Worksite hypertension as a model of stress-induced arterial hypertension

Full Text

АГ - артериальная гипертония АГТ - антигипертензивная терапия АГП - антигипертензивные препараты АД - артериальное давление ГЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка ДАД - диастолическое АД ДИ - доверительный интервал ИБС - ишемическая болезнь сердца ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка КР - коэффициент распространенности ОР - относительный риск ОШ - отношение шансов РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое АД СМАД - суточное мониторирование АД ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССО - сердечно-сосудистые осложнения ЭхоКГ - эхокардиография NO - оксид азота Артериальная гипертония (АГ) является одной из актуальных проблем современного здравоохранения как в силу своей широкой распространенности, ассоциированного сердечно-сосудистого риска, наличия трудностей в достижении и контроле артериального давления (АД) на целевом уровне и высоких медико-экономических затрат, так и вследствие того, что данное заболевание приводит к тяжелым и в ряде случаев фатальным осложнениям со стороны органов-мишеней [1]. С АГ связано приблизительно 9,4 млн смертей в год и снижение на 7% продолжительности жизни, если принять во внимание годы, скорректированные по нетрудоспособности [2]. По прогнозам, к 2025 г. количество пациентов с АГ достигнет 1,5 млрд человек [1], что составляет приблизительно 30% трудоспособного населения. АГ представляет собой многофакторное заболевание. На сегодняшний день активно изучаются генетические и поведенческие факторы, вызывающие повышение АД, однако в целом этиология АГ остается неясной. Одним из важных и всецело исследуемых факторов риска развития АГ служит стресс [3]. Стресс рассматривается как один из важных триггеров, ассоциированных с развитием множества хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), психические нарушения, злокачественные новообразования, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, воспалительные и аутоимммунные заболевания и прочие состояния [3]. Несмотря на существование различных стрессоров в жизненном континууме, несомненно, наиболее выраженное и мощное негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему оказывают социально-психологические виды [4]. Стресс представляет собой один из главных факторов риска, который современный уровень цивилизации приносит в человеческое общество, и в силу этого данное состояние относят к масштабным проблемам здравоохранения. Термин «стресс» имеет множество определений. С медицинской и научной точки зрения стресс есть совокупность системных реакций организма на экзо- и эндогенные факторы (например, физические, психологические, метаболические, инфекционные и пр.), причем такой биологический ответ способен приводить к нарушению гомеостаза [5]. Если говорить кратко, биологический стресс - это ответ организма на стресс-провоцирующие стимулы - стрессоры. Несмотря на хорошо известную теорию об общем адаптационном синдроме и концепцию Г. Селье о неспецифичности ответа живых систем, в исследованиях продемонстрирована существенная гетерогенность нейроэндокринных реакций на различные стрессоры, что указывает на существование стрессор-специфических нейрохимических ответных паттернов, зависящих от типа стрессового фактора (физический, биологический, психологический), его интенсивности и длительности воздействия [3]. Таким образом, те или иные стрессоры способны вызывать существенно различающиеся между собой биологические ответы, которые в свою очередь приводят к множеству физиологических, психологических, поведенческих реакций и стресс-ассоциированным соматическим симптомам. Существует гипотеза, что у части пациентов предрасполагающим фактором к развитию стресс-индуцированных заболеваний служат генетически детерминированные особенности, обусловливающие возникновение нарушений при взаимодействии нервной, эндокринной и иммунной системы [6]. Восприятие стрессоров и характер их конечного влияния на организм также зависят от личностных качеств человека, его образованности и профессиональных навыков. Важно подчеркнуть, что психологический стресс на протяжении многих лет признается фактором риска развития АГ [7]. Точные механизмы развития АГ на фоне стресса остаются до конца не выясненными, однако совершенно точно известно, что важную роль в этом процессе играет гиперсимпатикотония и центральные механизмы, модулирующие действие ангиотензина II [7]. Неотъемлемой частью ответа организма на стресс является активация симпатического отдела вегетативной нервной системы, а также гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых звеньев (т.