Chronic kidney disease in rheumatoid arthritis patients: prevalence, risks factors, histopathological variants

Full Text

БПВП - базисные противовоспалительные препараты ГИБП - генно-инженерные биологические препараты ИЛ - интерлейкин ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛНПН - липопротеины низкой плотности НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты РА - ревматоидный артрит РКИ - рандомизированные клинические исследования СКФ - скорость клубочковой фильрации СРБ - С-реактивный белок ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ХБП - хроническая болезнь почек ХС - холестерин Ревматоидный артрит (РА) является хроническим иммуновоспалительным (аутоиммунным) заболеванием, характеризующимся прогрессирующей деструкцией суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром коморбидных заболеваний, связанных как с хроническим воспалением, так и с нежелательными лекарственными реакциями. Заболеваемость РА составляет приблизительно 40/100 000. Распространенность болезни отмечают около 1% в европейской популяции, но, по различным данным, она варьирует от 0,1 до 5% [1-3]. Несмотря на появление широкого спектра инновационных лекарственных препаратов, существенно улучшающих прогноз заболевания, сохраняется риск различных осложнений, в том числе поражения почек [4-6]. Развитие хронической болезни почек (ХБП) со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 у пациентов с РА отмечается достоверно чаще, чем у пациентов без РА. Так, в одном из исследований установлено, что распространенность ХБП среди пациентов с РА составляет 24,5% [7]. В работе L.J. Hickson и соавт. за 20 лет наблюдения частота развития ХБП среди больных РА с исходно нормальной СКФ составила 25,1% [6]. В США распространенность ХБП при РА составляет 13,3%, что в 2 раза превышает таковую в общей популяции [8]. По данным исследований, проведенных в Российской Федерации, частота ХБП у больных РА варьирует от 20,3 до 43,6% [9-11]. В работе А.П. Реброва и соавт. изучены ранние маркеры почечного повреждения у 301 больного РА, при этом 44,5% больных на момент обследования имели различные изменения в анализах мочи при нормальной величине СКФ (I стадия ХБП), у 20,3% наблюдалось снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (ХБП Ⅲ стадии и выше), альбуминурия выявлена у 76% пациентов с РА без предшествующих заболеваний почек, маркеры канальцевой дисфункции - у 82% больных РА [11]. Накопленные данные свидетельствуют, что вовлечение почек при РА влияет на прогноз больных, особенно учитывая тесную связь ХБП с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности [5-7, 12, 13]. Таким образом, проблема развития ХБП и ассоциированных с ней факторов риска при РА имеет высокую актуальность в настоящее время и продолжает изучаться. Факторы риска поражения почек при РА В отличие от некоторых других иммуновоспалительных ревматических заболеваний, в частности антинейтрофильные цитоплазматические антитела ассоциированного системного васкулита, системной красной волчанки, поражение почек, патогенетически связанное с развитием основного заболевания, мало характерно для РА. Одним из наиболее частых факторов развития ХБП при РА является лекарственная нефротоксичность, обусловленная широким назначением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также некоторых базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) [14]. Так, по данным 18-месячного рандомизированного клинического исследования (РКИ) MIDAL, в который вошли 34 700 пациентов с РА, снижение функции почек привело к отмене диклофенака 150 мг в сутки и эторикоксиба 90 и 60 мг у 1, 0,4 и 2,3% больных соответственно [15]. В 20-месячном РКИ PRECISION, включившем 24 081 больного РА, почечные осложнения отмечены на фоне приема целекоксиба у 0,7%, напроксена - у 0,9%, ибупрофена - у 1,1% больных [16]. Поскольку применение различных НПВП является независимым фактором прогрессирования ХБП и снижения СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 при РА, уменьшение потребности в приеме НПВП у больных РА может рассматриваться как одна из основных задач фармакотерапии в соответствии с современной концепцией «Лечение до достижения цели» - «Treat to Target» [17]. В то же время важным аспектом возможного прогрессирования ХБП при РА является неадекватная коррекция по величине СКФ дозы БПВП, которые выводятся через