The use of Tofacitinib in the treatment of inflammatory bowel disease

Full Text

АТФ - аденозинтрифосфат БК - болезнь Крона ВЗК - воспалительные заболевания кишечника ГИБП - генно-инженерные биологические препараты Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ДИ - доверительный интервал ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИВЗ - иммуновоспалительные заболевания ИЛ - интерлейкин ИФН - интерферон мАТ - моноклональные антитела НЛР - нежелательные лекарственные реакции ОШ - отношение шансов ПЛ - плацебо РПКИ - рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ТОФА - тофацитиниб ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ЯК - язвенный колит JAK - Janus-киназа Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это хронические иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ), которые подразделяются на два основных субтипа: язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [1, 2]. ВЗК - заболевания мультифакториальной природы, характеризующиеся хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанным с генетически детерминированной системной и локальной (кишечник) активацией врожденного и приобретенного иммунитета в ответ на факторы внешней среды и кишечную микрофлору [3-6]. Полагают, что патогенетические механизмы БК ассоциируются с поляризацией иммунного ответа по Th1-типу, в регуляции которого принимают участие факторы транскрипции STAT (signal transducer and activator of transcription) 4 и Т-bet (T-box transcription factor), характеризующегося синтезом интерферона (ИФН), интерлейкина-12 (ИЛ-12), ИЛ-27, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). В то же время при ЯК имеет место преобладание Th2- и Th9-типов иммунного ответа, для которых характерен синтез ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, регулирующийся STAT-5 и Gata-3 (GATA Binding Protein 3). Общий патогенетический механизм БК и ЯК ассоциируется с развитием Th17-типа иммунного ответа, с участием факторов транскрипции STAT-3 и ROR-γt (receptor-related orphan receptors gamma) и синтезом ИЛ-17, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-26 и ИЛ-22, а также хемокина CCL20 [4, 7]. Патологическая активация иммунной системы при ВЗК в сочетании с дефектами иммунорегуляторных механизмов, контролирующих выраженность иммунного ответа и способствующих разрешению (resolution) воспаления [8], приводит к повреждению кишечного эпителия (нарушение образования слизи, дефекты репарации), дисбиозу и массивной инфильтрации собственной пластики (lamina propria) и кишечного эпителия «иммунными» клетками, включая Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, клетки врожденного иммунитета (innate immune cells). Развитие иммунопатологического процесса при ВЗК на всех стадиях заболевания проявляется синтезом широкого спектра медиаторов воспаления, в первую очередь «провоспалительных» цитокинов, гиперэкспрессией молекул адгезии (интегрины и др.; табл. 1). Многие из этих медиаторов воспаления, в первую очередь «провоспалительные» цитокины, являются перспективными биологическими «мишенями» для разработки новых методов фармакотерапии ВЗК, основанных на применении генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) - моноклональных антител (мАТ) к ФНО-α, ИЛ-12/ИЛ-23p40, ИЛ-23, ИЛ-6, α4β7 интегрину, рекомбинантных молекул, потенциально обладающих «антивоспалительной» активностью [5, 9]. В спектре медиаторов воспаления при ВЗК особое место занимает ФНО-α, который обладает мощной «провоспалительной» и деструктивной активностью и индуцирует транскрипцию генов других «провоспалительных» медиаторов [10]. Поэтому