е. высвобождение кортикотропин-рилизинг-фактора, адренокортикотропного гормона и глюкокортикоидов) [4, 8]. Данные системы обеспечивают адаптацию к провоцирующим стрессогенным факторам, что составляет суть процесса, называемого аллостазом - поддержание стабильности (гомеостаза) через те или иные изменения, в первую очередь физиологические и поведенческие. Вместе с тем такие аллостатические/адаптивные процессы также могут нести негативные последствия для организма в случае, когда их выраженность избыточна и/или не соответствует параметрам воздействующего триггера [3]. Таким образом, в условиях стресса главной задачей организма человека становится достижение нового состояния постоянства внутренней среды в изменившихся условиях существования, и для этих целей происходит модулирование физиологических и поведенческих реакций [9]. Тем не менее при частых стрессовых ситуациях, в случае длительного воздействия и/или высокой интенсивности стрессора формирующаяся суммарная аллостатическая нагрузка может служить предпосылкой для развития разного рода патологических состояний и заболеваний, включая АГ. Как в регуляции АД, так и в поддержании гомеостаза критически важную роль играет центральная нервная система, выполняющая функции обработки и интеграции нейрогуморальных сигналов с периферии и модулирующая активность автономной нервной системы [7]. В клинических и экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что механизмы, опосредованные нервной системой, можно рассматривать в качестве предрасполагающих факторов АГ, и по мере ее развития в дальнейшем от нейрогенных нарушений, приведших к повышению АД, могут зависеть особенности тех или иных клинических последствий заболевания [10]. К таким механизмам относится повышенная активность симпатических нервов, нарушение чувствительности барорецепторного аппарата сосудов, интенсификация обмена норадреналина, образование ангиотензина II, обусловленная гиперсимпатикотонией и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) стимуляция воспалительных изменений (в первую очередь в сосудах), а также психологический стресс, собственно запускающий весь вышеописанный каскад патофизиологических изменений [7]. Следует отдельно отметить тесную взаимосвязь симпатической нервной системы и РААС. Так, в частности, известно [11], что юкстагломерулярная зона почек, секретирующая ренин, хорошо иннервирована ветвями симпатических нервов. Вегетативная нервная система контролирует АД посредством широкого спектра ядер в переднем гипоталамусе (околожелудочковые органы) и стволе мозга, включающих субфорникальный орган, сосудистый орган терминальной полоски, самое заднее поле, и срединное возвышение. Особенностью околожелудочковых органов является наличие участков свободных от гематоэнцефалического барьера, вследствие этого данные структуры обладают чувствительностью к циркулирующим в кровотоке гормонам, в том числе к ангиотензину II. Важно отметить, что в околожелудочковых органах ангиотензин II активирует свои рецепторы первого типа, это в свою очередь ведет к стимуляции ассоциированных зон гипоталамуса и конечном счете к долговременному возбуждению его нейронов и повышению вазомоторной симпатической активности [12]. В дополнение к этому активация вышеуказанных нейрогенных механизмом приводит к развитию периферического иммунного ответа. Как показали C.K. Ganta и соавт., введение ангиотензина II в боковые желудочки головного мозга способствует увеличению экспрессии информационной РНК провоспалительных цитокинов, образующихся в селезенке (интерлйкин-1β и интерлейкин-6) [13]. Представляет интерес тот факт, что такой иммунный ответ можно подавить, выполнив симпатическую денервацию селезенки. Таким образом, можно сделать вывод об участии симпатического отдела нервной системы и в иммунных реакциях на фоне стресса. На сегодняшний день имеются данные, указывающие на двунаправленную взаимосвязь между иммунной и центральной нервной системой [7]. Селезенка и лимфатические узлы получают обильную симпатическую иннервацию, а большинство иммунокомпетентных клеток обладают адренергическими рецепторами [14]. Кроме того, в исследованиях [7, 15, 16] доказана роль нейроиммунных механизмов как дополнительного звена в нейрогенном компоненте развития АГ. J.F. Paton и соавт. показали, что в экспериментальной модели АГ происходит увеличение количества провоспалительных клеточных элементов и цитокинов, и они в свою очередь способны нарушать контроль АД центральными отделами вегетативной нервной системы [17]. В целом сердечно-сосудистый ответ на острый стресс заключается в увеличении частоты сердечных сокращений, АД, сердечного выброса, а также изменении перфузии кожных покровов и скелетных мышц [3]. Сердечный выброс и системное сосудистое сопротивление представляют собой главные эффекторные компоненты при регуляции АД, опосредованной нервной системой. Установлено, что острый стресс способен приводить к повышению АД посредством увеличения сердечного выброса и/или системного сосудистого сопротивления. В исследованиях показано, что у пациентов мужского пола с высоким риском развития АГ во время психологического стресса наблюдаются существенно более высокие показатели как АД, так и системного сосудистого сопротивления. На фоне воздействия ментального стресса в группах пациентов с высоким и низким риском развития АГ отмечаются крайне незначительные различия в частоте сердечных сокращений, ударном объеме и сердечном выбросе. Таким образом, сосудистое сопротивление представляет собой превалирующий механизм в регуляции АД у молодых мужчин с высоким риском возникновения АГ [18]. Кроме того, доказано, что для возникновения ответной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы совсем не обязательно наличие стрессора с крайне высокой интенсивностью - повышение АД наступает уже при влиянии повседневных тривиальных стимулов, например при просмотре телевизионных передач [19]. Еще одним важным медиатором, участвующим в стресс-ассоциированных реакциях, является оксид азота (NO). Согласно исследованиям И.