The role of laboratory biomarkers in monitoring of rituximab biosimilar therapy (Acellbia, “BIOCAD”) in patients with rheumatoid arthritis

Full Text

АДА - адалимумаб АМЦВ - антитела к модифицированному цитруллинированому виментину АЦБ - антитела к цитруллинированным белкам АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду БПВП - базисные противовоспалительные препараты ГИБП - генно-инженерные биологические препараты ГК - глюкокортикоиды ИЛ - интерлейкин ИНФ - инфликсимаб ИФА - иммуноферментный анализ МТ - метотрексат НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты РА - ревматоидный артрит РТМ - ритуксимаб РФ - ревматоидный фактор СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ - С-реактивный белок ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ЭТЦ - этанерцепт FGF basic - фактор роста фибробластов G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор IFN - интерферон Ig - иммуноглобулин IP-10 - интерферон-γ индуцируемый белок MCP-1 - моноцитарный хемотаксический белок MIP - макрофагальный белок воспаления-1α, -1β PDGF - тромбоцитарный фактор роста bb RANTES - хемокин, выделяемый Т-клетками при активации VEGF - васкулоэндотелиальный фактор роста Прогресс, достигнутый в лечении ревматоидного артрита (РА) в последние годы, связан, с одной стороны, с совершенствованием методов ранней диагностики заболевания, что позволяет начать тщательно контролируемую терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) как можно раньше и значительно улучшить прогноз, а с другой - с разработкой нового класса лекарственных препаратов - генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), блокирующих ведущие звенья иммунопатогенеза заболевания [1, 2]. Внедрение инновационных ГИБП в клиническую практику, с одной стороны, позволило повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми формами РА, но, с другой стороны, привело к кардинальному удорожанию лечения [3]. Снижение стоимости лечения эффективными, но дорогостоящими ГИБП, и как следствие увеличение доступности инновационной терапии для пациентов, живущих в странах с ограниченными экономическими ресурсами, является приоритетной задачей здравоохранения всех стран мира. Эта проблема частично решена благодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, широкое применение которых в клинической практике стало возможным благодаря окончанию срока действия патентов для многих оригинальных ГИБП: инфликсимаба (ИНФ), адалимумаба (АДА), этанерцепта (ЭТЦ), ритуксимаба (РТМ) [4]. «Биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат (биоаналог) - биологический лекарственный препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим лекарственным препаратом в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения» [5]. В настоящее время разработан биоаналог РТМ - CT-P10. В серии исследований показано, что у пациентов с РА CT-P10 имеет эквивалентные оригинальному препарату фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, иммуногенность, эффективность и безопасность [6-8]. Российской биотехнологической компанией «БИОКАД» разработан препарат химерных моноклональных антител к CD20 (BCD-020, Ацеллбия®), являющийся биоаналогом препарата Мабтера® («Ф.Хоффманн-Ля Рош» Лтд., Швейцария), зарегистрированный для лечения неходжкинской лимфомы в 2014 г. В 2016 г. закончено международное клиническое исследование препарата Ацеллбия® в сравнении с препаратом Мабтера® у пациентов с активным РА (BIORA), которое продемонстрировало их терапевтическую эквивалентность, что послужило основой регистрации препарата Ацеллбия для терапии РА [9]. В последние годы получены данные о возможности применения РТМ в дозах более низких, чем те, которые предлагаются в стандартных рекомендациях (и инструкциях), касающихся применения этого препарата [10, 11]. Принимая во внимание рекомендации по дозировке РТМ у онкогематологических больных (375 