мАТ к ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол) зарекомендовали себе как высокоэффективные препараты (индукция и поддержание ремиссии) для лечения кишечных и внекишечных осложнений ВЗК [11, 12]. Однако у трети пациентов с ВЗК ингибиторы ФНО-α недостаточно эффективны, а у 30-50% первичных «ответчиков» в дальнейшем развивается вторичная резистентность к терапии. Применение другого препарата - мАТ к α4β7 интегрину (ведолизумаб), несмотря на высокую эффективность в отношении поражения кишечника [13], имеет потенциальные ограничения, связанные с отсутствием влияния на системные (внекишечные) проявления заболевания. Кроме того, у пациентов с ВЗК, резистентных к ингибиторам ФНО-α, лечение ведолизумабом эффективно менее чем у половины пациентов [14]. Необходимо принимать во внимание иммуногенность мАТ, которая приводит к снижению эффективности терапии и увеличению риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [15], а также парентеральный путь введения препаратов (внутривенный или подкожный), ухудшающий приверженность лечению. Все это вместе взятое послужило мощным стимулом к разработке новых подходов к фармакотерапии ВЗК, один из которых связан с использованием низкомолекулярных химически синтезированных препаратов (так называемые малые молекулы), ингибирующих Janus-киназы (JAK) - так называемых Jakinibs [16-18], с успехом использующихся (или завершающих клинические испытания) для лечения широкого спектра ИВЗ, таких как ревматоидный артрит, псориаз, псориатический артрит, алопеция, витилиго, атопический дерматит [18-21], а в последнее время и ВЗК [22-25]. Сигнальный путь JAK-STAT (signal transducer and activator of transcription) регулирует эффекты более 50 цитокинов, интерферонов, факторов роста и является ключевым компонентом регуляции иммунитета и гемопоэза [16]. Основными компонентами этого сигнального пути, наряду с клеточными рецепторами, являются 4 JAK (JAK-1, JAK-2, JAK-3 и TYK-2), 7 молекул STAT, три молекулы PTP (protein tyrosine phosphatase), 4 молекулы PIAS (protein inhibitors of activated STATs) и 8 молекул SOCS (supressors of cytokine signaling) [16, 26]. Напомним, что JAK представляют собой внутриклеточные тирозинкиназы, тесно связанные с каталитическими клеточными рецепторами цитокинов I и некоторых гормонов (эритропоэтин, тромбопоэтин, гормон роста, пролактин, лептин), которые в зависимости от структуры подразделяются на рецепторы класса I и II. Взаимодействие цитокинов с рецепторами вызывает димеризацию соответствующих лиганд-специфических рецепторных цепей и способствует связыванию JAK с внутриклеточным доменом каждой субъединицы рецепторов, что приводит к изменению их конформации и индуцирует активацию JAK (см. рисунок). Активированная JAK подвергается ауто- и трансфосфорилированию и, в свою очередь, вызывает фосфорилирование рецепторной субъединицы, которая формирует «стыковочный» (docking) участок для связывания со STAT. На следующем этапе каскада сигнализации STAT, связываясь с рецепторами, дополнительно фосфорилируется JAK, что приводит к изменению ее молекулярной конформации и димеризации. Затем димер STAT отделяется (dissociation) от рецепторов и транслоцируется в ядро клеток, реализуя свои функции как фактора транскрипции, а именно - регулируя экспрессию генов посредством соответствующих ДНК-связывающих доменов. Гены-мишени для STAT включают большое число генов «раннего ответа», а также негативные регуляторы JAK-STAT, обеспечивающие механизмы «обратной связи», которые предотвращают неконтролируемую цитокин-опосредованную активацию клеток. В зависимости от геномной архитектоники и