Ю. Малышева и соавт., продукцию NO можно рассматривать как стресс-лимитирующую систему благодаря способности данного биологически активного вещества подавлять ключевые звенья в реакции организма на стрессоры [20]. Хорошо известно, что помимо выраженных вазодилатирующих свойств NO выполняет функции нейротрансмиттера и нейромодулятора, и его синтез происходит в различных отделах центральной и периферической нервной системы, сосудистом ложе, сердце и в ряде других органов [3]. Как известно, NO принимает участие в модуляции ответа организма на стрессоры, а также является эндотелиальным релаксирующим фактором, который имеет важное значение при развитии различных патологических состояний, в том числе и при АГ [20, 21]. В экспериментальных моделях АГ продемонстрировано, что снижение биодоступности NO служит одним из патофизиологических механизмов формирования эссенциальной гипертонии и вторичных артериальных гипертензий [3, 22]. Кроме того, есть данные, свидетельствующие об индукции повреждения эндотелия и развитии его дисфункции на фоне острого и хронического стресса [3]. Роль NO в сердечно-сосудистой системе широко изучалась на примере так называемой NO-дефицитной АГ, когда продукция NO блокировалась метиловым эфиром NG-нитро-L-аргинина (L-NAME), представляющим собой неспецифический ингибитор всех изоформ NO-синтазы. На основе данной модели на грызунах продемонстрировано, что постоянный недостаток NO приводит к метаболическим нарушениям, развитию АГ, угнетению вазодилатации и преобладанию вазоконстрикции, способствует ремоделированию артерий и миокардиальному фиброзу [23, 24]. Более того, АГ, индуцированная блокадой NO-синтаз, имела стойкий персистирующий характер, который в числе прочего объяснялся долговременной активацией симпатико-адреналовой нервной системы и РААС [3]. Как отмечалось выше, при длительном, часто повторяющемся воздействии стрессоров возникает дизрегуляция автономной нервной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем с повышенным выбросом ими гормонов адаптации, что в итоге ведет к повышению АД, причем такая гипертоническая реакция имеет место не только непосредственно во время действия провоцирующего фактора, но и сохраняется в течение определенного времени после его элиминации [25]. Кроме того, в условиях хронического стресса развивается устойчивое повышение АД, персистирующее даже после разрешения стрессовой ситуации [26]. В эпидемиологических исследованиях доказано, что на фоне жизни в условиях стресса часто возникает АГ [3], а M. Esler и соавт. пришли к выводу, что психологический стресс является одной из непосредственных причин формирования АГ [27]. Однако, несмотря на это, данный вопрос остается предметом дискуссий [28]. В последние десятилетия все большее количество исследований фокусируется на изучении влияния психосоциальных факторов рабочего места на повышение АД. Существует две общепризнанные теоретические модели, позволяющие оценить негативные эффекты психосоциальных факторов работы на АД. Первая - это модель труда, сочетающая в себе высокие требования, низкую свободу работника в принятии решений и его низкую социальную поддержку (the demand-control-support; DCS-модель) [29]. Вторая модель подразумевает наличие высоких личностных затрат работниках и низкого уровня вознаграждения со стороны руководства (the effort-reward-imbalance; ERI-модель) [30]. Псхихосоциальные требования в DCS-модели включают в себя сверхурочный, тяжелый/интенсивный труд, высокую скорость работы и нередко противоречивые и конкурирующие между собой директивы от руководства. Свобода в принятии решений, или контроль над трудом со стороны работника, подразумевает право работника самостоятельно распоряжаться своими умениями и навыками и совершенствовать их (т.е. приобретать новые знания, развивать имеющиеся навыки, воплощать в жизнь творческие способности, разнообразить деятельность и уменьшать объемы монотонного труда), а также наличие у трудящегося потенциальной возможности принимать решения (т.е. участвовать в процессе формирования тех из них, которые непосредственным образом касаются работника, самостоятельно предпринимать те или иные действия, иметь право высказать свое мнение в условиях рабочего места и обладать свободой относительно процесса выполнения поставленных задач) [31]. J.V. Johnson и соавт. также выделяют низкую социальную поддержку как третью составляющую DCS-модели [32]. Данный компонент включает в себя недостаток помощи со стороны руководителей и отсутствие принципов сотрудничества и лояльности в коллективе. Таким образом, модель DCS предполагает, что у работников, к которым предъявляются высокие психосоциальные требования и одновременно с этим имеет место низкая свобода в принятии решений и недостаточная социальная поддержка, чаще развиваются стресс-индуцированные заболевания, и в частности АГ. ERI-модель постулирует, что при необходимости затрат работником сверхнормативных усилий (например, побуждение к сверхурочной работе, прогрессивное увеличение объемов труда, жесткие временные рамки выполнения поставленных задач, наличие повторных эпизодов прерывания-возобновления деятельности) должны иметь место соизмеримые потраченным силам вознаграждения, в частности финансовые (доход), социальные (уважение, высокая оценка результатов труда), организационные (гарантированность продолжения работы и сохранения рабочего места, перспективы продвижения по