Sjögren's syndrome with juvenile onset

Full Text

Анти-РНП - антитела к рибонуклеопротеинам АНФ - антинуклеарный фактор АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду ГИБП - генно-инженерные биологические препараты НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты РЗ - ревматические заболевания РФ - ревматоидный фактор СКВ - системная красная волчанка ССД - системная склеродермия СШ - синдром Шегрена УЗИ - ультразвуковое исследование ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ЮРА - ювенильный ревматический артрит Синдром Шегрена (СШ) - системное аутоиммунное заболевание, характерной чертой которого является хронический воспалительный и лимфопролиферативный процесс в секретирующих эпителиальных железах с развитием паренхиматозного сиалоаденита с ксеростомией и сухого кератоконъюнктивита с гиполакримией [1, 2]. СШ - гетерогенное заболевание, клинические проявления которого варьируют от локальной симптоматики в области экзокринных желез до системных проявлений, включающих разнообразное поражение кожи, суставов, внутренних органов, нервной системы, широкий спектр гематологических и иммунологических нарушений [1, 2]. СШ - редкое заболевание, точные сведения о распространенности которого в мире отсутствуют. Известно, что распространенность первичного СШ среди населения Греции варьирует от 0,09 до 0,23%, в Великобритании - от 0,14 до 1,60%, в Словении - 0,60% [2]. Сведений о частоте встречаемости вторичного СШ достаточно мало. Согласно данным литературы, вторичный СШ развивается у 25% больных с различными ревматическими заболеваниями (РЗ), чаще ревматоидным артритом, у 50-75% больных с хроническими аутоиммунными заболеваниями печени (хронический аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени) и реже при других аутоиммунных заболеваниях [1]. У детей СШ - исключительно редкое и, вероятно, плохо диагностируемое состояние [3-5]. В Японии заболеваемость СШ составляет 0,04 на 100 тыс. детского населения [6]. По данным различных исследований, заболевание в 5-7 раз чаще встречается у девочек, чем у мальчиков [2, 3, 6, 7]. Как правило, верификация диагноза существенно запаздывает, поскольку вопрос о включении в круг дифференцируемых состояний у детей с СШ возникает только в случаях манифестных рецидивирующих паротитов и при выявлении высокого уровня аутоантител, нередко уже на этапе развития сухого синдрома [6, 8]. Диагностика у детей, особенно при отсутствии локальной симптоматики, проблематичнее в связи с трудностями сбора анамнеза в педиатрической практике и техническими сложностями выполнения ряда инструментальных обследований, включенных в критерии диагноза [5]. Важность своевременной диагностики и раннего начала терапии СШ обусловлена повышенным риском развития лимфопролиферативных заболеваний [9]. Частота возникновения подобных жизнеугрожающих состояний увеличивается при большей длительности болезни. Согласно исследованию N.G. Singer и соавт., 5% взрослых пациентов с СШ отмечали появление первых признаков заболевания до 12-летнего возраста, что свидетельствует о большем риске развития в последующем онкопатологии при ювенильном дебюте СШ [10]. С учетом скудной органоспецифичной картины СШ у детей исследование особенностей клинической картины, иммунологических маркеров и уточнение необходимого спектра диагностических процедур, и интерпретация полученных данных для верификации диагноза в практике педиатра-ревматолога представляют, бесспорно, актуальную проблему. Цель исследования - провести анализ демографических данных, особенностей клинической картины и результатов лабораторно-инструментального обследования у пациентов детского возраста с первичным и вторичным СШ. Материалы и методы В исследование включены все пациенты детского возраста, последовательно госпитализированные в детское отделение НИИР им. В.