New directions of pharmacotherapy of immune - inflammatory rheumatic diseases

Full Text

Анти-дсДНК - антитела к двуспиральной ДНК АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела АС - анкилозирующий спондилит АЦБ - антитела к цитруллинированным белкам БАРИ - барицитиниб БЛМ - белимумаб БПВП - базисные противовоспалительные препараты ВЗК - воспалительные заболевания кишечника ГИБП - генно-инженерные биологические препараты ГК - глюкокортикоиды ГКА - гигантоклеточный артериит ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ДК - дендритные клетки ДМ - дерматомиозит ИВМ - идиопатические воспалительные миопатии ИВРЗ - иммуновоспалительные ревматические заболевания ИЛ - интерлейкин ИФН - интерферон ММП - матриксные металлопротеиназы МТ - метотрексат НЛР - нежелательные лекарственные реакции ПсА - псориатический артрит РА - ревматоидный артрит РПКИ - рандомизированное плацебо-контролируемое исследование РПМ - ревматическая полимиалгия РТМ - ритуксимаб САР - сарилумаб СВ - системные васкулиты СКВ - системная красная волчанка ССД - системная склеродермия СШ - синдром Шегрена ТОФА - тофацитиниб ТЦЗ - тоцилизумаб ФНО-α - фактор некроза опухоли-α JAK - Янус-киназы Расшифровка иммунопатогенеза, расширение возможностей диагностики и разработка новых методов лечения аутоиммунных заболеваний человека относится к числу приоритетных направлений медицины XXI в. [1, 2]. Особенно широко аутоиммунная патология представлена при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ИВРЗ), таких как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), системные васкулиты (СВ), связанные с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), синдром Шегрена (СШ), идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) и некоторые другие. Существенный прорыв в лечении ИВРЗ достигнут в середине ХХ в. и связан с широким внедрением глюкокортикоидной (ГК) и цитотоксической терапии. Однако у многих пациентов терапия ГК и цитостатиками недостаточно эффективна и сопровождается развитием широкого спектра нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Это явилось мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению ИВРЗ [3-5]. Фундаментальный механизм аутоиммунитета при ИВРЗ связан с нарушением иммунологической толерантности к собственным антигенам и представляет собой комплексный, мультифакториальный хронический воспалительный процесс, в котором активное участие принимают Т- и В-клетки, другие клетки иммунной системы, цитокины, факторы роста, простагландины и лейкотриены, а также сигнальные молекулы, регулирующие синтез медиаторов воспаления и функцию клеток иммунной системы [6, 7]. Наиболее ярким прототипом ИВРЗ является РА, характеризующийся прогрессирующей деструкцией суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром коморбидных заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов и др.), связанных с хроническим воспалением [8, 9]. Патогенез РА определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе врожденного и приобретенного иммунитета, которые выявляются задолго до развития клинических симптомов болезни [8, 10]. В течение последней декады, благодаря расшифровке ведущих механизмов иммунопатогенеза РА, для лечения этого заболевания разработаны (и продолжают разрабатываться) широкий спектр инновационных лекарственных препаратов. К ним относятся генно-инженерные биологические препараты (ГИБП; моноклональные антитела и рекомбинантные белки, блокирующие активность «провоспалительных» цитокинов и/или патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов) и новые синтетические препараты (так называемые «малые молекулы»), интерферирующие с внутриклеточными сигнальными белками, регулирующими синтез медиаторов воспаления [2, 11]. Наряду с разработкой новых лекарственных препаратов, совершенствуется стратегия фармакотерапии РА и других ИВРЗ, сформулированная в рамках концепции «Лечение до достижения цели» (Treat To Target). Она базируется на ранней диагностике, определяющей возможность инициации активной тщательно контролируемой (tight control) противовоспалительной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), а при необходимости - ГИБП, начиная с дебюта болезни («окно возможности») [12, 13] и даже на «преклинической» стадии в рамках вторичной профилактики