карьерной лестнице) [31]. Следует отметить, что сотрудники, попадающие в ситуацию дисбаланса, когда высокие затраты их усилий не сопровождаются должным уровнем наград, более подвержены проблемам со здоровьем. Существует и третья схема поведения работника помимо моделей DCS и ERI - это чрезмерная приверженность к труду и принятие на себя слишком больших и в ряде случаев непосильных задач. Данная схема представляет собой индивидуальную форму преодоления трудностей, характеризующуюся невозможностью человека отказаться от выполнения назначенных объемов работы, такие субъекты, как правило, отличаются нетерпеливостью, повышенным уровнем раздражительности и выраженной потребностью в одобрении со стороны руководства [33]. Такой стиль поведения может функционировать и приводить к развитию стресс-ассоциированного повышения АД как самостоятельно, так и через модулирование (амплификацию) ERI-модели. На сегодняшний день в литературе введен термин «АГ на рабочем месте», определяемый как состояние, характеризующееся наличием повышенных цифр АД в рабочее время, по сравнению с нерабочими часами [34]. Необходимо отметить, что АГ на рабочем месте представляет собой одну из наиболее частых форм стресс-индуцированной гипертонии [34]. Описаны два основных патофизиологических механизма повышения АД при воздействии психосоциальных факторов рабочей среды [31]. Хотя точные патогенетические механизмы этого процесса до конца не установлены, как предполагается, разрушительные эффекты стрессоров реализуются в признак по принципу кумулятивности - при систематическом и множественном воздействии триггеров. Доказано, что симпатическая нервная система, первичный и ведущий посредник в генезе ответа организма на стресс, является одной из главных структур, которая активирует РААС [35, 36]. В силу этого стресс так или иначе стимулирует секрецию ренина и повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II, оказывающего негативные эффекты на структурно-функциональные свойства сосудов. И в итоге ангиотензин II имеет критическое значение в развитии ССЗ посредством потенцирования вазоконстрикции, эндотелиальной дисфункции и воспаления, что в свою очередь ведет к атеросклерозу [31]. Как следствие, сочетание гиперсимпатикотонии, активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и РААС способствует стойкому повышению АД и более глубокому поражению сердечно-сосудистой системы на фоне стресса [35, 36]. Психосоциальные стрессоры рабочего места могут индуцировать повышение АД и непрямыми путями через модулирование других факторов риска и поведения человека (гиподинамия, ожирение, курение и злоупотребление алкоголем) [37-40]. Следует отметить, что АГ на рабочем месте является довольно распространенным явлением - доля пациентов с этим заболеванием может достигать 20% от общего числа больных эссенциальной гипертонией [34]. В литературе, посвященной вышеуказанному состоянию, приводятся данные эпидемиологических исследований, в которых измерение АД производится только во время нахождения пациента на рабочем месте, и во внимание не берутся показатели АД во внерабочей обстановке, что не совсем полностью соответствует определению такой формы АГ. В частности, одно из крупных исследований по оценке распространенности АГ в условиях рабочего места проведено в трех европейский странах - Австрии, Словакии и Венгрии [41]. В наблюдение включены производственные и технические работники («синие воротнички») в возрасте от 35 до 42 лет: пекари, портовые работники, вспомогательный и младший медицинский персонал больниц, сотрудники мясоперерабатывающих предприятий и химических производств; в Австрии - 372 человека (из которых 323 мужчины), в Венгрии - 1021 (из которых 600 мужчин) и в Словакии - 1190 (их них 751 мужчина). В связи с небольшим количеством рекрутированных женщин в Австрии общий анализ производился среди мужчин. Все обследуемые заполняли опросники и им производилось измерение офисного АД в условиях рабочего места. По результатам исследования обнаружено, что распространенность АГ в рабочих условиях составляет среди мужчин в Австрии - 29%, в Венгрии - 28%, в Словакии - 40%. В исследовании, выполненном в Бельгии, изучали распространенность АГ при измерении АД на рабочем месте [42]. В наблюдение включено 3472 человека (64,1% мужчины) в возрасте от 16 до 67 лет, большинство из которых относились также к категории «синих воротничков». Всем обследованным выполняли измерение офисного АД врачом в условиях учреждения, где они работают. Установлено, что АД ≥ 140/90 мм рт. ст. имело место у 31,9% мужчин и 23,3% женщин. Из общего числа обследованных лиц приблизительно 8% получали антигипертензивную терапию (АГТ), однако более половины из них не достигали целевых цифр АД на момент проведения исследования. Заслуживает также внимания субанализ исследования MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), целью которого явилось изучение взаимосвязи вида профессии и характеристик условий работы с распространенностью АГ [43]. В субанализ включено 2517 пациентов (средний возраст 57 лет; 53,4% мужчины), которые продолжали трудовую деятельность и вырабатывали в неделю по меньшей мере 20 ч на момент проведения MESA. По виду своей профессии 50% вошедших в наблюдение лиц относились к категории специалистов в области управления, 15% были на государственной службе, 20,4% являлись офисными работниками