А. Насоновой в период с января 2013 по декабрь 2018 г., у которых верифицирован СШ. Всего выявлено 30 пациентов с установленным диагнозом СШ, соответствующим Российским диагностическим критериям, опубликованным в 2001 г. (табл. 1) [1]. Все пациенты госпитализированы с верифицированным ранее РЗ: 16 (53,4%) - ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), 12 (40%) - системная красная волчанка (СКВ), 1 (3,4%) - аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, 1 (3,4%) - неуточненное соединительно-тканное заболевание. Только у 3 (10%) пациентов до обращения в наш центр заподозрен СШ. Показания для проведения обследования на СШ: повторные эпизоды паротита либо подчелюстного лимфаденита в анамнезе, наличие гипергаммаглобулинемии, сочетание положительного антинуклеарного фактора (АНФ) с положительным ревматоидным фактором (РФ) и анти-Ro антителами, нетипичное течение суставного синдрома, не укладывающиеся в рамки обсуждаемого диагноза кожные высыпания, одновременное наличие и последовательная смена симптоматики нескольких РЗ. При подозрении на СШ пациентам назначали стоматологическое обследование [консультация стоматолога, сиалометрия, сиалография, ультразвуковое исследование (УЗИ) слюнных желез, у 14 пациентов - биопсия малой слюнной железы], офтальмологическое обследование (консультация окулиста, проведение теста Ширмера), исследование расширенной панели аутоантител. Результаты Среди пациентов было 5 (16,7%) мальчиков, соотношение мальчиков и девочек составило 1:5. По итогам обследования у больных верифицированы следующие диагнозы: у 4 (13,3%) - первичный синдром (болезнь) Шегрена, у 9 (30%) - СКВ с СШ, у 10 (33,3%) - ЮРА с СШ, у 3 (10%) - смешанное заболевание соединительной ткани, у 3 (10%) - overlap-синдром, у 1 (3,4%) - системная склеродермия (ССД) с СШ. Медиана возраста дебюта РЗ составила 10,4 (7,0; 13,75) года. Самый ранний дебют в нашей когорте ретроспективно выявлен у пациентки 17 лет, у которой начальные признаки заболевания в виде первого эпизода паротита зафиксированы в возрасте 1 года. Медиана длительности болезни на момент верификации СШ - 3,0 (0,85; 4,4) года. Среди пациентов с СКВ, госпитализированных в течение вышеуказанного временного интервала, доля тех, кто имел СШ, составила 14,3%, среди пациентов с серопозитивным ЮРА - 11,1%. У 5 (16,7%) пациентов семейный анамнез отягощен по различным РЗ, у 1 (3,4%) - по кожному псориазу, еще у 1 (3,4%) - по неспецифическому язвенному колиту. Случаев первичного/вторичного СШ в семьях не зарегистрировано. Клинические проявления СШ, выявленные в нашей когорте пациентов, можно разделить на две группы: симптомы, связанные с поражением слюнных и слезных желез, и внежелезистые системные проявления. Локальная симптоматика в виде рецидивирующих паротитов выявлена у 8 (26,7%) пациентов (2 - с первичным СШ). Только у 2 пациентов опухание слюнных желез отмечалось в дебюте заболевания. Всем детям проводилось стоматологическое обследование, включавшее осмотр стоматолога, УЗИ слюнных желез (30 пациентов), проведение сиалометрии (30 пациентов), сиалографии (28 пациентов, в 1 случае имелось противопоказание - аллергическая реакция на йодсодержащие препараты, в 1 - отказ родителей), 14 пациентам выполнена биопсия малой слюнной железы. По итогам стоматологического обследования изолированное поражение слюнных желез выявлено у 24 пациентов, сочетание с поражением слезных желез - у 6 пациентов. Характерные изменения по данным УЗИ отмечались у 100% пациентов (рис. 1). У всех пациентов, которым выполнялась сиалография, обнаружены типичные проявления СШ (рис. 2). Во всех случаях проведения биопсии диагноз подтвержден морфологически, характерным морфологическим признаком было наличие лимфоидной инфильтрации в биоптате. У 2 пациенток высокая нестабильность ядерного материала по данным биопсии потребовала дополнительного дифференциально-диагностического поиска, в ходе которого исключалось наличие лимфопролиферативного заболевания. Сухой синдром выявлен у 8 (26,7%) пациентов, из них повторные паротиты в анамнезе имели лишь четверо. Он сочетался с множественным кариесом, повышенной травматизацией слизистой оболочки ротовой полости, рецидивирующим кандидомикозом ротовой полости. Интересно отметить, что у пациентов с первичным СШ только в 1 случае были проявления сухого синдрома при давности заболевания около 4,5 лет. У одной пациентки с СКВ и СШ дважды отмечались эпизоды односторонней ранулы, потребовавшие оперативного вмешательства (рис. 3, см. на цветной вклейке). В группе наших пациентов наблюдался широкий круг системных проявлений (табл. 2). В дебюте заболевания 50% пациентов имели конституциональные нарушения в виде слабости, снижения массы тела, субфебрилитета. В дальнейшем чаще всего присоединялся суставной синдром в виде симметричного полиартрита (83,3%) и лимфаденопатия (76,7%). Следует отметить, что у 4 пациентов, у которых мы диагностировали первичный СШ, суставной синдром не носил стойкий характер, по данным рентгенологического обследования не выявлено изменений, характерных для длительно текущего артрита. Интерстициальное поражение легких имелось у 23,3% пациентов, потребовавшее проведения дополнительного дифференциально-диагностического поиска (рис. 4). У одной пациентки с СКВ и СШ выявлен аутоиммунный гепатит, у другой с диагнозом ЮРА, серопозитивный по РФ и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) полиартрит - аутоиммунный тиреоидит. Разнообразные изменения со стороны кожных покровов имелись у 60% пациентов: 37,7% - синдром Рейно, 31,0% - эритематозные высыпания, 30% - ливедоидные высыпания, 26,7% - капилляриты, 20,6% - фотодерматит, 13,3% - геморрагические высыпания, 10% - узловатая эритема. У двоих мальчиков с СКВ отмечались проявления Ro-ассоциированного кожного васкулита (рис. 5, см. на цветной вклейке). У одной пациентки с первичным СШ на протяжении заболевания зафиксированы неоднократные эпизоды аннулярной эритемы, сопровождавшейся выраженным общеинтоксикационным синдромом, артралгиями и высоким субфебрилитетом (рис. 6, см. на цветной вклейке). Среди наших пациентов отмечались различные гематологические нарушения: тромбоцитопения - у 13,3%, лейко/лимфопения - у 30%, поликлональная гипергаммаглобулинемия - у 26,7%, с максимальным нарастанием уровня гаммаглобулинов сыворотки у одной пациентки с первичным СШ до 37% (норма 9,5-19,8 г/л) при общем белке 105 г/л (норма 66-87 г/л). Выявленные иммунологические нарушения характеризовались разнообразием (табл. 3). У всех пациентов выявлялся положительный АНФ на культуре клеток Нер-2, у 50% в титре 1/1280, в большинстве случаев нуклеолярного (гомогенного и/или крапчатого) свечения. Позитивными по Ro-антителам были 58,6% пациентов, 55,2% пациентов имели положительный РФ. Наиболее распространенным сочетанием иммунологических нарушений было наличие АНФ, РФ и анти-Ro-антител у 12 (40%) пациентов. У 4 пациентов с первичным СШ РФ выявлялся в достаточно низких титрах, не превышавших 2-3-кратного отклонения от верхней границы референсных значений, в 3 случаях сочетался с позитивностью по Ro- и La-антителам, в 1 случае - с позитивностью по Ro-антителам и антителам к рибонуклеопротеинам (анти-РНП). По итогам обследования с учетом верификации СШ всем пациентам осуществлялась коррекция терапии с акцентом на активность основного заболевания (табл. 4). С учетом активности РЗ и резистентности к «стандартной» терапии 20 (66,7%) пациентам назначены генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Принимая во внимание высокий риск лимфопролиферации при СШ, обусловливающий относительные ограничения на применение ингибиторов фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), препаратами выбора были ритуксимаб или абатацепт. Опыт применения одного ГИБП имели 14 пациентов, двух ГИБП - 6 пациентов. Один (3,4%) пациент с СКВ в анамнезе получал терапию белимумабом, по 1 пациенту с диагнозом ЮРА ранее получали этанерцепт (3,4%) и адалимумаб (3,4%), причем выявление у них СШ явилось дополнительным аргументом для отмены терапии ингибиторами ФНО-α. Обсуждение В нашей работе суммирован опыт диагностики СШ с ювенильным дебютом, накопленный в лаборатории ревматических заболеваний детского возраста ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». С учетом небольшого количества публикаций по СШ у детей, сопоставление полученных нами результатов проводилось главным образом с данными по взрослым пациентам. Дети и подростки, госпитализируемые в наше отделение, в подавляющем большинстве представляют ту категорию пациентов, у которых уже установлен диагноз РЗ и имеется опыт неуспешного лечения, иногда достаточно длительного и, как правило, поликомпонентного. В этой ситуации СШ относится к числу патологий, которые могут существенно повлиять на прогноз и изменить терапевтическую тактику в связи с высоким риском лимфопролиферативного заболевания, а также более раннего формирования органных повреждений. Таким