Evaluation of efficacy and comparative frequency of adverse events in patients with ulcerative colitis receiving the original infliximab and its biosimilar. One year of observation

Full Text

5-АСК - 5-ацетилсалициловая кислота АТ - антитела ВЗК - воспалительное заболевание кишечника ДИ - доверительный интервал ГИБП - генно-инженерные биологические препараты ГКС - глюкокортикостероиды ИМ - индекс Мейо ИФЛ - инфликсимаб НЯ - нежелательные явления ОР - относительный риск РСС - ректосигмоскопия СРБ - С-реактивный белок ФКП - фекальный кальпротектин ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ЯК - язвенный колит Введение Биосимиляры являются биотехнологическим продуктом, сопоставимым с уже существующим зарегистрированным лекарственным средством (далее - оригинальный препарат) в отношении качества, безопасности и эффективности. Согласно определению Агентства по контролю за лекарственными препаратами США (FDA), биосимиляр (биосимилярность) означает, что биологический продукт очень похож на оригинальный препарат, несмотря на минимальные различия в клинически неактивных компонентах, и что «отсутствуют клинически значимые различия между биологическим продуктом и оригинальным препаратом в отношении безопасности, очищенности и действия препарата» [1]. Концепция биосимиляров широко применяется во всем мире, хотя существуют небольшие различия в определении понятия «биосимиляр» и в законодательной базе по их регистрации [2]. Европейское медицинское агентство предлагает определение, согласно которому биосимиляр является лекарственным средством, схожим со средством, которое уже зарегистрировано [3]. В Японии законодательная база для регистрации и применения биосимиляров определяет эти средства как биоаналоги [4]. Характеристика активного фармацевтического компонента биосимиляра должна быть схожей по структуре, физикохимическим и биологическим свойствам с такими же показателями активного вещества оригинального препарата. Способ дозирования и путь введения биосимиляра такие же, как и у оригинального препарата. Биосимиляры препаратов моноклональных антител, зарегистрированные в Европе, США и Японии, представлены в табл. 1. Первым зарегистрированным биосимиляром моноклональных антител (АТ) является инфликсимаб (ИФЛ), анти-ФНО-α АТ, который применяется для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, бляшечного псориаза, болезни Крона, язвенного колита (ЯК), анкилозирующего спондилита и других иммуновоспалительных заболеваний. Биосимиляр ИФЛ зарегистрирован в Европе в 2013 г. К сентябрю 2018 г. также одобрены и зарегистрированы биосимиляры моноклональных АТ адалимумаба, ритуксимаба (анти-CD 20 АТ), бевазицумаба (анти-VEGF АТ) и трастузумаба (анти-HER 2 АТ). Кроме этого, зарегистрирован биосимиляр этанерцепта - белка рецептора-Fc ФНО-α. В настоящее время разрабатываются биосимиляры ранибизумаба и омализумаба [5]. При разработке биосимиляров важным вопросом является сопоставимость клинического фармакокинетического профиля. Основные принципы оценки сопоставимости биосимиляров основаны на принципах, применяемых для оценки влияния изменений процесса изготовления биотехнологического продукта (как указано в руководстве ICH Q5E) [6]. Первым этапом в разработке бисимиляра компания определяет процесс его изготовления, тогда как процесс изготовления оригинального препарата неизвестен. Поэтому процесс изготовления биосимиляра отличается от процесса изготовления оригинального препарата. В связи с тем что качество биотехнологического продукта может различаться в зависимости от методов изготовления (клетки хозяина, кондиционирование культур клеток и очищение), оценка сопоставимости биосимиляров с оригинальным препаратом является важным вопросом. Оценка сопоставимости биосимиляра и оригинального препарата осуществляется путем поэтапного подхода. Существует перечень необходимых показателей для одобрения биосимиляра [7]. Оценка сопоставимости состоит из сравнительных доклинических и клинических исследований между биосимилярами и оригинальным препаратом. Качественные характеристики биосимиляра не идентичны свойствам оригинального препарата, некоторые различия, как правило, выявляются в сравнительных исследованиях. Принимая во внимание такие различия безопасности и эффективности биосимиляров, проводились доклинические исследования in vitro или in vivo. Затем, для подтверждения того что эти различия не приведут к какой-либо клинически значимой разнице, проводились сравнительные клинические исследования. Клинические исследования биосимиляров - поэтапная процедура, которая должна начинаться с исследований фармакокинетики и, если возможно, фармакодинамики, а продолжаться исследованиями клинической эффективности и безопасности. В случае отсутствия суррогатных маркеров эффективности необходимо показать сопоставимость клинической эффективности биосимиляров и оригинальных препаратов в сопоставимых по силе рандомизированных параллельных клинических