или занимались торговлей, остальные 14,5% входили в группу рабочего класса («синие воротнички»). Обнаружено, что распространенность АГ достоверно выше среди лиц, задействованных в сфере охраны и личной безопасности (которые, безусловно, отличаются повышенным уровнем психоэмоционального напряжения и стресса), по сравнению с людьми, занимающимися управлением [коэффициент распространенности (КР)=1,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,00-1,80]. Еще одним результатом стало то, что среди профессий с наличием широкой свободы сотрудника в принятии решений наблюдается достоверно меньшая распространенность АГ: КР=0,92 (95% ДИ 0,88-0,697) при повышении показателя свободы в принятии решений на одно стандартное отклонение, и КР=0,78 (95% ДИ 0,66-0,91) для верхнего квартиля параметра свободы принятия решений по сравнению с низшим. X. Trudel и соавт. изучали взаимосвязь между нахождением научных и административных сотрудников (так называемых белых воротничков) в условиях ERI-модели и случаями не достижения целевого АД на фоне оптимальной АГТ [44]. Все участники исследования (n=474) имели ранее диагностированную АГ и получали антигипертензивные препараты (АГП), им проводилось суточное мониторирование АД (СМАД). Для выявления дисбаланса между высокими личностными усилиями сотрудника и низким уровнем вознаграждения использовались валидизированные шкалы. Под отсутствием контроля над АГ на фоне АГТ подразумевалось состояние, при котором среднедневное АД составляло 135/85 мм рт. ст. и выше. Как показано в исследовании, среди пациентов из наивысшего тертиля показателя ERI наблюдалась более высокая распространенность неконтролируемой АГ (КР=1,45; 95% ДИ 1,16-1,81) после поправки на пол, возраст, индекс массы тела, статус курения, употребление алкоголя, сахарный диабет и семейный анамнез ССЗ. Известно, что повышенная рабочая нагрузка (job strain) ассоциирована с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ее факторами риска: АГ, повышенным уровнем общего холестерина, триглицеридов и фибриногена в крови и пониженной концентрацией липопротеинов высокой плотности [45]. Аналогичным образом АГ на рабочем месте представляет собой состояние, негативно влияющее на прогноз для пациента и увеличивающее риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [46]. Так, P.L. Schnall и соавт. изучали связь между интенсивной рабочей нагрузкой, уровнем АД при нахождении на рабочем месте и индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) [47]. У мужчин в возрасте 30-40 лет воздействие стрессоров рабочей среды напрямую коррелирует с повышением уровня амбулаторного диастолического АД (ДАД) на рабочем месте и увеличением ИММЛЖ в среднем на 10,8 г/м2. Наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с АГ увеличивает риск развития ИБС и инсульта в 3 раза, риск развития хронической сердечной недостаточности в 7 раз. В другой работе [48] на выборке из 600 мужчин продемонстрировано, что наиболее предрасположены к развитию атеросклероза сонных артерий мужчины со стресс-ассоциированными подъемами АД и с высокими профессиональными нагрузками. Еще в одном исследовании [49], в котором приняли участие работники системы управления (n=10 308), выявлено, что ограниченная свобода в принятии решений в рамках профессиональной деятельности сопровождается повышенным риском развития ИБС у лиц обоих полов. При этом обнаружена статистически значимо большая частота впервые диагностированной ИБС именно у лиц, располагавших лишь незначительными возможностями принятия решений на рабочем месте (служащие среднего и нижнего звена). В исследовании [50], проведенном в Швеции, оценивали влияние рабочей нагрузки и дорожного шума на частоту возникновения инфаркта миокарда. Все участники работы заполняли специальные опросники и проходили физикальное обследование. Рабочая нагрузка оценивалась исходя из ответов на вопросы касаемо прилагаемых психологических усилий и степени свободы в принятии решений. В группу пациентов, у которых возник первый инфаркт миокарда, вошли 1252 человека, контрольную группу составили 1798 лиц. Повышенный риск инфаркта миокарда связан с рабочей нагрузкой - отношение шансов (ОШ) 1,39 (95% ДИ 1,17-1,65) и дорожным шумом - ОШ 1,23 (95% ДИ 1,01-1,51), но не с наличием шума при профессиональной деятельности - ОШ 1,17 (95% ДИ 0,98-1,41). Имеются убедительные данные о взаимосвязи выраженности рабочей нагрузки с риском развития инсульта. Так, в 2015 г. опубликован мета-анализ 14 когортных европейских исследований, выполненный E.I. Fransson и соавт. и объединивший в себе данные 196 380 лиц обоих полов [51]. Целью этой работы явилось изучение взаимоотношений между рабочей нагрузкой и частотой развития мозгового инсульта. Общее число человеколет под риском (сумма времени, проведенного всеми участниками мета-анализа под наблюдением в ожидании наступления мозгового инсульта) составило 1,8 млн, средний период наблюдения равнялся 9,2 года. За этот период зафиксировано 2023 первичных инсульта. По итогам мета-анализа после поправок на возраст и пол отношение рисков для ишемического инсульта при наличии рабочей нагрузки в сравнении с ее отсутствием составило 1,24 (95% ДИ 1,05-1,47), для геморрагического инсульта -1,01 (95% ДИ 0,75-1,36) и 1,09 (95% ДИ 0,94-1,26) для всех инсультов. Взаимосвязь между риском ишемического инсульта и рабочей нагрузкой оставалась прочной и