образом, его выявление в ряде случаев оказывается решающим при выборе схемы терапии у конкретного пациента. Между тем среди наших пациентов СШ заподозрен по месту жительства только у 10% пациентов. Для верификации диагноза СШ мы использовали Российские диагностические критерии 2001 г. [1]. ACR-EULAR классификационные критерии для болезни Шегрена, опубликованные в 2016 г., сложны для применения в педиатрической практике в связи с тем, что не всем детям возможно выполнение биопсии малой слюнной железы (в нашем исследовании биопсия выполнена 46,7% пациентов), а также адекватное проведение нестимулированного теста Ширмера и нестимулированной секреции слюнной железы [11]. Спорной диагностической ценностью европейских и американских критериев для педиатрической практики отчасти можно объяснить низкую выявляемость СШ среди детей и подростков. В исследовании N. Yokogawa и соавт. продемонстрирована низкая диагностическая значимость критериев СШ для взрослых в педиатрической практике, в качестве дополнительных специфических критериев для детей авторы предлагают включение более характерного для детей рецидивирующего паротита и обязательное выполнение биопсии малой слюнной железы для выявления характерной морфологической картины при отсутствии клиники сухого синдрома [12]. Существенную помощь в диагностике при подозрении на СШ оказывают данные УЗИ слюнных желез, которые мы использовали в качестве скринингового метода у всех пациентов. В настоящее время включение УЗИ в диагностические критерии СШ достаточно широко обсуждается в литературе [13]. По данным нашего исследования, 100% пациентов, у которых верифицирован СШ, имели патогномоничные ультразвуковые признаки. Возраст дебюта РЗ в нашей группе фактически не отличался от данных других авторов, у которых этот диапазон варьировал от 9,3 до 12,6 года [3, 5]. Продолжительность заболевания от момента дебюта до диагностики СШ составила 3 года, что соответствует данным литературы [2, 3]. Абсолютное большинство составляли девочки, что также согласуется с данными других авторов [2, 3, 6, 7]. В общей сложности 23,3% наших пациентов имели родственников 1-2-й степени родства с другими аутоиммунными заболеваниями. Согласно источникам литературы, 30-35% родственников пациентов с СШ страдают различными аутоиммунными заболеваниями, высокая частота семейной агрегации подтверждается повышенным выявлением в семьях HLA-B8, HLA-Dw3, HLA-DR3, что является дополнительным аргументом в пользу гипотезы о том, что в некоторых случаях клинически отличные аутоиммунные болезни могут быть связаны общими механизмами генетической предрасположенности [14]. Рецидивирующий паротит в анамнезе имели 26,7% наших пациентов, из которых только у половины сформировался сухой синдром. В целом признаки сухого синдрома по итогам обследования выявлены у 26,7% пациентов при минимальных жалобах, что существенно меньше по сравнению с исследованиями у взрослых, согласно которым только около 1/3 пациентов в дебюте заболевания и даже спустя несколько лет могут не предъявлять стоматологических и офтальмологических жалоб, в том числе при подтвержденном паренхиматозном сиалоадените на сиалограмме и наличии сухого кератоконъюнктивита, выявленного с помощью объективных тестов [1-3, 5, 6]. Такие различия могут быть объяснены физиологическими причинами, обусловливающими более медленное формирование сухого синдрома при ювенильном дебюте по сравнению со взрослыми. Тем не менее субклиническое снижение функции слюнных желез приводит к более высокому риску кариеса и периодонтита у детей так же, как и у взрослых, что мы наблюдали в нашей клинической практике [1, 2, 6]. Спектр выявленных нами клинических проявлений показывает, что клинический фенотип СШ у детей очень вариабелен в отличие от взрослых. Чаще всего в клинической картине у наших пациентов выявлялся суставной синдром, лимфаденопатия, общеконституциональные нарушения, что согласуется с результатами N. Yokogawa и соавт. [11]. В исследуемой когорте отмечался широкий спектр иммунологических нарушений. У всех пациентов обнаружен АНФ Нер-2 в высоком титре. Более половины пациентов имели положительный РФ и анти-Ro-антитела. Согласно сведениям, приведенным в публикации A. Fayyaz и соавт., РФ выявляется у 36-74% пациентов и ассоциируется с внежелезистыми проявлениями заболевания, анти-Ro-антитела - у 50-70% пациентов, чаще молодого возраста с высокой активностью заболевания [15]. В исследовании M. Stiller и соавт. у детей с вторичным СШ по сравнению с первичным СШ чаще выявлялись положительный АНФ, РФ и анти-Ro-антитела [5]. Интересные данные приводят в своей публикации E. Theander и соавт. о том, что при первичном СШ аутоантитела, особенно АНФ и анти-Ro-антитела, могут присутствовать у пациентов за 18-20 лет до клинической манифестации СШ, т.