почки. Так, согласно данным ретроспективного исследования MATRIX, посвященного изучению влияния различных препаратов на риск развития ХБП у больных РА, повышение уровня сывороточного креатинина обнаружено у 19% из 129 обследованных пациентов. Среди них у 20 и 15% больных выявлена II и Ⅲ стадия ХБП соответственно. При этом большинство (90%) пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 получали как минимум одно лекарство, требующее коррекции дозы, и 70% больных - потенциально нефротоксичный препарат. При этом у половины больных, получавших метотрексат, не было выполнено необходимой коррекции дозы в соответствии с уровнем клубочковой фильтрации [18]. Помимо лекарственной нефротоксичности предикторами ХБП являются общепопуляционные факторы риска - сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, дислипидемия, нарушения углеводного обмена [19]. В частности, к факторам, провоцирующим развитие острого почечного повреждения при применении НПВП, помимо предшествующей ХБП относят артериальную гипертензию, гиповолемию и хроническую сердечную недостаточность, а также сопутствующее применение некоторых лекарственных средств [диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, аминогликозидов] [20]. В работе отечественных авторов также установлено влияние артериальной гипертензии наряду с гипергликемией и повышением холестерина сыворотки крови у больных РА с ХБП [9, 10]. Тяжелая артериальная гипертензия, курение и злоупотребление алкоголем рассматриваются как независимые факторы риска развития ХБП у больных РА и в популяции. По мнению некоторых авторов, мужчины, страдающие РА, более предрасположены к развитию ХБП, чем женщины, что может быть связано с более высокой распространенностью этих факторов риска среди мужчин [7]. Помимо общепопуляционных факторов риска, не менее значимый вклад в развитие ХБП при РА вносит активность хронического воспаления, выявлена взаимосвязь между активностью заболевания и степенью снижения СКФ [21]. Кроме того, ранние маркеры почечного повреждения - альбумин и β2-микроглобулин, в моче определяются у больных с более высокой активностью заболевания и системными проявлениями РА [11]. Наиболее частым клиническим проявлением поражения почек при РА является протеинурия, что свидетельствует о развитии амилоидоза или гломерулонефрита, однако снижение СКФ может развиваться и в отсутствие мочевого синдрома [22, 23]. Еще в 1987 г. M. Boers и соавт. опубликовали исследование, в котором в биоптатах почек 132 больных РА у 120 (91%) выявлен нефросклероз, который авторы связывали с наличием у пациентов артериальной гипертензии. Однако полученные корреляции между степенью нефросклероза и длительностью РА позволили предположить, что существуют механизмы, обеспечивающие непосредственное влияние хронического воспаления при РА на развитие нефросклероза [24]. Так, при РА показано, что персистирующий высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) как минимум в течение 6 мес, так же как интерлейкин (ИЛ) 6 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), является независимым предиктором снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 [21, 25]. В работе отечественных авторов у больных РА с ХБП также выявлены более высокие значения СРБ, связанные с длительностью и активностью хронического воспаления [26]. У пациентов с высоким уровнем СРБ обсуждаются различные механизмы прогрессирования ХБП. В частности, повышение СРБ может быть ассоциировано с другими факторами риска ХБП - повышением артериального давления, высоким уровнем глюкозы и липидов, ожирением. С другой стороны, показано, что СРБ может откладываться в эндотелии клубочков и тубулярном эпителии, вызывая тяжелое воспаление с повышением инфильтрации тубулоинтерстиция Т-лимфоцитами и макрофагами с повышением продукции провоспалительных цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул [27-29]. Повышение уровня СРБ в сыворотке крови больных РА может усиливать механизмы эндотелиальной дисфункции, что способствует повреждению афферентных артериол и сопровождается внутриклубочковой гипертензией [30, 31]. Варианты поражения почек при РА Спектр почечной патологии, лежащей в основе ХБП при РА, достаточно широк, что связано с возможностью поражения различных структур почек, в частности почечных клубочков, сосудов, канальцев и почечного интерстиция (см. таблицу). При этом характер и