этого заболевания. Характеристика основных инновационных лекарственных препаратов, применяемых в ревматологии для лечения ИВРЗ или находящихся на разных стадиях контролируемых клинических исследований, представлена в таблице. Ингибиторы фактора некроза опухоли-α Препараты, ингибирующие фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), используются для лечения РА и других ИВЗ в течение многих лет и фактически являются родоначальниками направления терапии, связанного с применением ГИБП при этих заболеваниях [14]. Ингибиторы ФНО-α оказывают многообразные эффекты на ревматоидное воспаление: подавление активации стромальных клеток, «выживаемости» воспалительных клеток, синтеза воспалительных медиаторов (цитокины, хемокины, липидные молекулы), матриксных металлопротеиназ (ММП), ангиогенеза (активация эндотелиальных клеток, неоваскуляризация, экспрессия клеточных молекул адгезии), лимфоангиогенеза, костного метаболизма (остеокласт-опосредованная костная резорбция), «гиперноцицепции» (центральная и периферическая сенситизация нейронов и др.), нормализация функции Т-регуляторных клеток (Трег) [15]. В то же время необходимо принимать во внимание важнейшие гомеостатические функции ФНО-α - защиту от экзогенных и эндогенных патогенов, участие в органогенезе и лимфогенезе, регенерации тканей (нервная и хрящевая ткани, ремоделирование кардиомиоцитов и др.), подавление туморогенеза, иммунорегуляция (десенситизация макрофагов, апоптоз «воспалительных» клеток). Очевидно, что подавление гомеостатических эффектов ФНО-α может приводить к развитию характерных для ингибиторов ФНО-α НЛР: инфекционных осложнений (в том числе оппортунистических инфекций), реактивации туберкулезной инфекции, индукции аутоиммунных реакций (волчаночно-подобный синдром, демиенилизация, псориаз, саркоидоз), увеличения риска злокачественных новообразований, в первую очередь лимфопролиферативных опухолей [16]. Рациональная стратегия, направленная на повышение эффективности фармакотерапии ингибиторами ФНО-α (как и других ГИБП), в первую очередь связана с их комбинацией с метотрексатом (МТ), обладающим синергическими механизмами действия с этими препаратами и подавляющим их иммуногенность (синтез антилекарственных антител) [17]. Ингибиторы интерлейкина-6 В спектре цитокинов, принимающих участие в патогенезе ИВРЗ, большое внимание уделяется изучению роли интерлейкина-6 (ИЛ-6) [18, 19]. Внедрение в клиническую практику в 2010 г. моноклональных антител, ингибирующих активность этого цитокина (тоцилизумаб), наряду с применением ингибиторов ФНО-α, относится к числу крупнейших достижений в лечении ИВРЗ в начале XXI в. [19]. Напомним, что ИЛ-6 - мультифункциональный (плейотропный) цитокин, который синтезируется иммунными и стромальными клетками, биологические эффекты которого определяются его способностью активировать гены-мишени, регулирующие дифференцировку, выживаемость, апоптоз и пролиферацию клеток. ИЛ-6 функционирует как аутокринный, паракринный и эндокринный «регулятор» разнообразных «нормальных» и «патологических» биологических процессов, которые условно можно подразделить на «иммуновоспалительные» и системные. К «иммуновоспалительным» эффектам относят регуляцию острофазового ответ (синтез белков острой фазы воспаления, лихорадка), дифференцировку «иммунных» клеток, участвующих в инфекционном иммунитете (в том числе защите от туберкулезной инфекции), активацию Th (helper) 17 клеток и Т-фолликулярных клеток, подавление образования Трег клеток, синтез антител В-клетками (в комбинации с ИЛ-21), стимуляцию гемопоэза (созревание миелоидных предшественников и мегакариоцитов, ведущее к нейтрофилии и тромбоцитозу), неоангиогенеза, остеокласт-опосредованного ремоделирования костной ткани. «Системное» действие ИЛ-6 сопряжено с регуляцией нейроэндокринной системы (циркадные ритмы, когнитивные и эмоциональные нарушения, депрессия, боль, бессонница, усталость), эмбриогенеза, миогенеза, регенерации клеток печени, поджелудочной железы и кишечника (барьерная функция эпителиальных клеток), сосудистого эндотелия, транспорта железа (анемия хронического воспаления), метаболизма глюкозы и липидов и др. Кроме того, гиперпродукция ИЛ-6 играет роль в туморогенезе, метастазировании, раковой кахексии, резистентности к противораковой терапии. «Плейотропные» биологические эффекты ИЛ-6 определяются уникальной системой сигнализации, включающей ИЛ-6 рецепторы (Р) и «нисходящие» (downstream) сигнальные молекулы - JAK-STAT. ИЛ-6Р состоит из двух цепей: ИЛ-6-связывающая цепь (ИЛ-6-Рα) и трансмембранный белок gp130 (130 kDa glycoprotein) (ИЛ6-Рβ), который является сигнальным рецептором. мИЛ6-Рα экспрессируется только на некоторых клетках (макрофаги, нейтрофилы, CD4 Т-клетки, гепатоциты, подоциты, мегакариоциты и специализированные клетки эпителия кишечника), в то время как gp130 (ИЛ6-Рβ) присутствует практически на всех клетках организма человека. В настоящее время гиперпродукция ИЛ-6 рассматривается как доказанный (или предполагаемый) компонент иммунопатогенеза широкого круга заболеваний человека. Тоцилизумаб (ТЦЗ) является первым ингибитором ИЛ-6, зарегистрированным для лечения РА (и системного варианта ювенильного идиопатического артрита - ЮИА), представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (IgG1), которые, связываясь с мИЛ-6Р и рИЛ-6Р, ингибируют оба сигнальных пути ИЛ6-зависимой клеточной активации [11]. При различных клинических субтипах РА (в том числе при раннем РА), ТЦЗ (в комбинации с МТ) в виде парентеральных или подкожных инъекций не уступает по эффективности другим ГИБП, его применение позволяет преодолеть резистентность к ингибиторам ФНО-α. К достоинствам ТЦЗ следует отнести более высокую эффективность при монотерапии, чем других ГИБП, по крайней мере ингибиторов ФНО-α, а также у пациентов с тяжелым течением болезни Стилла взрослых. Недавно установлена высокая эффективность ТЦЗ при васкулитах крупных артерий - гигантоклеточном артериите (ГКА) в сочетании с ревматической полимиалгией - РПМ (исследования GiACTA) [20], а также и артериите Такаясу [21, 22]. Наряду с ТЦЗ активно разрабатываются другие типы моноклональных антител, блокирующих эффекты ИЛ-6, среди которых важное место занимает сарилумаб (САР; Sarilumab) - человеческие моноклональные антитела к ИЛ-6Рα для подкожного введения, который зарегистрирован для лечения РА [23, 24]. В многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (РПКИ) MOBILITY (The MOnoclonal antiBody to IL-6Rα In RA: a pivotal Trial with X-ray), в которое включено 1285 пациентов с активным РА, несмотря на лечение МТ, вошли более 150 пациентов, наблюдавшихся в российских центрах [25]. По нашим данным, у пациентов с активным РА лечение САР в комбинации с МТ приводит к снижению активности воспаления, улучшению качества жизни пациентов, замедлению прогрессирования деструкции суставов. Кроме того, имеются данные об определенной эффективности САР у пациентов с РА с недостаточным эффектом ТЦЗ [26]. Это свидетельствует о потенциальной возможности преодоления резистентности к «первому» ингибитору ИЛ-6 при «переключении» (switch) на другой ингибитор ИЛ-6, что расширяет возможности фармакотерапии «трудных» пациентов с РА. Новое направление применения ингибиторов ИЛ-6 в медицине связано с их эффективностью при некоторых критических состояниях, таких как «синдром высвобождения цитокинов» (cytokine release syndrome) [27], который является потенциально смертельным осложнением клеточной терапии с использованием генно-модифицированных Т-лимфоцитов (так называемая терапия CAR T cell - chimeric antigen receptor gene-modified T cells) при лечении злокачественных новообразований, в первую очередь гематологических [28], а также «иммуноопосредованных» НЛР, возникающих на фоне иммунотерапии злокачественных новообразований, связанных с ингибированием «иммунных контрольных точек» (immune check-points) с использованием моноклональных антител к CTLA-4 (cytotoxic-T-lymphocyte-antigen-4) и PD (programmed death protein) -1 [28, 29]. Ингибиторы гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора Новой перспективной терапевтической «мишенью» при РА является гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) - «провоспалительный» цитокин, участвующий в дифференцировке и пролиферации миелоидных клеток, включая нейтрофилы, дендритные клетки (ДК) и макрофаги [30], миграции и пролиферации клеток сосудистого эндотелия. ГМ-КСФ синтезируется миелоидными клетками, лимфоцитами, хондроцитами, фибробластами, остеобластами и эндотелиальными клетками и индуцируется