структуры белка, рецепторы-цитокины класса I классифицируются на цитокины с короткими цепями и с длинными цепями. Рецепторы типа I с короткими цепями разделяются на две группы: содержащие γ-цепь и рецепторы ИЛ-4-подобных (like) цитокинов. При этом ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21 и тимусный стромальный лимфопоэтин связываются с гетеродимерными или гетеротримерными рецепторами, содержащими γ-цепь, которая ассоциируется с JAK-3. Другие рецепторные субъединицы, специфичные для каждого цитокина этой группы, ассоциируются с JAK-1. ИЛ-4-подобные цитокины, включающие ИЛ-4 и ИЛ-13, связываются с рецепторами, имеющими общую субъединицу ИЛ-4Rα, ИЛ-3, ИЛ-5 и ГМ-КСФ - β-цепь. β-Цепь и другие субъединицы гетеродимерных рецепторов ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ также ассоциируются с JAK-2. Гетеродимерные рецепторы гормонов, ассоциируются только с JAK-2. Класс рецепторов цитокинов типа I с длинными цепями включает ИЛ-6-подобные цитокины и ИЛ-12-подобные цитокины. ИЛ-6-подобные цитокины представляют собой мономеры и включают ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-31, Г-КСФ, цилиарный нейротрофический фактор, лейкемический ингибиторый фактор, онкостатин М и тимусный стромальный лимфопоэтин. Эти цитокины (за исключением ИЛ-31) связываются с гетеродимерными или гетеротримерными рецепторами, имеющими общую субъединицу gp130, которая ассоциируется с JAK-1, JAK-2 и TYK-2. ИЛ-12-подобные цитокины являются гетеродимерными белками, к которым относятся ИЛ-12, ИЛ-23, а также ИЛ-27 и ИЛ-35. Рецепторы ИЛ-12 и ИЛ-23 - гетеродимеры и состоят из субъединиц ИЛ-12Rβ1 и ИЛ-12β2 или субъединицы ИЛ-23R, соответственно, которые ассоциируются с JAK-2. Цитокины класса II включают ИЛ-10-подобные цитокины, и цитокины группы ИФН и ИЛ-28. ИЛ-10-подобные цитокины включают ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-24, ИЛ-26 и связываются с JAK-1, JAK-2 и TYK-2. Рецепторные субъединицы ИФН типа I ассоциируются с JAК-1 и TYK-2. Таким образом, рецепторы различных цитокинов ассоциируется с различными комбинациями JAK, и, в свою очередь, различные JAK активируют различные типы STAT. При этом необходимо принимать во внимание, что многие рецепторы ассоциируются с несколькими STAT, поэтому активация сигнализации JAK-STAT под действием различных цитокинов частично перекрещивается. В упрощенном виде взаимодействие между цитокинами, рецепторами и сигнальными путями JAK-STAT можно представить следующим образом: STAT-1 участвует в сигнализации типа I ИФН, STAT-3 - ИЛ-6- и ИЛ-10-подобных цитокинов, STAT-4 и STAT-5 - ИЛ-12- и ИЛ-2-подобных цитокинов, а STAT-6 - только сигналов, индуцированных ИЛ-4 и ИЛ-13. Вероятно, все STAT участвуют в сигнализации ИЛ-27- и ИЛ-28-подобных цитокинов. Кроме того, STAT-1 участвует в сигнализации ИЛ-6-подобных цитокинов и ИЛ-35, а STAT3 - ИЛ-2 и ИЛ-23. STAT-4 играет важную роль в сигнализации ИФН типа I, а STAT-1 и STAT-5 вносят вклад в сигнализацию, опосредованную ИЛ-10 и ИЛ-22. Следует подчеркнуть, что, хотя эффекты нескольких важных «провоспалительных» цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1α/β и ИЛ-17, не регулируются JAK-STAT, их конечные биологические эффекты могут напрямую (или опосредованно) быть связаны с цитокинами сигнального пути JAK-STAT, как на молекулярном уровне (взаимодействие JAK-STAT с другими факторами транскрипции), так и на клеточном уровне в рамках «цитокиновой сети». Обоснование эффективности тофацитиниба при ВЗК Среди ингибиторов JAK особый интерес представляет тофацитиниб (Tofacitinib; Яквинус, Пфайзер, США), первый пероральный ингибитор JAK, разрешенный