достоверной даже после поправки на социально-экономический статус пациентов. Зависимость риска развития мозгового инсульта от рабочей нагрузки также изучалась в мета-анализе, опубликованном в 2015 г. [52]. В него вошли шесть проспективных когортных исследований (общее количество участников 138 782). Выявлено, что повышенная рабочая нагрузка ассоциируется с увеличенным риском мозгового инсульта в целом - относительный риск (ОР) составил 1,22 (95% ДИ 1,01-1,47). И, аналогично цитированному ранее мета-анализу, ОР был выше для ишемического инсульта - 1,58 (95% ДИ 1,12-2,23). Риск инсульта статистически значимо повышен у женщин (ОР 1,33; 95% ДИ 1,04-1,69) в отличие от мужчин (ОР 1,26; 95% ДИ 0,69-2,27). M. Julius и соавт. в рамках проспективного исследования с периодом наблюдения в течение 12 лет показали, что подавляемая склонность к раздражению у пациентов с АГ обусловливает достоверное повышение смертности [53]. Рабочая нагрузка негативно влияет на суточный профиль АД у больных с АГ. Так, L. Fan и соавт. изучали влияние рабочей нагрузки на степень ночного снижения АД у пациентов с АГ и предгипертонией [54]. В исследование включено 122 человека (из них 72 мужчины) в возрасте 30-60 лет с систолическим АД (САД) 130-159 мм рт. ст. и ДАД 85-99 мм рт. ст. различных специальностей и уровней квалификации (как «белые», так и «синие воротнички»). Уровень психологической нагрузки на рабочем месте, свободы в принятии решений сотрудником и выраженность социальной поддержки оценивали посредством специализированных опросников. Всем участникам также проводили СМАД. В результате выявлено, что лица мужского пола с высокой рабочей нагрузкой имели достоверно бóльший уровень в ночное время САД (Δ +5,4 мм рт. ст., p=0,03) и пульсового АД (Δ +3,5 мм рт. ст., p=0,02) по сравнению с мужчинами, имеющими низкую рабочую нагрузку. Кроме того, у мужчин с высокой рабочей нагрузкой имела место статистически значимо (p<0,05) меньшая степень ночного снижения САД и пульсового АД (что соответствует нон-диппер типу) по сравнению с мужчинами с низкой рабочей нагрузкой. Регрессионный анализ показал, что рабочая нагрузка представляет собой независимый предиктор ночного снижения САД (p=0,03) после поправки на расовую принадлежность, индекс массы тела, симптомы депрессии и тревожного расстройства, статус курения и употребление алкоголя. В ходе анализа выявлено, что свобода в принятии решений представляет собой дополнительный фактор рабочей нагрузки, также влияющий на уровень снижения АД в ночное время (p=0,03). По данным другого крупного исследования, повышенное ночное АД является самостоятельным прогностически неблагоприятным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), независимо от исходных характеристик пациентов, уровня АД по данным «рутинного» измерения и уровня среднедневного АД по СМАД [55]. В ряде работ [56-58] показано, что коэффициент САДночь/САДдень связан с риском общей смертности. В частности, Т. Ohkubo и соавт. выявили, что уменьшение ночного снижения АД на 5% повышает риск сердечно-сосудистых событий, смерти на 20% [59]. В дополнение к этому величина ночного снижения АД, по данным этого исследования, является прогностическим фактором развития ССО и сердечно-сосудистой смертности как у пациентов с АГ, так и у лиц с нормальным АД [59]. Также важно указать, что пульсовое АД обладает высокой прогностической значимостью в отношении развития как мозгового инсульта, так и инфаркта миокарда и других ССО. Таким образом, АГ, индуцированная стрессорами рабочей обстановки, может увеличивать риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий через механизмы влияния на суточный профиль АД. Говоря о принципах контроля АД при АГ, индуцированной стрессорными факторами, следует отметить, что здесь помимо медикаментозной АГТ, существуют методы, направленные непосредственно на стресс, которые позволяют управлять им, уменьшают выраженность психологического возбуждения и восстанавливают сбалансированное состояние вегетативной нервной системы и тем самым снижают уровень АД [60]. Одним из таких методов является релаксационная терапия, направленная на достижение пациентом физического и психического расслабления. Она включает в себя техники прогрессивной мышечной релаксации с помощью специальных физических упражнений, способствующих напряжению одних и снижению тонуса других групп мышц, аутогенные тренировки, суть которых состоит в концентрации на ощущениях собственного организма и использовании методик самовнушения [60]. Нередко данные схемы терапии сочетают с применением ментальных образов и дыхательной гимнастикой. Другим методом служит медитация - психологическая практика, позволяющая достичь осознания своего внутреннего самочувствия и привести человека в состояние покоя. Наиболее широко изучаемыми видами служат трансцендентальная медитация и техники, центральным звеном которых является внутренняя концентрация и самоосознание [61]. Еще одним методом коррекции воздействия стресса на организм является использование биологической обратной связи [62]. В данном случае необходимо также применение специализированного электронного оборудования для оценки физиологических параметров внутренней среды, характеризующих состояние расслабления - к ним относится уровень мышечного тонуса, температура кожных покровов и их электрическая проводимость и собственно АД. Существует два типа применения