мг/м2) и среднюю площадь поверхности тела взрослого человека, равную 1,6-1,7 м2, можно заключить, что в данной популяции препарат чаще всего используется в диапазоне доз 600-700 мг на инфузию [12]. Это послужило основанием для проведения исследования ALTERRA (ALTErnative Rituximab regimen in Rheumatoid Arthritis), целью которого явилось изучение эффективности и безопасности применения ацеллбии (в дозе 600 мг дважды с интервалом 2 нед) в качестве «первого» ГИБП для лечения активного РА, резистентного к терапии метотрексатом (МТ) [13]. Целью нашей работы являлась оценка роли лабораторных биомаркеров в мониторинге эффективности терапии биоаналогом РТМ в суммарной дозе 1200 мг. Материалы и методы Обследовано 20 больных с достоверным диагнозом РА (критерии АCR/EULAR 2010 г.), наблюдавшихся в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» в период с 2016 по 2017 г. (табл. 1). Как видно из табл. 1, большинство больных были женского пола, среднего возраста, с длительным течением заболевания (Me 39,5 мес), серопозитивные по иммуноглобулину (Ig) M ревматоидного фактора (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), имели высокую активность воспалительного процесса, II или III рентгенологическую стадию, II функциональный класс, умеренное нарушение жизнедеятельности, до начала терапии Ацеллбией® получали МТ в стабильной дозе (Ме 15 [10; 17, 5] мг) не менее 4 нед, а также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК) до 10 мг/сут в пересчете на преднизолон без достаточного терапевтического эффекта. Всем больным проведено по 2 инфузии РТМ (Ацеллбия®) в дозе 600 мг внутривенно с интервалом в 2 нед на фоне терапии МТ, НПВП и ГК. Клинические показатели анализировались непосредственно перед началом терапии, через 12 и 24 нед после первой инфузии. Для оценки эффективности использовали критерии EULAR (индекс DAS28). Ремиссию заболевания оценивали по DAS28. Функциональное состояние больных оценивалось с помощью опросника HAQ. Определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) осуществляли стандартным международным методом по Вестергрену (норма ≤30 мм/ч). Сывороточную концентрацию С-реактивного белка (СРБ), IgM РФ, IgG, IgM, IgA измеряли иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN ProSpec («Siemens», Германия), при этом для определения СРБ использовался высокочувствительный тест с латексным усилением (чувствительность 0,175 мг/л). Нормальный уровень СРБ в сыворотке крови составлял ≤5,0 мг/л. По инструкции фирмы-изготовителя за верхнюю границу нормы IgM РФ принята концентрация, равная 15,0 МЕ/мл. Выделены высокопозитивные (>45,0 МЕ/мл), низкопозитивные (15,0-45,0 МЕ/мл) и негативные (≤15,0 МЕ/мл) значения концентрации IgM РФ. Нормальный уровень IgG составлял 8,0-17,0 г/л, IgA для мужчин - 1,0-4,9 г/л, для женщин - 0,85-4,5 г/л, IgM для мужчин - 0,5-3,2 г/л, для женщин - 0,6-3,7 г/л. Количественное определение АЦЦП в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческих наборов реагентов («Axis-Shield», Великобритания; верхняя граница нормы 5,0 ЕД/мл). Выделялись высокопозитивные (>15,0 ЕД/мл), низкопозитивные (5,0-15,0 ЕД/мл) и негативные (≤5,0 ЕД/мл) уровни АЦЦП. Определение концентрации IgA РФ и антител к модифицированному цитруллинированому виментину (АМЦВ) в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием коммерческих наборов реагентов («ORGENTEC Diagnostika», Германия). Согласно рекомендациям фирмы-изготовителя, верхняя граница нормы для IgA РФ и АМЦВ составляла 20,0 ЕД/мл. Выделены высокопозитивные (>60,0 ЕД/мл), низкопозитивные (20,0-60,0 ЕД/мл) и негативные (≤20,0 ЕД/мл) уровни IgA РФ и АМЦВ. Определение количества CD19+ В-клеток в периферической крови проводили методом проточной цитофлюориметрии на анализаторе Cytomics FC 500 («Beckman Coulter», США). Концентрацию 27 цитокинов в сыворотке крови [интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-1 - антагонист рецептора (Рa), ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, Eotaxin, фактор роста фибробластов (FGF)-basic, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерферон (IFN)-γ, интерферон-γ индуцируемый белок (IP-10), моноцитарный хемотаксический белок (MCP-1), макрофагальный белок воспаления (MIP)-1α, MIP-1β, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) bb, хемокин, выделяемый Т-клетками при активации (RANTES), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF)) определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе Bio-Plex array system («BIO-RAD», США). Верхняя граница нормы при исследовании 30 сывороток здоровых доноров составила (в пг/мл): ИЛ-1β 10,2; ИЛ-1Рa 1287,4; ИЛ-2 153,6; ИЛ-4 10,9; ИЛ-5 10,6; ИЛ-6 39,6; ИЛ-7 287,7; ИЛ-8 50,2; ИЛ-9 307,5; ИЛ-10 554,6; ИЛ-12 53,6; ИЛ-13 110,4; ИЛ-15 66,8; ИЛ-17 471,3; Eotaxin 1616; FGF-basic 71,8; G-CSF 52,5; GM-CSF 261,1; IFN-γ 4298,7; IP-10 20219,7; MCP-1 280,1; MIP-1α 42,7; MIP-1β 165,9; ФНО-α 145,9; VEGF 7693,1. Исследуемые сыворотки хранили при -70ᵒС. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Stаtistica 10.0 (StatSoft, США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна-Уитни, а при сравнении трех и более групп - критерий Краскела-Уоллеса, результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [25-75-й процентили]. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Результаты До начала терапии РТМ индексы DAS28 (5,6 [4, 9-6, 8]), SDAI (27,17 [23, 08; 39, 9]) и CDAI (26,6 [22, 25-37]) соответствовали высокой активности РА. Снижение активности заболевания регистрировалось через 12 и 24 нед терапии: значение DAS28 составило 4,28 [3, 24-4, 75] и 4,14 [3, 11-4, 66] соответственно, p<0,05. К 24-й неделе терапии РТМ хороший/умеренный эффект по критериям EULAR регистрировался у 17 (85%) пациентов; ремиссия по DAS28 (<2,6) достигнута у 4 (20%) больных, SDAI (≤3,3) - у 2 (10%), CDAI (≤2,8) - у 1 (5%). На 12-й неделе исследования число больных, достигших 20% улучшения согласно критериям ACR, составило 70%, ACR50-55% и ACR70-5%, на 24-й неделе - 75, 45 и 15% соответственно, рис. 1. Среди включенных в исследование пациентов 18 (90%) были позитивны по IgM РФ, 16 (80%) - по IgA РФ, 20 (100%) - по АЦЦП и 18 (90%) - по АМЦВ. Высокопозитивные уровни IgM РФ регистрировались у 17 (85%), IgA РФ - у 10 (50%), АЦЦП - у 16 (80%) и АМЦВ - у 17 (85%) больных. До начала терапии РТМ в группе пациентов, хорошо ответивших на лечение, уровень АМЦВ был достоверно выше, чем у больных с удовлетворительным/отсутствием эффекта препарата (медиана 1000 [1000-1000] и 225,9 [60, 8-654, 5] Ед/мл соответственно, р<0,05), также отмечалась тенденция к более высокому уровню IgM РФ среди пациентов с хорошим эффектом РТМ (414 [263-502] и 170 [52, 5-519] МЕ/мл, p=0,05), уровни остальных показателей в этих группах больных достоверно не различались. Динамика лабораторных биомаркеров в зависимости от ответа на препарат представлена в табл. 2. У ответчиков уровень лабораторных маркеров активности воспаления (СОЭ, СРБ) достоверно снижался на 12-й и 24-й неделях после применения РТМ. По сравнению с исходными данными к 24-й неделе СОЭ снижалась в 3,3 раза у пациентов с хорошим и в 1,8 раза у пациентов с удовлетворительным ответом; уровень СРБ - в 3,9 раза у больных с хорошим и в 1,4 раза у больных с удовлетворительным ответом на терапию. На фоне лечения РТМ достоверное снижение концентрации IgM РФ в сыворотках ответчиков выявлено на 12-й и 24-й неделях и составляло соответственно 79,7 и 87,1% от исходного уровня (см. табл. 2), при этом у 10% IgM РФ позитивных больных РА произошла сероконверсия в IgM РФ отрицательные результаты. Уровень IgA РФ достоверно снижался на 72 и 85% от исходного уровня соответственно на 12-й и 24-й неделях у больных с хорошим эффектом, а у больных с удовлетворительным ответом - на 59,7% на 12-й неделе и на 