липополисахаридом, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-23. ГМ-КСФ усиливает эффекторые функции нейтрофилов и макрофагов, экспрессию клеточных молекул адгезии, синтез «провоспалительных» цитокинов, активацию макрофагов, участвует в развитии, созревании антиген-презентирующей функции и синтезе цитокинов ДК. Маврилимумуб (Mavrilimumab) представляет собой моноклональные антитела против α-цепи рецепторов ГМ-КСФ, лечение которыми весьма эффективно подавляет активность РА и отличается низкой частотой НЛР [31]. Анти-В-клеточная терапия Гиперпродукция «патогенных» аутоантител - наиболее характерное проявление аутоиммунной патологии человека [32]. Они могут индуцировать иммунокомплексное воспаление, вызывать разрушение клеток-мишеней или модулировать сигнальные пути, регулирующие функциональную активность клеток. Поэтому В-клетки рассматриваются как перспективная «мишень» фармакотерапии аутоиммунных ИВРЗ [33, 34]. В настоящее время разработаны и продолжают разрабатываться препараты, специфически ингибирующие функцию, вызывающие истощение (depletion) или модулирующие функциональную активность В-клеток и плазматических клеток. К ним в первую очередь относятся моноклональные антитела к CD20 и другим В-клеточным белкам (CD19 и CD22), антитела, блокирующие активность цитокинов, регулирующих выживание и функцию В-клеток (BAFF/APRILL - B cell activating factor / a proliferation-inducing ligand), низкомолекулярные ингибиторы протеосом, специфически элиминирующие плазматические клетки, и др. Результаты клинического применения этих препаратов у пациентов, страдающих ИВРЗ, позволили получить новые данные, касающиеся механизмов развития аутоиммунитета и регуляции иммунной системы в целом. Подавляющее большинство исследований, касающихся эффективности и безопасности анти-В-клеточной терапии, связано с изучением препарата ритуксимаб (РТМ), который представляет собой химерные моноклональные антитела к CD20-антигену В-клеток. Следует особо подчеркнуть, что РТМ официально зарегистрирован для лечения РА, АНЦА-СВ (гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит), вульгарной пузырчатке, и широко используется по незарегистрированным показаниям (off label) для лечения широкого круга аутоиммунных ИВРЗ, включая СКВ, ССД, СШ, ИВМ, криоглобулинемический васкулит и др. [35, 36]. Другими важными В-клеточными «мишенями» являются BAFF/APRIL. Разработка моноклональных антител к BAFF - белимумаба (БЛМ) [37, 38] - связана с прогрессом фундаментальных исследований в области иммунопатологии СКВ. Напомним, что BAFF, известный также как BLyS (В lymphocyte stimulator), является важным компонентом регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток [39]. БЛМ предотвращает взаимодействие BAFF с клеточными рецепторами аутореактивных «переходных» (transitional) и наивных В-клеток, что приводит к подавлению В-клеточной гиперреактивности, в том числе синтеза аутоантител, «выживаемости» и дифференцировке В-клеток, а также синтеза «провоспалительных» цитокинов (ИЛ-21, ИЛ-17 и др.), которые играют важную роль в иммунопатогенезе СКВ. В наше исследование, касающееся изучения эффективности и безопасности БЛМ, включено 16 больных активной СКВ (SLEDAI-2K 6-19 баллов), позитивных по антинуклеарному фактору, с низким уровнем С3- и С4-компонентов комплемента и высоким уровнем антител к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК) [40]. Через год терапия БЛМ оказалась эффективной у 62% пациентов. Активность СКВ по SLEDAI-2К достоверно снизилась через 1 мес от начала лечения (p<0,04), наряду с уменьшением уровня анти-дсДНК и повышением концентрации С4-компонента комплемента. У 6 пациентов наблюдалось развитие ремиссии. В настоящее время большой интерес вызывает возможность последовательного применения РТМ для получения быстрого эффекта с последующим назначением БЛМ («двойная» анти-В-клеточная терапия) с целью поддержания низкой активности и достижения ремиссии. Полагают, что частично перекрывающие друг друга механизмы действия РТМ и БЛМ и увеличение концентрации BAFF через несколько месяцев после введения РТМ [41] обосновывают целесообразность применения БЛМ для поддержания эффекта терапии РТМ. Нами впервые получены данные о сравнительной эффективности РТМ и БЛМ и «двойной анти-В-клеточной» терапии РТМ и БЛМ у больных с активной СКВ (n=54), среди которых 40 пациентов получали РТМ, 7 - БЛМ, 7 проводилась «двойная» анти-В-клеточная терапия РТМ и БЛМ [42, 43]. Лечение РТМ и БЛМ у всех пациентов приводило к снижению активности заболевания. Клинический эффект коррелировал со снижением уровня анти-дсДНК и повышением концентрации С3- и С4-компонентов комплемента (р<0,05) через год наблюдения. Таким образом, у больных с активной СКВ монотерапия РТМ и БЛМ и «двойная» анти-В-клеточная терапия РТМ и БЛМ высокоэффективна, обеспечивает возможность ведения пациентов на низких поддерживающих дозах ГК и способствует снижению риска развития необратимых органных повреждений. Наряду с БЛМ разработан более универсальный лекарственный препарат, одномоментно блокирующий BAFF и APRIL, - атацицепт (Atacicept), представляющий собой рекомбинантный белок, состоящий из TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor) рецептора (связывается с BAFF и APRIL) и Fc-фрагмента IgG человека. Мы принимали участие в ранних фазах клинических испытаний атацицепта при РА [44] и СКВ [45]. В недавних РПКИ подтверждена хорошая эффективность атацицепта при СКВ [46]. Длительноживущие плазматические клетки рассматриваются как конечная стадия дифференцировки В-клеток в процессе вторичного иммунного ответа и характеризуются резистентностью к ГК, цитотоксическим препаратам и анти-В-клеточной терапии. Предполагается, что в период обострения заболевания вновь образующиеся аутореактивные плазматические клетки могут накапливаться в пораженных тканях и вытеснять «старые» плазматические клетки, обладающие протективными эффектами [47]. Низкомолекулярный ингибитор протеасом бортезомиб индуцирует апоптоз плазматических клеток и разрешен к применению при множественной миеломе. Бортезомиб вызывает деплецию короткоживущих и длительноживущих плазматических клеток и эффективно предотвращает развитие нефрита у мышей с волчаночно-подобным заболеванием и другими экспериментальными моделями аутоиммунной патологии [48]. В клинических исследованиях показано, что лечение бортезомибом приводит к снижению титров антител при рефрактерных к стандартной терапии формах СШ, СКВ, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и др. Однако риск развития тяжелых НЛР, в первую очередь периферической нейропатии, ограничивает применение бортезомиба при аутоиммунных заболеваниях человека. Ингибиторы ИЛ-1 По современным представлениям, ИВРЗ в зависимости от преобладающих механизмов активации иммунитета разделяются на две основные категории: аутоиммунные и аутовоспалительные [49]. В то же время между аутоиммунными и аутовоспалительными заболеваниями много общего, как в отношении спектра клинических проявлений, так и «триггерных» внешнесредовых, эпигенетических и генетических факторов, медиаторов воспаления, тканевого повреждения и подходов к фармакотерапии [50]. Предполагается, что гиперпродукция «провоспалительного» цитокина - ИЛ-1 - во многом определяет «перекрест» между аутоиммунитетом и аутовоспалением, характерный для многих ИВРЗ [51-53]. ИЛ-1β - плейотропный «провоспалительный» цитокин [54, 55], который индуцирует синтез других «провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и др.), хемокинов, низкомолекулярных медиаторов воспаления (оксид азота и простагландины), экспрессию молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках, стимулирует гранулопоэз, участвует в регуляции Th1- и Th17-типов иммунного ответа, обладает деструктивными и катаболическими эффектами, стимуляция дифференцировки остеокластов из мононуклеарных клеток-предшественников, вызывающих костную резорбцию. Гиперпродукция ИЛ-1β индуцирует лихорадку, участвует в развитии «воспалительной» и «нейропатической» боли, анорексии, депрессии и др. Синтез ИЛ-1β осуществляется многими клетками иммунной системы (моноциты, макрофаги, ДК, нейтрофилы), индуцируется патогенными стимулами (pathogen-associated molecular patterns - PAMP и damage-associated molecular patterns - DAMPs), активирующими мембранные Toll-подобные рецепторы (TLR) и цитоплазматические NOD-подобные рецепторы (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor - NLR) [56]. Его биологически активная форма представляет собой белок с молекулярной массой 17 кДа и образуется из крупного (31 кДа) биологически неактивного предшественника - про-ИЛ-1β. Расщепление про-ИЛ-1β реализуется, главным образом, в моноцитах и макрофагах и связано с активацией инфламмасом - крупных цитоплазматических белковых комплексов, формирующихся в ответ на PAMPs и DAMPs. Основное значение при ИВРЗ придают NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucine-rich-containing family, pyrin domain-containing-3 или Nod-like receptor protein 3) инфламмасоме, которая катализирует конверcию фермента про-каспазы 1 в каспазу 1 (ИЛ-1-конвертирующий фермент), в свою очередь регулирующую образование ИЛ-1β (а также другого «провоспалительного» цитокина - ИЛ-18) из соответствующих предшественников. Мутация генов NLRP3 инфламмасом лежит в основе большой группы моногенных аутовоспалительных заболеваний, которые развиваются в раннем детском возрасте и характеризуются рецидивирующими атаками системного воспаления, проявляющегося поражением суставов, кожи, гиперпродукцией «острофазовых» белков в сыворотке, риском развития амилоидоза. В то же время большой интерес привлекает роль ИЛ-1β в развитии системного ЮИА, болезни Стилла взрослых, подагрического артрита и многих других, которые рассматриваются как спорадические (полигенные) аутовоспалительные заболевания. Например, имеются данные о том, что при подагрическом артрите кристаллы моноурата натрия являются мощными индукторами синтеза ИЛ-1β за счет активации NLRP3 инфламмасомы [57]. В настоящее время разработано несколько ингибиторов ИЛ-1β, в том числе моноклональные антитела к ИЛ-1β - канакинумаб, который зарегистрирован для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов, семейной средиземноморской лихорадки, болезни Стилла взрослых, системного ЮИА, подагрического артрита. По незарегистрированным показаниям он применяется при широком круге заболеваний, связанных с гиперпродукцией ИЛ-1 [58, 59]. Особый интерес представляет изучение эффективности канакинумаба в отношении профилактики кардиоваскулярных осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Установлено, что, наряду с кристаллами моноурата натрия, кристаллы холестерина обладают способностью активировать NLRP3 инфламмасому и тем самым стимулировать синтез ИЛ-1β [60]. Веские доказательства роли воспаления в развитии атеросклероза, в целом, и хорошие перспективы противовоспалительной терапии, в частности, получены в широкомасштабном РПКИ CANTOS (Canakinumab ANti-inflammatory Thrombosis Otcomes Study), продемонстрировавшем эффективность терапии канакинумабом в отношении вторичной профилактики кардиоваскулярных осложнений в общей популяции больных с тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов [61, 62]. Ингибиторы оси ИЛ-17/ИЛ-23 По современным представлениям, патологическая активация и экспансия Th17-клеток - основной источник семейства «провоспалительных» цитокинов ИЛ-17А→ИЛ-17F - играет ведущую роль в развитии РА и многих других ИВЗ [63]. Эти цитокины (в первую очередь, ИЛ-17А) оказывают плейотропные эффекты на различные клеточные популяции, что и определяет фундаментальное физиологическое (защита от инфекций) и патофизиологическое (хроническое иммунное воспаление) этого класса цитокинов. В настоящее время проведено большое число исследований, убедительно свидетельствующих о важной роли ИЛ-17 в патогенезе ИВРЗ [64, 65]. Это послужило стимулом для разработки ГИБП, действие которых основано на блокировании патологических эффектов ИЛ-17 и других цитокинов (ИЛ-23, ИЛ-22 и т. д.), связанных с активацией Th17-клеток. Однако материалы клинических исследований свидетельствуют об умеренной эффективности моноклональных антител к ИЛ-17 или к ИЛ-17Р при РА [66], что контрастирует с выраженным положительным действием этих препаратов при других ИВРЗ - псориатическом артрите (ПсА), анкилозирующем спондилите (АС), а также псориазе [67-69]. Полагают, это связано с тем, что активация оси ИЛ-17/ИЛ-23 имеет патогенетическое значение в первую очередь на самых ранних стадиях РА, а именно - в период формирования «провоспалительного» потенциала антител к цитруллинированным белкам (АЦБ) [64, 70]. Ингибиторы Янус-киназы Новое направление в лечении ИВРЗ связано с разработкой низкомолекулярных химически синтезированных препаратов, ингибирующих внутриклеточные «сигнальные» молекулы - Янус-киназы (JAK), которые получили название «малые молекулы», или якинибы (Jakinibs) [71, 72]. Первым представителем класса ингибиторов JAK является препарат тофацитиниб (ТОФА), который широко применяется в клинической практике для лечения РА [73, 74]. Углубление знаний об иммунопатогенезе ИВРЗ и роли JAK в регуляции иммунного ответа и воспаления, а также материалы, накопленные в процессе клинического применения ТОФА при РА, послужили основанием для разработки ингибиторов JAK и изучения их эффективности при широком круге ИВРЗ и «не ревматических» иммуновоспалительных заболеваний, в том числе при псориазе [75], ПсА [75], АС [76], различных иммуновоспалительных дерматологических заболеваниях [77], воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) [78, 79], аутовоспалительных интерферонопатиях типа I [80], СКВ и дискоидной красной волчанке [81, 82], дерматомиозите (ДМ) [82], ЮИА [83]. Напомним, что цитокиновые рецепторы (типа I и II), который регулирует активность более 50 цитокинов, интерферонов (ИФН), факторов роста, являющихся важнейшими «регуляторами» иммунитета и гемопоэза, связаны с внутриклеточными молекулами сигнального пути JAK-STAT (signal transducer and activator of transcription) [71, 84, 85]. Основными компонентами этого сигнального пути являются четыре JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK (tyrosine kinase) 2, 7 молекул ДНК-связывающих белков STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5, STAT5A, STAT6), регулирующих транскрипцию генов. Связывание этих цитокинов с рецепторами вызывает активацию JAK-STAT сигнального пути, регулирующего большое число генов «раннего ответа» (immediate early genes). В зависимости от селективности к различным изоформам, ингибиторы JAK подразделяются на неселективные (пан) ингибиторы JAK и селективные ингибиторы JAK. Важнейшей фармакологической характеристикой ингибиторов JAK является обратимость ингибиции этих ферментов, что определяет быстрое развитие и прекращение противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов в процессе лечения пациентов [71, 72]. Как уже отмечалось, ТОФА - первый ингибитор JAK (блокирует преимущественно JAK1 и JAK3 и в меньшей степени JAK2, и классифицируется как «таргетный» синтетический БПВП) [86]. В многочисленных РПКИ показано, что ТОФА - эффективный препарат при раннем и развернутом РА, в комбинации с МТ, в виде монотерапии, не уступает по эффективности ингибиторам ФНО-α (адалимумаб), в некоторых случаях позволяет преодолеть резистентность к одному или нескольким ГИБП, замедляет прогрессирование деструкции суставов [73, 73], а его безопасность сходна с таковой у ГИБП [87]. Недавно завершены РПКИ фазы III, свидетельствующие об эффективности ТОФА у пациентов с ПсА, резистентных к БПВП и ингибиторам ФНО-α [88]. Ранее продемонстрирована эффективность ТОФА при псориазе [89]. В настоящее время ТОФА официально зарегистрирован для лечения ПсА и включен в клинические рекомендации Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology; ACR), касающихся фармакотерапии этого заболевания [90]. Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности ТОФА при АС [91, 92], особенно у пациентов с активным воспалением позвоночника (по данным магнитно-резонансной томографии) и высоким уровнем С-реактивного белка. В настоящее время для лечения РА зарегистрирован новый ингибитор JAK - барицитиниб (БАРИ), преимущественно блокирующий JAK1 и JAK2, который эффективен у пациентов, резистентных к МТ, другим БПВП и ГИБП [93, 94]. Монотерапия БАРИ более эффективна, чем лечение адалимумабом [95], а снижение дозы БАРИ (с 4 до 2 мг в сутки) у пациентов с РА после достижения ремиссии или низкой активности заболевания не приводит к развитию обострения [96]. Все это вместе взятое в перспективе может иметь принципиально важное значение для совершенствования стратегии лечения РА после достижения ремиссии. В недавних исследованиях продемонстрирована эффективность ингибиторов JAK при иммуновоспалительных заболеваниях кожи - атопическом дерматите, гнездной алопеции, витилиго, ладонно-подошвенном пустулезе, идиопатической многоформной эритеме, эозинофильном фасциите, саркоидозе с преимущественным поражением кожи [97, 98] Наряду с аутовоспалительными заболеваниями, связанными с гиперпродукцией ИЛ-1β, выделяют субтип этой патологии, определяющийся как интерферонопатии типа