е. обнаруживаться в детском и подростковом возрасте, являясь предикторами неблагоприятного прогноза [16]. СШ - аутоиммунное заболевание, имеющее много общих черт с другими РЗ за счет мультисистемности поражения и сходности иммунологических особенностей, а также преобладания лиц женского пола. По данным литературы, среди пациентов с СКВ 9-19% отвечают критериям СШ, при РА взрослых - 4-31% пациентов, при ССД - 14-20% [17]. В случаях необходимости проведения такого дифференциального диагноза в качестве окончательных аргументов выступают данные объективных инструментальных методов исследования (сиалометрия, сиалография, биопсия малой слюнной железы, исследование секреции слезных желез), что подтверждает наш опыт. Так, например, хотя серологическим признаком СШ является наличие анти-Ro-антител (60-70%) и анти-La-антител (50-60%), пациенты с СКВ также имеют эти антитела с частотой 40 и 15% соответственно [18]. Кроме того, вторичный СШ может сопутствовать СКВ, в нашей группе 30% пациентов имели диагноз СКВ, что составило 14,3% от всех пациентов с СКВ за этот период [18, 19]. В целом эти данные подтверждают результаты, опубликованные ранее для «взрослых» пациентов с СКВ и СШ, согласно которым распространенность СШ при СКВ составляет около 15% [20]. Они существенно расходятся с результатами, полученными при изучении СШ у детей в японской популяции, где в 65% случаев при СКВ выявлялся СШ [6]. Хотя различий в активности СКВ у них не наблюдалось, однако имеются сведения о более высоком индексе повреждения в этой группе пациентов [20]. Принципиальных различий в дебюте при первичном и вторичном СШ в детской популяции, по данным литературы, не выявлено [2-5]. В нашем исследовании такой анализ не проводился, так же как и сравнение по гендерному признаку в связи со слабой с точки зрения возможностей статистического анализа репрезентативностью выборки. Терапевтическая тактика определялась активностью основного заболевания, которая обусловила необходимость применения ГИБП у 66,7% пациентов. Выбор препарата основывался на существующих данных об эффективном применении в составе комплексной терапии у подобных пациентов ритуксимаба и абатацепта (несмотря на статус «of label»). Взятые за основу рекомендации заимствованы из опыта лечения СШ у взрослых пациентов [21, 22]. На настоящий момент подобные клинические рекомендации для детей отсутствуют, хотя необходимость их создания безусловно назрела. Заключение Раннее выявление СШ при РЗ у детей накладывает существенный отпечаток на выбор терапевтической тактики и прогноз. У детей СШ длительно не имеет клинических проявлений. Такие симптомы, как рецидивирующий паротит, гипергаммаглобулинемия, положительный РФ без стойкого артрита, сочетание положительного АНФ с положительным РФ и анти-Ro-антителами, не укладывающиеся в рамки обсуждаемого диагноза кожные высыпания, одновременное наличие и последовательная смена симптоматики нескольких РЗ, должны настораживать врачей в плане развития СШ. В обязательный спектр обследований при подозрении на СШ у детей необходимо включать УЗИ слюнных желез (в качестве скрининговой процедуры), стоматологическое и офтальмологическое обследования в соответствии с международными рекомендациями, определение расширенного спектра аутоантител. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M I Kaleda

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology, Pediatric Department

Email: kaleda-mi@yandex.ru
Moscow, Russia

I P Nikishina

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology, Pediatric Department

Moscow, Russia

A N Latypova

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology, Pediatric Department

Moscow, Russia

References

Supplementary files