выраженность мочевого синдрома, а также клинических проявлений нефропатии не всегда четко коррелируют с определенным морфологическим вариантом поражения почек, что в большинстве случаев требует проведения биопсии почки и морфологической верификации диагноза. Наиболее частыми морфологическими формами поражения почек при РА являются амилоидоз, мезангиопролиферативный гломерулонефрит, мембранозная нефропатия, минимальные изменения и интерстициальный нефрит, в том числе обусловленный приемом НПВП [32, 33]. Долгие годы лидирующую позицию среди всех вариантов нефропатии у больных РА занимал вторичный амилоидоз почек, что в первую очередь было связано с недостаточным контролем воспалительной активности болезни [34-38]. Установлено, что развитие вторичного АА-амилоидоза при РА связано с гиперпродукцией предшественника амилоида - сывороточного белка острой фазы воспаления (serum amyloid A - SAA), который синтезируется в гепатоцитах под воздействием провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1). Наиболее частыми клиническими проявлениями амилоидоза почек при РА являются изолированная протеинурия, нефротический синдром и при неэффективности лечения - формирование почечной недостаточности. Развитие амилоидоза почек чаще ассоциировано с многолетним течением РА (более 17 лет), что отличает его от других типов поражения почек, в частности от мембранозной нефропатии или мезангиальных форм нефрита, которые развиваются значительно раньше [33]. Несмотря на то, что частота вторичного амилоидоза уменьшается в настоящее время, пациенты с длительным хроническим воспалением по-прежнему находятся в группе риска развития амилоидоза. Активная терапия, направленная на подавление воспаления, может привести к уменьшению отложения амилоида в ткани почки [39, 40]. Так, по данным Финского регистра в период с 1995 по 2008 г. у больных, страдающих вторичным амилоидозом в рамках РА, лечение метотрексатом сопровождалось уменьшением количества терминальных стадий ХБП [41]. Расширение возможностей фармакотерапии в последние годы привело к некоторому изменению структуры поражения почек при РА. Однако по результатам морфологического исследования биоптатов почек хронический гломерулонефрит встречается так же часто, как и амилоидоз [42]. По данным морфологических исследований биоптатов почек у 21 - 36% больных РА выявляют мезангиальный гломерулонефрит и у 7-12% пациентов - IgA нефропатию [32]. Предполагается, что важным фактором мезангиальной пролиферации может быть повышение ИЛ-6, типичное для больных РА, так как повышение ИЛ-6 также выявлено у больных с мезангиальными формами хронического гломерулонефрита [43]. Еще в 1973 г. M.I. Salomon и соавт. описали 18 случаев РА с поражением почек. По результатам морфологического исследования почти у половины отмечена мезангиальная пролиферация [44]. В одном из крупных ретроспективных исследований, включавшем 110 биопсий почек у больных РА, наиболее частыми морфологическими вариантами нефропатии оказались мезангиальный гломерулонефрит (36%), амилоидоз (30%) и мембранозная нефропатия (17%) [33]. Значительно реже встречался фокальный пролиферативный гломерулонефит (4%), болезнь минимальных изменений (3%) и острый интерстициальный нефрит (1%) [45]. Сходное распределение морфологических вариантов нефропатии получено M. Nоkano и соавт. при исследовании 158 пациентов с РА и поражением почек [46]. Клиническое течение мезангиального гломерулонефрита характеризуется более мягким течением без нефротического синдрома и развития терминальной почечной недостаточности. В подавляющем большинстве случаев при этом варианте гломерулонефрита выявляют гематурию в сочетании с протеинурией или без таковой. Амилоидоз чаще протекает с нефротическим синдромом. У пациентов с изолированной протеинурией частота амилоидоза, мембранозной нефропатии и мезангиального нефрита приблизительно одинакова [33, 46]. Однако в другом ретроспективном исследовании почечных биоптатов пациентов с РА с протеинурией, нефротическим синдромом и почечной недостаточностью преобладающей (16 из 31) оказалась группа с мембранозной нефропатией. Такая частота мембранозной нефропатии, по-видимому, связана с распространенностью терапии препаратами золота и D-пеницилламина [47, 48]. Развитие этого варианта поражения почек в отличие от мезангиального гломерулонефрита наблюдается у больных РА с более коротким (3,8±2,9 