67,5% на 24-й неделе (см. табл. 2). По группе в целом среднее значение концентрации IgA РФ к 24-й неделе соответствовало норме. Концентрация АЦЦП в сыворотках ответчиков оставалась высокой на всем протяжении наблюдения, у 15% АЦЦП позитивных больных произошла сероконверсия в АЦЦП отрицательные результаты. Деплеция CD19+ В-лимфоцитов достигнута к 12-й неделе у всех пациентов (абсолютное содержание 0), к 24-й неделе отмечено нарастание уровня CD19+ B-лимфоцитов (0,0030 [0, 0003-0, 0270] 109/л), деплеция к 24-й неделе сохранялась у 14 (70%) пациентов, у 2 пациентов, не ответивших на терапию, отмечалось практически полное восстановление уровня В-лимфоцитов к 24-й неделе (до 5,56 и 4,77%; см. табл. 2). Достоверное снижение уровня IgG у ответчиков на терапию РТМ наблюдалось к 24-й неделе и составило 15,4% от исходного уровня (см. табл. 2). Снижение уровня IgM у ответчиков выявлено на 24-й неделе и составляло 36,4%. Достоверное снижение уровня IgA выявлено также на 24-й неделе на 37,3% (см. табл. 2): однако средние уровни иммуноглобулинов как в группе пациентов с хорошим эффектом препарата, так и среди больных с удовлетворительным эффектом оставались в пределах нормы. Динамика цитокинового профиля на фоне терапии представлена на рис. 2. Как видно из рис. 2, применение РТМ сопровождается быстрым и выраженным снижением концентрации практически всего спектра исследуемых показателей через 12-24 нед после первой инфузии: через 12 нед выявлено снижение уровня провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17, IFN-γ) и антивоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-1Pa, Eotaxin) цитокинов, факторов роста (ИЛ-7, G-CSF, GM-CSF, VEGF) и хемокинов (ИЛ-8, MIP-1β, MIP-1α, MCP-1), p<0,05; через 24 нед также регистрировалось уменьшение концентрации ИЛ-1β, ИЛ-1Pa, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, Eotaxin, G-CSF, IFN-γ, IP-10, MCР-1, MIP-1β, ФНО-α, VEGF, p<0,05; содержание MIP-1α изменилось менее чем на 30% по сравнению с исходным, также отмечалось повышение уровня GM-CSF и RANTES (p<0,05). Для выявления возможных ранних предикторов ответа на терапию проанализированы уровни показателей цитокинового профиля в группах пациентов в зависимости от ответа по критериям EULAR, а также достигших ремиссии по DAS28, SDAI и CDAI к 24-й неделе терапии. В качестве возможных ранних предикторов ответа к 24-й неделе терапии можно выделить повышение уровня ИЛ-17 через 12 нед лечения: так, в группе с хорошим ответом на терапию концентрация данного показателя составила 70,8 [68, 5-93, 7] пкг/мл, а среди пациентов с умеренным/отсутствием эффекта - 58,2 [46, 4-69, 8] пкг/мл, p<0,05 (рис. 3). Обсуждение Полученные результаты свидетельствуют, что применение биоаналога РТМ (ацеллбии) у пациентов с активным РА, резистентным к стандартному лечению БПВП и ГК, приводит к достоверному снижению активности заболевания, лабораторных показателей воспалительной активности (СОЭ, СРБ), концентрации аутоантител (IgM/IgA РФ, АМЦВ), а также уровня провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста. По данным литературы, РТМ вызывает значительное снижение уровня СРБ и СОЭ, достигавшее 40% через 28 нед после введения препарата [14-16]. В нашей группе пациентов наблюдалась нормализация концентрации СРБ к 24-й неделе, а СОЭ - уже через 12 нед после первой инфузии препарата. Наряду со снижением уровня маркеров острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ), у обследованных нами больных РА, получавших ацеллбию, наблюдалось достоверное уменьшение концентрации IgM/IgA РФ и АМЦВ при отсутствии существенной динамики значений АЦЦП. Другими авторами также показано уменьшение концентрации IgM РФ на 55-73% через 8 нед после начала терапии РТМ [17-19]. Данные литературы, касающиеся влияния РТМ на уровень IgA РФ в сыворотках больных РА, противоречивы [20, 21]. По нашим данным, РТМ оказывал различное влияние