исследованиях, преимущественно двойных слепых с применением конечных точек эффективности [8]. Данные реальной клинической практики об эффективности и безопасности биосимиляров и оригинальных биологических препаратов для лечения в настоящее время единичные, а для ряда нозологий они практически отсутствуют. Учитывая, что в отечественной литературе отсутствуют данные об эффективности и безопасности биосимиляров в реальной клинической практике у больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), мы проанализировали эффективность и безопасность оригинального препарата ИФЛ и его биосимиляра у пациентов с ЯК, находящихся на лечении в отделении лечения ВЗК ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы». Цель исследования. Оценить эффективность оригинального препарата ИФЛ и его биосимиляра у пациентов с ЯК и выявить частоту нежелательных явлений (НЯ) в течение года наблюдения. Материалы и методы С декабря 2017 г. по декабрь 2018 г. мы наблюдали пациентов с ЯК, которые получали ИФЛ по показаниям, согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России [9]. В аналитическую группу включены 98 пациентов с ЯК, получающих оригинальный ИФЛ и его биосимиляр. Из них 56 (57,1%) больных ЯК получали оригинальный ИФЛ в течение длительного времени (>5 лет); 16 (16,3%) пациентов перевели с оригинального ИФЛ на введение его биосимиляра; 13 (13,3%) бионаивным, т. е. ранее не получавшим генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), пациентам назначен оригинальный ИФЛ, 29 (29,6%) бионаивным пациентам с ЯК - биосимиляр ИФЛ, у 14 (14,3%) больных чередовали введения оригинального ИФЛ и биосимиляра. Мужчин было 46 (46,9%), женщин - 52 (53,1%). Средний возраст больных составил 33,2 года (от 17 до 68 лет), средняя продолжительность болезни в начале терапии ИФЛ - 8 лет (от 6 мес до 22 лет). С целью оценки эффективности при проведении анализа мы выделили отдельную группу пациентов, которым проведен индукционный курс оригинальным ИФЛ и его биосимиляром (n=42). Среди данной группы больных ЯК мужчин было 22 (52,4%), женщин - 20 (47,6%); 13 (30,95%) пациентов получали оригинальный ИФЛ и 29 (69,05%) - биосимиляр ИФЛ. Клинические и демографические характеристики больных представлены в табл. 2. Для определения активности ЯК использовали индекс Мейо (ИМ; Mayo Clinic disease activity index) [10] (табл. 3) и основные лабораторные показатели - гемоглобин, уровень лейкоцитов, альбумина, С-реактивного белка (СРБ), сывороточного железа, фекального кальпротектина (ФКП). Исходные клинические и основные лабораторные показатели до начала терапии в группах больных, получающих оригинальный ИФЛ и его биосимиляр, статистически сопоставимы (табл. 4). Оценку безопасности проводили по наличию НЯ, развившихся на фоне приема препаратов либо в ближайшие сроки от момента введения ИФЛ или его биосимиляра. Учитывали такие НЯ, как сыпь на коже любого характера (петехиально-пятнистая, папулезная и пр.), анафилактические реакции, боль в мышцах, головная боль, тошнота, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции полости рта и зубов, инфекции мочевой системы, пневмония, туберкулез, диарея, кашель, бронхоспазм и пр. Информацию о нежелательных реакциях сообщали в Росздравнадзор в форме «Извещения о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта лекарственного средства». Пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в исследовании. Статистическую обработку данных проводили с применением программы SPSS 9.0 и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Коэффициент корреляции Спирмена считали значимым при р<0,05. Относительные риски (OР), как события в одной группе к рискам события в другой группе, с 95% доверительными интервалами (ДИ), рассчитывали по таблицам сопряженности с использованием однофакторного логистического регрессионного анализа. Результаты и обсуждение После проведения индукционного курса 40 из 42 пациентов (95,2%) ответили на терапию и продолжили поддерживающее лечение ИФЛ или его биосимиляром по схеме: внутривенно в дозе 5 мг/кг массы тела на 0-2-6-й неделе. Не ответил на индукционную терапию один больной (3,45%), получавший биосимиляр ИФЛ, которому после одной его инфузии выполнена колэктомия в связи с наличием предикторов неэффективости консервативной терапии - продолжавшейся кровавой диареей, анемией, лейкоцитозом, гипопротеинемией, гипоальбуминемией, повышением СРБ, СОЭ и прокальцитонина [11, 12]. Один пациент (7,7%), получивший оригинальный ИФЛ, оперирован по экстренным показаниям в связи с внезапно развившимся кишечным кровотечением. У 12 пациентов, получивших оригинальный ИФЛ, и у 28 пациентов, получивших его биосимиляр, наступил значимый клинический ответ в виде снижения ИМ с 9-12 до 1-3 баллов. Также отмечено улучшение лабораторных показателей: снижение уровня СРБ, лейкоцитов, ФКП, повышение уровня альбумина, сывороточного железа и гемоглобина. Положительная динамика с нормализацией