года) анамнезом патологии суставов [33]. Наиболее редкими морфологическими вариантами почечной патологии при РА считаются болезнь минимальных изменений, фокальный сегментарный гломерулосклероз и ревматоидный васкулит сосудов почек. Последний тип поражения, несмотря на свою относительную редкость, прогностически неблагоприятен, поскольку часто сопровождается быстропрогрессирующей почечной недостаточностью, а также сопутствующим поражением других органов, в частности легких [33, 49]. Роль инновационной терапии в профилактике ХБП при РА Широкое внедрение метотрексата и наступление эры инновационных таргетных и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в лечении РА кардинальным образом изменило течение и исходы заболевания, а также частоту и структуру почечных проявлений, связанных с высокой воспалительной активностью РА. В нескольких работах, включая два мета-анализа, показан эффект ГИБП (прежде всего ингибиторов ФНО-α) и БПВП (в основном метотрексата) у больных РА как для снижения сердечно-сосудистого риска, так и риска ХБП [12, 50-53]. Применение ингибиторов ФНО-α и метотрексата ассоциируется с увеличением концентрации общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и в большей степени ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что улучшает отношение общего ХС/ХС ЛПВП. Вместе с тем, по данным отечественных авторов, на фоне лечения другого ГИБП, ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба, снижение воспалительной активности РА сопровождается повышением концентрации ХС и ХС ЛПНП, увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и в некоторых случаях появлением атеросклеротических бляшек [54]. В ретроспективном когортном исследовании, включавшем 70 больных РА, среди пациентов, леченных ингибиторами ФНО-α, функция почек длительно оставалась стабильной [12]. У пациентов с РА и амилоидозом назначение ингибиторов ФНО-α приводило к одновременному снижению белков острой фазы и протеинурии [55-57]. В исследовании японских авторов на большом клиническом материале, включившем 20 757 больных РА, установлено, что назначение ГИБП уменьшает риск почечного поражения и значительно замедляет прогрессирование ХБП, хотя спектр патологии почек, причины ХБП в этом исследовании не оценивались [50]. Обсуждается благоприятное воздействие ГИБП, включая анти-В-клеточный препарат ритуксимаб, на эндотелиальную функцию, метаболизм липидов и инсулинорезистентность как с помощью прямого воздействия (путем прерывания воспаления и эндотелиальной дисфункции), так и опосредованно (через изменение метаболизма липидов, углеводов и т.д.), что может снижать риск развития ХБП у больных РА [58]. Заключение Поражение почек при РА может быть связано с воздействием двух основных факторов: активности хронического воспаления и нефротоксичности лекарственных препаратов, используемых для лечения основного заболевания. В последние годы наблюдается патоморфоз поражения почек при РА с уменьшением частоты вторичного амилоидоза, что связано с прогрессом в фармакотерапии. Представляется несомненным тот факт, что появление эффективных средств воздействия на воспалительную активность РА, в частности метотрексата и ГИБП, в сочетании с современной терапевтической стратегией «Лечение до достижения цели» - «Treat to Target», способствует уменьшению частоты ХБП у больных РА за счет лучшего контроля активности болезни и уменьшения использования нефротоксичных медикаментов. В то же время в патогенезе ХБП при РА сохраняют свое значение кардиоваскулярные и метаболические факторы риска, в частности артериальная гипертензия, липидные нарушения, которые могут способствовать развитию нефросклероза через активацию неиммунных механизмов прогрессирования ХБП. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N V Chebotareva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of Internal, Occupational diseases and Rheumatology

Email: natasha_tcheb@mail.ru
Moscow, Russia

S V Guliaev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of Internal, Occupational diseases and Rheumatology

Moscow, Russia

T V Androsova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of Internal, Occupational diseases and Rheumatology

Moscow, Russia

L U Milivanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of Internal, Occupational diseases and Rheumatology

Moscow, Russia

References

Supplementary files