биологической обратной связи: простой (использование лишь данного метода без внедрения других методик) и сочетающийся с релаксационными схемами. Наконец, тренинги, направленные на управление стрессом, представляют собой техники обучения модулирования психологического и поведенческого ответа организма на стрессоры. Психологические основы данного метода заключают в себе когнитивную реструктуризацию и адаптивное обучение [60]. Данный вид терапии также, как правило, проводится вместе с релаксационными тренингами. В мета-анализе и систематическом обзоре M.V. Rainforth и соавт. изучали эффективность данных методов психологического воздействия в снижении АД на фоне стресса [60]. В работу включено 17 исследований, удовлетворяющих критериям надлежащих клинических исследований с контролируемым рандомизированным дизайном, которые объединили в общей сложности 960 пациентов. По итогам данного мета-анализа и систематического обзора показано, что наиболее эффективным из вышеуказанных методов снижения АД служит трансцендентальная медитация: снижение САД и ДАД составило соответственно -5,0 мм рт. ст. (p=0,002) и -2,8 мм рт. ст. (p=0,02). Что касается медикаментозного лечения стресс-индуцированной АГ, то, поскольку ее ключевым патогенетическим звеном служит активация симпатико-адреналовой системы, преимуществами в контроле АД должны обладать препараты, уменьшающие гиперсимпатикотонию, в первую очередь высокоселективные β-блокаторы как один из основных классов АГП и бисопролол как эталонный представитель среди них [63, 64]. Помимо непосредственного гипотензивного эффекта преимуществом применения β-блокаторов при стресс-индуцированной АГ служит тот факт, что данные препараты уменьшают выраженность других соматических симптомов, нередко беспокоящих пациентов: тахикардия и сердцебиение, гиперемия кожных покровов и тремор конечностей, возникающий в ряде случаев на фоне чрезмерного эмоционального напряжения [65]. С другой стороны, β-блокаторы не вызывают клинически значимого седативного эффекта, нарушения сенсомоторных реакций и привыкания [65]. Здесь необходимо привести результаты исследования высокой эффективности бисопролола у пациентов с АГ на рабочем месте [34]. Целью данной работы явилось изучение эмоционально-личностных особенностей вышеуказанной категории больных и сравнительный анализ антигипертензивной эффективности у них бисопролола и эпросартана. Обследовано 170 пациентов с АГ II стадии 1-2-й степени в возрасте 35-42 лет, из которых 50% имели АГ на рабочем месте, и 82 сопоставимых по полу и возрасту здоровых человека. Больные с АГ на рабочем месте рандомизированы на две группы: пациенты I группы получали бисопролол, участники II группы - эпросартан. При недостижении целевого АД через 2 нед пациентам добавляли индапамид ретард. Исходно и через 16 нед АГТ больным проводили СМАД. Выявлено, что через 16 нед лечения произошло cтатистически значимое (p<0,001) снижение АД как в I, так и во II лечебной группе. Количество пациентов, достигших целевого уровня АД, через 2, 4 и 6 нед соответственно составило: в группе бисопролола 14, 93, 100%, в группе эпросартана - 0, 52, 100%. В обеих группах обнаружено статистически значимое (p<0,001) снижение среднего дневного и ночного АД в рабочий и выходной дни. В группе бисопролола выявлено статистически значимо (p<0,01) большее снижение среднедневного САД в рабочий день по сравнению с группой эпросартана (на 26,2 и 19,3 мм рт. ст. соответственно). Сделан вывод, что у пациентов с АГ на рабочем месте АГТ, основанная на бисопрололе, высокоэффективна и имеет преимущества перед схемой терапии, основанной на эпросартане. Выше мы отмечали, что рабочая нагрузка взаимосвязана с увеличением ИММЛЖ, иными словами, потенцирует развитие ГЛЖ, которая в свою очередь увеличивает риск развития ИБС, мозгового инсульта и хронической сердечной недостаточности. В отличие от ряда других β-блокаторов бисопролол обладает отличительным свойством снижать выраженность ГЛЖ, причем такой его эффект не уступает влиянию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - препаратов первой линии по влиянию на снижение массы миокарда левого желудочка. Так, P. Gosse и соавт. сравнивали эффективность бисопролола в дозе 10 мг и эналаприла в дозе 20-40 мг у 56 пациентов с АГ (группу бисопролола составили 26 пациентов, группу эналаприла - 30) [66]. Через 6 мес лечения по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) ИММЛЖ достоверно уменьшился в обеих группах: в группе бисопролола на 11,4%, а в группе эналаприла - на 7%. Выявленные различия не имели статистической значимости, однако на фоне применения бисопролола наблюдалась тенденция к более выраженному уменьшению степени ГЛЖ. В другой работе изучали эффективность бисопролола в дозах 5-10 мг у 30 больных АГ, имевших ГЛЖ по данным ЭхоКГ [67]. Через 6 мес лечения ИММЛЖ достоверно снизился со 165 до 141 г/м2 (Δ = -14,6%); толщина задней стенки левого желудочка и толщина межжелудочковой перегородки достоверно уменьшились на 8 и 9% соответственно без изменения объема полости и фракции выброса. Снижение ИММЛЖ наблюдалось также у 5 пациентов, у которых не достигнута нормализация уровня АД, это свидетельствует о наличии дополнительных механизмов, посредством которых бисопролол уменьшает ИММЛЖ, не связанных с непосредственным гипотензивным действием. Механизм регресса ГЛЖ на фоне терапии бисопрололом