I [99]. Напомним, что ИФН типа I (ИФН-α и ИФН-β) относятся к «провоспалительным» цитокинам, обладающим противовирусной активностью и многообразными гематологическими и иммунными эффектами [99]. После связывания с гетеродимерным рецептором IFNAR (interferon-α/β receptor) сигнализация этих цитокинов опосредуется JAK1/TYK2. В недавних исследованиях продемонстрирована эффективность БАРИ у пациентов с тремя формами моногенных интерферонопатий типа I: синдромом CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature), синдромом SAVI (stimulator of IFN genes-associated [STING associated] vasculopathy) и синдромом Aicardi Goutieres [100]. Эффективность ТОФА продемонстрирована при другом типе интерферонопатий - семейной ознобленной (chilblain) волчанке [101, 102], связанной с гетерозиготной мутацией белка STING (Stimulator of interferon genes), а также синдроме SAVI [103]. Несомненный интерес вызывает изучение патогенетического значения ИФН типа I в развитии классических аутоиммунных ИВРЗ, некоторые из которых предварительно классифицируются как спорадические интерферонопатии типа I [104]. К ним относятся СКВ, ДМ, системные васкулиты (включая гигантоклеточный артериит), СШ, ССД, которые также могут рассматриваться как перспективные терапевтические «мишени» для фармакотерапии ингибиторами JAK. В настоящее время разработаны (и продолжают активно разрабатываться) несколько ингибиторов JAK «второго поколения», основным отличием которых от ТОФА и БАРИ (пан-ингибиторы JAK) является их селективность в отношении определенных изоформ JAK. Создание более селективных ингибиторов JAK, блокирующих активацию только одной изоформы JAK, потенциально может способствовать снижению риска НЛР [105]. Например, селективные ингибиторы JAK1 могут вызывать более выраженную блокаду эффектов ИЛ-6, которые, как уже отмечалось, играют очень важную роль в развитии РА и широкого спектра ИВЗ, не вызывая гематологические нарушения (цитопении), связанные с подавлением синтеза «гемопоэтических» цитокинов, ассоциирующихся с JAK2. Следует подчеркнуть, что ингибиторы JAK1 (селективные и неселективные), наряду с моноклональными антителами к ИЛ-6, могут рассматриваться в контексте «анти-ИЛ-6 терапии» [19]. TYK2 участвует в сигнализации относительно небольшой группы цитокинов: ИЛ12, ИЛ23 и ИФН типа I и II. Однако, поскольку именно ИЛ-12 и ИЛ-23 (а также ИЛ-17, синтез которого регулируется ИЛ-23) придают важнейшую роль в иммунопатогенезе псориаза, ПсА [106], АС [107] и ВЗК [108], а моноклональные антитела к этим цитокинам с успехом используются для лечения этих заболеваний [69], возможности селективной блокады TYK2 представляют особый интерес. Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности ингибитора TYK2, BMS-986165, при псориазе [109]. В настоящее время этот препарат проходит клинические испытания при ПсА, ВЗК и СКВ. Таким образом, ингибиторы JAK - новый класс быстро действующих антивоспалительных и иммуномодулирующих таблетированных препаратов, эффективных при широком круге ИВРЗ [84, 85]. Ингибиторы JAK, уникальный механизм действия которых связан с обратимым подавлением сигнализации широкого спектра патогенетически значимых «провоспалительных» цитокинов, может обеспечивает быстрый и стабильный эффект при различных фенотипах и эндотипах ИВРЗ, за счет влияния на разнообразные патогенетические механизмы, лежащие в основе развития этих заболеваний. Немаловажное значение может иметь разработка топических лекарственных форм ингибиторов JAK для кожного применения в дерматологии или внутрикишечных - при ВЗК. Обсуждается возможность создания комбинированных ингибиторов сигнальных молекул, одномоментно блокирующих JAK и SYK (Spleen tyrosine kinase), которая рассматривается как ключевой медиатор сигнализации иммунных рецепторов «воспалительных» клеток (B-клетки, тучные клетки, макрофаги и нейтрофилы), играющих важную роль в развитии ИВЗ [110]. Расшифровка механизмов патогенеза ИВРЗ создала предпосылки для разработки совершенствования фармакотерапии, что в перспективе должно привести к кардинальному улучшению прогноза при этих заболеваниях. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E L Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: nasonov@irramn.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files