на уровень антител к цитруллинированным белкам (АЦБ) у больных РА: концентрация АЦЦП оставалась высокой на всем протяжении терапии, в то время как уровень АМЦВ достоверно снижался к 12-й неделе наблюдения. Сходные результаты получены А. Tsiakalos и соавт. и Е. Toubi и соавт., которые также не выявили достоверного изменения уровня АЦЦП, и C. Vizioli и соавт., которые обнаружили достоверное снижение концентрации АМЦВ в сыворотках больных РА, получавших РТМ [20-23]. В последние годы накоплено много данных, свидетельствующих о том, что АЦБ (и РФ) не только являются чувствительными и специфичными биомаркерами РА, но и имеют патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов воспаления и деструкции костной ткани. Это связано с усилением NETоза (NETosis; Neutrophil Extracellular Trap - нейтрофильная внеклеточная ловушка) нейтрофилов, опосредованного АЦБ, причем выраженность этого процесса коррелирует с гиперпродукцией АЦБ и медиаторов воспаления [24]. АЦБ принимают участие в индукции остеокластогенеза и костной резорбции, а также обладают способностью вызывать болевые ощущения в отсутствие признаков воспаления, что опосредуется ИЛ-8 зависимым механизмом [25-32]. Таким образом, снижение уровня аутоантител у пациентов с РА на фоне терапии РТМ имеет еще и важное патогенетическое значение, которое проявляется в уменьшении воспаления, костной резорбции, болевых ощущений, а также позволяет говорить о достижении не только клинической, а еще и иммунологической ремиссии заболевания. В настоящее время показано, что активированные Т-клетки, макрофаги, В-клетки синтезируют широкий спектр цитокинов, с эффектами которых связывают появление воспалительных изменений в суставах, прогрессирование костной и хрящевой деструкции, развитие системных проявлений РА [33-35]. Изучение динамики цитокинового профиля имеет важное значение как для осуществления мониторинга эффективности терапии ГИБП, так и для поиска предикторов хорошего ответа на терапию ГИБП. С помощью суспензионной мультиплексной технологии xMAP в сыворотках больных РА обнаружено уменьшение концентрации ИЛ-4, ИЛ-15, GM-CSF, IFN-γ, ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-17, ИЛ-12, ИЛ-13 и ИЛ-7 в первые 6 мес лечения РТМ [36]. При изучении панели из 12 цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-8, IFN-γ, ИЛ-4, ИЛ-10, моноцитарного хемотаксического белка - MCP-1, эпидермального фактора роста - EGF, VEGF) у больных РА на фоне терапии РТМ показано достоверное снижение сывороточных уровней СРБ и ИЛ-6 в группе ответчиков, а ИЛ-8 и EGF - в группе больных РА, не отвечающих на проводимую терапию. Однако в данной работе не удалось идентифицировать базальный цитокиновый профиль, который мог бы служить предиктором эффективного ответа на терапию РТМ [37]. По нашим данным, на фоне применения ацеллбии выявлено достоверное снижение уровня провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17, IFN-γ) и антивоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-1Pa, Eotaxin) цитокинов, факторов роста (ИЛ-7, G-CSF, GM-CSF, VEGF) и хемокинов (ИЛ-8, MIP-1β, MIP-1α, MCP-1) через 12 нед после первой инфузии препарата, через 24 нед терапии отмечалось снижение концентрации ИЛ-1β, ИЛ-1Pa, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, Eotaxin, G-CSF, IFN-γ, IP-10, MCР-1, MIP-1β, ФНО-α, VEGF, а также повышение уровня GM-CSF и RANTES. Таким образом, на фоне терапии РТМ наблюдается снижение содержания основных провоспалительных цитокинов, принимающих участие в патогенезе РА - ИЛ-6 и ФНО-α [33, 34]. Применение РТМ сопровождается снижением уровня хемокинов, играющих важную роль в реакциях хемотаксиса моноцитов и нейтрофилов (СС-семейство химокинов), ангиогенезе и «рекрутинге» Т- и В-лимфоцитов [38]. Остается не до конца понятным снижение содержания антивоспалительных цитокинов на фоне терапии РТМ, однако, учитывая, что существует крайне мало