт. [37] оценивали совместное применение ИПП или H2-антигистаминных препаратов и ДДАТ. Авторы наблюдали 176 пациентов с ОКС, которым выполнено ЧКВ, из них препараты группы ИПП получали 68,75% больных, а блокаторы H2-гистаминовых рецепторов - 31,25% пациентов. Омепразол получали 42,97% пациентов. Средний возраст пациентов составил 64±10 лет, период наблюдения - 36 мес. В сравнении с группой пациентов, принимавших Н2-антигистаминные препараты, в группе ИПП было статистически значимо большее количество пациентов с анемией (р=0,019) и АКШ в анамнезе (р=0,048). Другие различия по сопутствующим состояниям и медикаментозной терапии между указанными группами отсутствовали. Повторный ОКС в группе ИПП возник у 31,4% пациентов, в группе блокаторов H2-гистаминовых рецепторов - у 12,7% больных, различия между группами статистически значимы (р=0,014). В группе ИПП, в сравнении с группой Н2-блокаторов, отмечалась статистически значимо большая частота реваскуляризации миокарда (20,7% против 5,4%, соответственно; р=0,031). Авторы обнаружили, что прием омепразола независимо от других факторов ассоциировался с повторным ОКС и с необходимостью проведения реваскуляризации миокарда. Отдельно необходимо указать на ограничения исследования, которыми являются его ретроспективный дизайн и малое количество больных. Пантопразол. Всего найдено четыре исследования, из них два РКИ [14, 38] и два ретроспективных исследования [25, 27]. Количество больных в исследованиях варьировало от 207 до 20 596 человек, средний возраст - от 58,5 до 68,6 года. Срок наблюдения в двух исследованиях - 1 год [25, 27], в одном - 6 мес [38], еще в одном - 15 мес [14]. В трех работах были больные только после ОКС [14, 25, 38], в одной работе [27] данные о включении пациентов с ОКС не представлены. В одной работе [38] 100% больных принимали пантопразол, в трех [14, 25, 27] - разные ИПП, но самым часто назначаемым был пантопразол. Так, в исследовании W.A. Ray и соавт. [25] данный ИПП получали 62% пациентов, в исследовании O.S. van Boxel и соавт. [27] - 46%, в исследовании M.L. O’Donoghue и соавт. [14] - 41%. Увеличение сердечно-сосудистого риска выявлено в одной работе [27], не выявлено - в трех [14, 25, 38]. P. Wei и соавт. [38] провели РКИ, в которое вошли 207 пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST, из них в группе сочетанного применения ДДАТ с пантопразолом было 123 человека, в контрольной группе (только ДДАТ, без ИПП) - 84 больных. Средний возраст пациентов в группе пантопразола составлял 59,3±9,1 года, в контрольной группе - 58,5±10,1 года. Пантопразол принимали 100% больных группы ИПП. Период наблюдения равнялся 6 мес. В результате исследования не зарегистрировано различий по частоте развития ИМ у пациентов с нестабильной стенокардией, повторного ИМ, кардиогенной смерти, а также сердечной недостаточности, тяжелых аритмий (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, атриовентрикулярная блокада) у пациентов двух групп. Что касается желудочно-кишечных осложнений, то в группе пантопразола ЖКК зарегистрированы в двух случаях (1,6%), в контрольной группе - в 13 случаях (15,5%), различия статистически значимы (p<0,05). В ретроспективном когортном исследовании W.A. Ray и соавт. [25] оценены данные у пациентов, госпитализированных в стационар с ИМ, нестабильной стенокардией, а также для проведения плановой процедуры реваскуляризации (n=20 596, из них ИПП получали 7593 человека). Пантопразол назначен 62% пациентов. Средний возраст в группе ИПП составлял 60,8±11,3 года, в контрольной группе - 60,4±11,2 года, период наблюдения - 1 год. Риск наступления ПКТ в подгруппе пациентов, принимавших пантопразол, статистически значимо не отличался от такового в группе больных, не принимавших ИПП (ОР 1,08; 95% ДИ 0,88-1,32). Частота госпитализаций по поводу ЖКК ниже на 54% в подгруппе пациентов, принимавших пантопразол, по сравнению с больными, не принимавшими ИПП (ОР 0,46; 95% ДИ 0,33-0,63). M.L. O'Donoghue и соавт. [14] проведен субанализ РКИ TRITON-TIMI 38 с точки зрения влияния сопутствующей терапии ИПП на риск сердечно-сосудистых осложнений в группах клопидогрела и прасугрела. В исследование TRITON-TIMI 38 всего вошло 13 608 пациентов с ОКС, которых рандомизировали в группу прасугрела (n=6813) и клопидогрела (n=6795). В общей сложности 33% (n=4529) пациентов принимали ИПП, из них 41% получали пантопразол. Средний возраст больных составлял 60-62 года, а период наблюдения - 15 мес. По результатам субанализа не выявлено статистически значимой взаимосвязи между использованием ИПП и риском комбинированной конечной точки (смерть/ИМ/инсульт) как в группе клопидогрела (ОР 0,94; 95% ДИ 0,80-1,11), так и в группе прасугрела (ОР 1,00; 95% ДИ 0,84-1,20). Повышение риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий выявлено лишь в ретроспективном исследовании O.S. van Boxel и соавт. [27], анализировавших влияние применения ИПП вместе с клопидогрелом (назначенным впервые в жизни) на сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные осложнения, исходя из сведений баз данных медицинских страховых компаний Нидерландов. В анализ включались больные, которым клопидогрел назначен впервые в жизни. Сведения о включении в анализ пациентов с ОКС авторами не указаны. В работу вошли данные 18 139 пациентов, из них 32% получали ИПП, пантопразол оказался самым часто назначенным (46%). Средний возраст пациентов в группе ИПП статистически значимо (p<0,01) больше (68,6±12,2 года), чем в группе пациентов, не принимавших ИПП (66,1±12,4 года). Период наблюдения составлял 1 год. ПКТ представляла собой сочетание ИМ (как с подъемом сегмента ST, так и без него), нестабильной стенокардии, инсульта и/или общей смертности. Использование ИПП ассоциировалось с большей частотой ПКТ (скорректированное ОР 1,75; 95% ДИ 1,58-1,94), ИМ (ОР 1,93; 95% ДИ 1,40-2,65); нестабильной стенокардии (ОР 1,79; 95% ДИ 1,60-2,03) и общей смертности (ОР 1,79; 95% ДИ 1,44-2,22). При анализе взаимосвязей между типами ИПП и риском неблагоприятных исходов для пантопразола ОР составляло 1,827. В качестве осложнений со стороны ЖКТ рассматривалось возникновение осложненной или неосложненной язвенной болезни. На фоне приема ИПП, как это ни покажется странным, риск таких осложнений оказался выше (ОР 4,76%; 95% ДИ 1,18-19,17). Однако существенными ограничениями данного исследования являлись его ретроспективный дизайн и статистически значимые различия по возрасту между сравниваемыми группами: средний возраст пациентов в группе ИПП статистически значимо (p<0,01) выше, чем в группе пациентов, не принимавших ИПП. Лансопразол. Нами найдены три исследования, в которых доля пациентов, получавших лансопразол, составляла >40%. Из них одно представляло собой РКИ [39], одно - субанализ РКИ [40] и еще одно [35] - проспективное регистровое наблюдение. Количество больных в исследованиях варьировало от 104 до 1328 человек, средний возраст - от 61 года до 69 лет. Период наблюдения в одном исследовании составлял 24 мес [40], в одном - 12 мес [35], еще в одном - 6 мес [39]. В двух работах были больные как с нестабильной, так и со стабильной ИБС [35, 40], в одной работе [39] - только с ОКС. В одной работе [39] 100% пациентов получали лансопразол, в остальных двух [35, 40] - разные ИПП, но самым часто назначаемым был лансопразол. В частности, в субанализе G. Gargiulo и соавт. [40] указанный ИПП получали 90,9% пациентов, а в исследовании R. Rossini и соавт. [35] - 73,8%. Во всех трех исследованиях не обнаружено повышения сердечно-сосудистого риска. В РКИ, проведенное J. Zhang и соавт. [39], вошли 104 пациента с ОКС, которым проведено стентирование и которые после ЧКВ получали ДДАТ в сочетании с розувастатином 10 мг. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 61-65 лет. Период наблюдения равнялся 6 мес. Ишемические события за период наблюдения зарегистрированы у 12 человек, из них у 7 - возобновление приступов стенокардии, у 4 - проведение процедур реваскуляризации и у одного - ИМ. Статистически значимых различий не выявлено (р=0,95). За период наблюдения случаев кровотечения не зарегистрировано ни в одной группе. В субанализе исследования PRODIGY (PROlonging Dual-antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY trial) [40] проводилось изучение влияния сопутствующей терапии ИПП на клинические исходы у пациентов со стабильной ИБС или ОКС, перенесших стентирование и получавших ДДАТ (АСК + клопидогрел). Всего в исследование включено 1970 пациентов, из них 37,5% принимали ИПП. На долю лансопразола приходилось 90,1% всех назначений ИПП. Средний возраст больных составлял 68,1-71,2 года, период наблюдения достигал 24 мес. Частота ПКТ (смерть / ИМ / цереброваскулярные события) сопоставима у пациентов без терапии ИПП и с таковой (9,2% против 11,5%; ОР 1,051; 95% ДИ 0,788-1,400; р=0,736). Результаты оказались такими же при анализе подгруппы из 548 пациентов, получавших ИПП на протяжении всего периода наблюдения. Аналогичным образом, частота ЖКК не различалась между двумя группами, в том числе у больных, принимавших ИПП в течение всего срока наблюдения. Лансопразол также принимали большинство (73,8%) больных, вошедших в проспективное регистровое исследование R. Rossini и соавт. [35]. Изучаемая группа (n=1328; средний возраст 63 года) является частью глобального регистра и включает пациентов, прошедших ЧКВ с имплантацией стента с лекарственным покрытием. Все пациенты в течение 12 мес получали ДДАТ (АСК и клопидогрел). Показанием для ЧКВ являлась стабильная и нестабильная стенокардия. ПКТ представляла собой сочетание кардиогенной смерти с ИМ, ОКС, нефатальным инсультом. Также учитывалась общая смертность, случаи тромбоза стента и кровотечения. Частота ПКИ в течение 1 года одинакова в группах ИПП(+) и ИПП(-): 7,5% против 5,0%, соответственно (p=0,26). Частота всех случаев смерти и тромбоза стента статистически значимо не различалась между группами. После поправки на ряд факторов, которые могли оказать влияние на результаты, сочетанное использование клопидогрела и ИПП не ассоциировалось с повышением риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений в течении года наблюдения (ОШ 1,54; p=0,38), смерти (ОШ 0,97; p=0,961) и тромбоза стента (ОШ 1,01; p=0,998). Между группами также не выявлено статистически значимых различий в частоте кровотечений. Эзомепразол. В доступных источниках нам удалось найти два исследования [24, 41], которые удовлетворяли критериям поиска. Обе работы представляют собой ретроспективные наблюдения, одно из них [41] - это анализ РКИ, другое [24] - популяционное когортное исследование. В обоих исследованиях обнаружено повышение сердечно-сосудистого риска на фоне применения ИПП. Так, T. Burkard и соавт. [41] провели ретроспективный анализ РКИ BASKET (the BAsel Stent Kosten Effektivitats Trial) [44]. Всего в исследовании участвовал 801 пациент. В контрольную группу (без ИПП) вошли 692 пациента, в группу ИПП - 109 пациентов. Эзомепразол принимали 51% больных. Все пациенты получали ДДАТ (АСК и клопидогрел) на протяжении 6 мес, период наблюдения составлял 36 мес. В результате анализа выявлено, что сердечно-сосудистые осложнения (сочетание сердечно-сосудистой смертности, нефатального ИМ, необходимость в повторной реваскуляризации) возникали чаще в группе ИПП - 30,3% против 20,8% в группе без ИПП (р=0,027). По данным мультивариантного анализа, независимыми факторами риска развития ИМ являлись сахарный диабет (ОР 1,83; 95% ДИ 1,07-3,15) и применение ИПП (ОР 1,88; 95% ДИ 1,05-3,37). Однако пациенты, принимавшие ИПП, старше (средний возраст 66,5 года, против 63,3 года в контрольной группе), у них в анамнезе чаще имела место язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (8,3% против 3,3%; р=0,015), сахарный диабет (29,6% против 17,3%; р=0,002), они чаще получали нестероидные противовоспалительные средства (7,3% против 2,2%; р=0,003) и глюкокортикостероиды (11% против 3,6%; р=0,001). Ограничением данного анализа являлся и его ретроспективный дизайн. Во вторую работу - ретроспективное