можно объяснить блокированием внутриклеточных и ядерных сигнальных путей, опосредованно которыми β-адренорецепторы запускают процессы ремоделирования и гипертрофии миокарда [68, 69]. Еще одним отличительным свойством бисопролола в своем классе является его метаболическая нейтральность в виде отсутствия негативного эффекта на обмен липидов и глюкозы [70, 71]. Такие фармакологические особенности данного препарата крайне важны при лечении стресс-индуцированной АГ, поскольку эмоциональный стресс представляет собой состояние, способствующее через многообразные патогенетические механизмы развитию дислипидемий и инсулинорезистентности [72-77]. Во-первых, на фоне стресс-ассоциированной активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы происходит индукция высших центров, ответственных за пищевое поведение, и как следствие повышение аппетита [72, 73]. Как правило, в такой ситуации наблюдается избирательная тяга к потреблению продуктов, содержащих в избытке насыщенные жиры и холестерин. Возникает гиперхиломикронемия, часть липидов трансформируется в жировую ткань, часть продуктов обмена захватывается печенью и затем высвобождается в виде высокоатерогенных липопротеинов очень низкой плотности [72]. Кроме того, повышенная концентрация кортизола на фоне стресса по механизму отрицательной обратной связи тормозит синтез кортикотропин-рилизинг-фактора, гормона, ответственного за чувство насыщения [74]. С другой стороны, на фоне стресса происходит высвобождения нейропептида Y - биологически активного вещества, повышающего аппетит; предполагается, что он может синтезироваться непосредственно в окончаниях симпатических нервов [73]. Во-вторых, на фоне стресса происходит активация липолиза, поскольку катехоламины напрямую стимулируют экспрессию триглицеридлипазы в жировой ткани, а также прочих гормон-чувствительных липаз [72]. В дальнейшем образовавшиеся жирные кислоты могут подвергаться окислению, а глицерол использоваться для глюконеогенеза. Кортизол также способствует повышению концентрации свободных жирных кислот и глицерола в крови и ведет к системному липолизу на уровне всего организма. Помимо этого, кортизол, катехоламины и глюкагон стимулируют фосфатидатфосфогидролазу - фермент, запускающий синтез триглицеридов в гепатоцитах [75]. Сходным образом свободные жирные кислоты и глюкокортикоиды повышают активность ГМГ-КоА-редуктазы, следствием этого служит образование свободного холестерина. В дополнение к этому норадреналин потенцирует липолиз, непосредственно стимулируя β-рецепторы адипоцитов и угнетая секрецию инсулина [76]. В-третьих, клинически важным феноменом, сопутствующим стрессу, является иинсулинорезистентность в силу того, что кортизол, норадреналин и жирные кислоты обладают способностью снижать чувствительность тканей к инсулину [75, 76]. В свою очередь инсулинорезистентность вызывает угнетение активности липопротеинлипазы, а это тормозит захват липопротеинов периферическими тканями, вследствие чего наблюдается повышение их концентрации в крови [72]. В-четвертых, хотя глюкокортикоиды в целом и активируют липолиз на системном уровне, особенностью их, как правило, служит отсутствие действия на жировую ткань в области талии и живота, иными словами, они способствуют абдоминальному ожирению [77], которое, как известно, ассоциируется с ухудшением прогноза для пациента. С учетом вышепредставленных нарушений обмена веществ, сопутствующих стрессу, хотелось бы еще раз подчеркнуть важное значение метаболической нейтральности бисопролола как препарата, назначение которого патогенетически обосновано у пациентов со стресс-индуцированной АГ. Таким образом, стресс представляет собой один из важнейших факторов риска развития ССЗ в принципе и АГ в частности. Ключевым механизмов в развитии АГ при стрессовых воздействиях служит активация симпатико-адреналовой нервной системы, в последующем приводящая к запуску РААС, потенцирующая также эндотелиальную дисфункцию, процессы сосудистого воспаления, атерогенез и инициирующая поражение сердечно-сосудистой системы. Существуют различные виды стресс-индуцированной АГ, однако наиболее значимым ее типом в силу большой распространенности, высокой урбанизации современного общества и интенсификации психоэмоциональных нагрузок служит АГ на рабочем месте. Данный феномен представляет собой весьма неблагоприятное явление, поскольку увеличивает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий через различные (и в ряде случаев непрямые) механизмы. В свете вышеизложенных фактов актуальным вопросом является выбор наиболее оптимальных и патогенетически обоснованных путей терапевтического воздействия на стресс-индуцированную АГ. В арсенале врачей имеются как методы психологического воздействия, так и медикаментозной коррекции этого состояния. Наиболее рациональной тактикой служит применение высокоселективных β-блокаторов, в первую очередь бисопролола как препарата, обладающего выраженной антигипертензивной эффективностью, так и позволяющего воздействовать на центральное звено стресс-индуцированных состояний - активацию симпатической нервной системы.

About the authors

O D Ostroumova

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov First Moscow State Medical University)

Email: ostroumova.olga@mail.ru
Moscow, Russia

A I Kochetkov

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

References

Supplementary files