цитокинов, имеющих исключительно про- или противовоспалительные функции, можно предположить, что антивоспалительные цитокины имеют и ряд провоспалительных эффектов [39-44]. Одним из основных иммунологических эффектов РТМ является транзиторная, но почти полная деплеция В-лимфоцитов периферической крови [45-47]. В нашей группе больных, получавших РТМ, полная деплеция CD19+ В-лимфоцитов выявлялась к 12-й неделе у всех пациентов и сохранялась до 24-й недели у 70% больных; отмечено снижение уровня IgG и более выраженное - IgM и IgA в сыворотке крови, однако в целом их средний уровень оставался в пределах нормы. По данным литературы, РТМ оказывает незначительное влияние на плазматические клетки (не экспрессируют CD20), поэтому концентрация IgG и IgA существенно не меняется [45]. В то же время концентрация IgM может снижаться, что обусловлено деплецией «не переключенных» В-клеток памяти (IgD+CD27+), участвующих в синтезе «естественных» антител [48]. Снижение уровня IgM и IgE (30-50%) на 24-й неделе после применения РТМ выражено в значительно большей степени, чем IgG и IgA (<10%) [46, 49]. В многочисленных клинических исследованиях убедительно продемонстрировано, что серопозитивность по IgM/IgA РФ и/или АЦЦП, а также более высокие уровни данных аутоантител до начала лечения являются предикторами хорошего «ответа» на РТМ [18, 50-56]. В нашей группе больных РА исходно более высокий уровень АМЦВ и IgM РФ ассоциировался с хорошим эффектом терапии по критериям EULAR. Мониторирование показателей цитокинового профиля также имеет важное значение для прогнозирования эффективности терапии ГИБП. Так, установлена достоверная связь между снижением концентрации ИЛ-22, ИЛ-23 и CCL19 через 4 нед после курса РТМ и развитием клинического эффекта через 24 нед от начала терапии. Наряду с этими биомаркерами, через 4 нед после курса РТМ у ответчиков отмечено достоверное снижение сывороточной концентрации ИЛ-6, ИЛ-15, IFN-γ, ФНО-α, CXCL3, CCL12 [57]. M. Blom и соавт. в качестве возможных предикторов хорошего ответа на терапию РТМ рассматривали снижение концентрации ИЛ-6 через 6 ч и кратковременное повышение уровня MIP-1 через 2 ч после первой инфузии препарата [36]. В нашей работе в качестве возможного раннего предиктора ответа к 24-й неделе терапии можно выделить повышение уровня ИЛ-17 через 12 нед лечения. Заключение Таким образом, анализ эффективности двух инфузий биоаналога РТМ в суммарной дозе 1200 мг через 24 нед от начала терапии свидетельствует о его высокой клинической эффективности, способности вызывать снижение лабораторных показателей воспалительной активности, концентрации аутоантител, провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, вызывать деплецию В-лимфоцитов. Серопозитивность по IgM РФ и/или АЦБ и повышенные уровни данных аутоантител в сыворотке крови, а также повышенный уровень ИЛ-17 через 12 нед лечения можно рассматривать в качестве предикторов хорошего ответа на проводимую терапию. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A S Avdeeva

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology

Email: 9056249400@mail.ru
Moscow, Russia

M V Cherkasova

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

D A Kusevich

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

V V Rybakova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

A S Artyuhov

Department of Regenerative Medicine; Institute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences, Laboratory of Cell Proliferation, Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Eh B Dashinimaev

Department of Regenerative Medicine; Institute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences, Laboratory of Cell Proliferation, Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

N V Chichasova

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

E L Nasonov

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files