популяционное когортное исследование R.P. Kreutz и соавт. [24] - вошли 16 690 пациентов, госпитализированных для выполнения ЧКВ со стентированием, все пациенты получали клопидогрел. Авторами не уточняется, были ли это госпитализации планового характера, либо в исследование вошли больные и с ОКС. 9862 пациента не принимали ИПП, а 6828 больных составили группу с сопутствующей терапией ИПП, эзомепразол принимали 48% больных. В группе без терапии ИПП средний возраст больных составил 65,2±10,6 года, в группе пациентов, принимавших ИПП, - 67,5±10,4 года, период наблюдения - 12 мес. ПКТ включала в себя госпитализацию по поводу цереброваскулярных событий (инсульт или транзиторные ишемические атаки), ОКС (ИМ или нестабильная стенокардия), проведения коронарной реваскуляризации (ЧКВ или коронарное шунтирование), а также cердечно-сосудистую смертность. В группе без терапии ИПП у 17,9% больных зарегистрирована ПКТ, а в группе с сопутствующим приемом ИПП - в 25,0% случаев (ОР 1,51; 95% ДИ 1,39-1,64; р<0,0001). Рабепразол. Для рабепразола удалось найти лишь одну работу, удовлетворяющую указанным выше критериям поиска. Ею явилось ретроспективное когортное исследование T. Yasu и соавт. [42]. В данное наблюдение вошли 302 пациента (как со стабильной ИБС, так и с ОКС), из них 103 больным назначена ДДАТ (АСК + клопидогрел) и рабепразол в качестве ИПП (100% больных), а 199 пациентам - только ДДАТ (без ИПП). Средний возраст пациентов в контрольной группе составлял 67,4±10,1 года, в группе рабепразола - 69,0±9,6 года, период наблюдения - 395±27,7 сут. Авторы обнаружили, что использование рабепразола не увеличивает сердечно-сосудистый риск (ОР 1,28; 95% ДИ 0,54-3,00; p=0,56). Частота ЖКК также статистически значимо не различалась между двумя группами. Однако это исследование также имело ретроспективный дизайн, а количество пациентов было очень небольшим. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют сделать однозначные выводы о том, что сочетанное применение ИПП и клопидогрела ведет к повышению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В частности, по результатам некоторых систематических обзоров и метаанализов, наблюдательных исследований с участием пациентов с ОКС / стабильной ИБС совместное применение ИПП с клопидогрелом ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем этот вывод не находит подтверждения в имеющемся небольшом числе РКИ и ряде других наблюдательных исследований. Что касается различий между отдельными представителями класса ИПП по влиянию на риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, то на сегодняшний день имеющиеся данные также не позволяют дать конкретный ответ на этот вопрос в связи с небольшим количеством подобных исследований, по причине гетерогенности их дизайна, различий в контингенте включенных пациентов, в определении конечных точек и, наконец, в частоте назначения конкретных ИПП. Очевидно, что в отношении практически всех представителей этого класса, а не только омепразола, данные клинических исследований противоречивы. Для окончательного ответа данный вопрос требует дальнейшего изучения в специально спланированных масштабных РКИ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O D Ostroumova

Pirogov Russian National Research Medical University - Russian Clinical and Research Center of Gerontology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: ostroumova.olga@mail.ru
Moscow, Russia

A I Kochetkov

Pirogov Russian National Research Medical University - Russian Clinical and Research Center of Gerontology

Moscow, Russia

A P Pereverzev

Pirogov Russian National Research Medical University - Russian Clinical and Research Center of Gerontology

Moscow, Russia

E V Kravchenko

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

A N Kazjulin

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

D N Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

E E Pavleeva

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

References

Supplementary files