показателей сохранялась на протяжении 3 мес (табл. 5). В дальнейшем пациенты, получившие оригинальный ИФЛ или его биосимиляр в качестве индукционной терапии, продолжали получать препараты в составе поддерживающей терапии. В обеих группах у одного из пациентов развились НЯ в виде бронхоспазма и крапивницы, соответственно. В целом из 98 пациентов, включенных в исследование, у 12 (12,24%) выявлены НЯ различной клинической значимости (табл. 6). В течение года НЯ возникли у 12 пациентов с ЯК, получавших оригинальный ИФЛ или его биосимиляр (см. табл. 6). Среди больных ЯК, получавших оригинальный ИФЛ >5 лет, НЯ за год наблюдения не отмечено. Из числа 16 пациентов, перешедших на введение биосимиляра, НЯ возникли у 2 (12,5%; ОР 1,62; 95% ДИ 0,65-15,98; χ2 = 0,18; р=0,673). Среди бионаивных пациентов с ЯК, получавших оригинальный ИФЛ, НЯ возникли у 1 из 13 (7,7%). Среди бионаивных пациентов с ЯК, получавших биосимиляр, НЯ в виде крапивницы возникли у 1 из 29 (3,5%) пациентов (ОР 2,2; 95% ДИ 0,151-32,98; χ2=0,36; р=0,852). Заметим, что у 8, т. е. у большинства (66,7%), НЯ в виде потери сознания, анафилактических реакций, бронхоспазма и пр. возникали в случаях чередования введения оригинального ИФЛ и его биосимиляра (ОР 7,4; 95% ДИ 1,1-51,5; χ2=9,9; р=0,007; см. табл. 3). При возобновлении введения препарата в разные периоды времени НЯ повторялись, что потребовало отмены препарата и перевода на другой анти-ФНО-α препарат или агент с другим механизмом действия. Среди пациентов, получавших оригинальный ИФЛ или его биосимиляр, в течение года наблюдения не выявлено ни одного случая туберкулеза, пневмонии, клинически значимых обострений хронических воспалительных заболеваний бронхолегочной и мочеполовой систем. Следует помнить, что биосимиляры - это аналоги биофармацевтических лекарственных средств, с близкой, но не идентичной исходной молекулой. Они представляют собой современные лекарственные препараты на основе белков, полученных путем биологического синтеза в клетках дрожжей и бактерий. В настоящее время биосимиляры открывают возможность более широкого доступа к лечению ВЗК, при этом по эффективности и безопасности они сопоставимы с оригинальными препаратами. Ожидается, что разработка биосимиляров моноклональных АТ снизит расходы на лекарственные препараты и повысит доступность необходимых для пациентов лекарственных препаратов. В 2017 г. Европейское медицинское агентство представило информационное пособие для врачей и пациентов, в котором содержится информация научного характера, а также правовые вопросы применения биосимиляров [13]. В 2018 г. FDA представило план действий, который способствовал разработке инноваций и дальнейшему анализу сопоставимости биологических препаратов и биосимиляров. С научной точки зрения понимание факторов, влияющих на профиль фармакокинетики моноклональных АТ и других биологических препаратов у людей, может способствовать совершенствованию процесса разработки биосимиляров и других инновационных АТ следующего поколения [14]. Эти факторы включают качественные характеристики обоих лекарственных средств и характеристики пациентов. В качестве перспективы для биосимиляров важным является проведение исследований качественных и клинических характеристик, относящихся к безопасности и эффективности препаратов, что также необходимо для успешной и эффективной разработки инновационных моноклональных АТ. Заключение На основании выполненного исследования можно сделать вывод, что биосимиляр ИФЛ так же эффективен, как и оригинальный препарат. Частота НЯ, возникших на фоне терапии оригинальным ИФЛ, сопоставима с частотой НЯ, развившихся на фоне приема биосимиляра ИФЛ. Частота НЯ у пациентов с ЯК, регулярно получающих оригинальный ИФЛ или его биосимиляр, не различается. Частота НЯ у пациентов с ЯК при переводе с оригинального ИФЛ на его биосимиляр не выше, чем у больных ЯК, регулярно получающих оригинальный ИФЛ. Частота НЯ статистически значимо выше у пациентов с ЯК, чередующих введение оригинального ИФЛ и его биосимиляра. Необходимо проведение многоцентровых контролируемых исследований с целью оценки эффективности и безопасности оригинальных ГИБП и их биосимиляров у больных ВЗК. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O V Knyazev

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

T V Shkurko

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Research Institute of Health Organization and Medical Management

Moscow, Russia

A V Kagramanova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

A A Lishchinskaya

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

M Yu Zvyaglova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

I A Korneeva

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

A F Babayan

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

A I Parfenov

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: asfold@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files