к применению для лечения ревматоидного артрита и псориаза. Механизм действия тофацитиниба (ТОФА) заключается в обратимой конкурентной ингибиции аденозинтрифосфат (АТФ) -связывающих участков JAK [27, 28]. При этом ингибирующая активность (IC50) ТОФА в отношении JAK3 (1 нМ) значительно выше, чем для JAK1 (26-63 нМ) и JAK2 (129-401 нМ) [29]. В то же время в высокой концентрации (200 нМ) ТОФА неспецифически подавляет сигнализацию JAK-STAT независимо от типа JAK и поэтому рассматривается как неселективный пан-ингибитор JAK [30]. Фармакокинетический профиль препарата носит линейный характер, Т1/2 около 3 ч. После перорального приема ТОФА быстро (в течение 24 ч) выводится из кровяного русла. Его метаболизм (70%) осуществляется печеночными ферментами CYP3A4 и CYP2C19, без образования активных метаболитов, остаточный клиренс происходит в почках. В исследованиях in vitro показано, что ТОФА обладает способностью подавлять эффекты широкого спектра цитокинов, в первую очередь ассоциированных с JAK-3 и JAK-1, ингибировать дифференцировку CD4+ Т-клеток в Th1-, Th2- и Тh17-клетки, подавлять реакции врожденного иммунитета, индуцированные липополисахаридом и др. [31]. Однако ведущие механизмы действия ТОФА именно при ВЗК до конца не ясны и могут быть обсуждены только гипотетически (табл. 2). Как видно из табл. 2, они могут быть связаны с подавлением эффектов патогенетически значимых при ВЗК цитокинов, ассоциирующихся с рецепторами типа I, такими как ИЛ-6 (JAK-1), ИЛ-27 (JAK-1), ИЛ-35 (JAK-1), ИЛ-21 (JAK-1/3), ИЛ-13 (JAK-1), ИЛ-2 (JAK-1), ИЛ-3 (JAK-1), так и с рецепторами типа 2 - ИЛ-22 (JAK-1), ИФН типа I и ИФН-γ (JAK-1). Например, при БК ИЛ-27 (член семейства цитокинов ИЛ-12/ИЛ-23) играет важную роль в поляризации иммунного ответа по Th1-типу, способствуя экспансии этих клеток, активированных ИЛ-2 (JAK-1, JAK-3), в CD4+ Т-клетки, синтезирующие ИФН-γ. При ЯК ИЛ-13 (JAK-1) способствуют формированию Th2-типа иммунного ответа, вызывает развитие фиброза и апоптоза эпителиальных клеток кишечника, приводя к его изъязвлению [35]. Однако мАТ к ИЛ-13 не оказывали влияния на активность иммунопатологического процесса при ВЗК [9]. ИЛ-6 (JAK-1), наряду с ИЛ-21 (JAK-1/JAK-3), вызывает стабилизацию «патогенных» Th17, обнаруживающихся в избыточном количестве в воспаленной ткани кишечника при ВЗК, которым придают важное значение в иммунопатогенезе БК и ЯК [36]. Следует, однако, подчеркнуть, что в зависимости от воспалительного «микроокружения» ИЛ-6 (в комбинации с трансформирующим фактором роста β или ИЛ-23) способен как усиливать, так и подавлять образование Th17-клеток и влиять на их фенотип и биологические эффекты. Это феномен, получивший название «пластичность» Th17-клеток, может оказывать влияние на клинические эффекты терапии ТОФА при различных ИВЗ. Кроме того, Th17 играют исключительно важную роль в реакциях протективного иммунитета слизистой оболочки кишечника в отношении защиты от бактериальных и грибковых инфекций [37]. Примечательно, что мАТ к ИЛ-17А (секукинумаб) не эффективны при БК и даже могут вызывать ухудшение течения заболевания или развития инфекционных осложнений [38]. В то же время предварительные результаты свидетельствуют об эффективности мАТ к ИЛ-6 при БК [39]. Материалы клинических исследований ТОФА при ВЗК обсуждены в серии обзоров [24, 40, 41] и суммированы в табл. 3. Язвенный колит Эффективность ТОФА (в дозах 0,5; 3; 5 и 10 мг 2 раза в день) оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РПКИ) фазы II (8 нед), в которое вошли 194 пациента, с умеренно тяжелым или тяжелым ЯК, часть из которых в прошлом получали ингибиторы ФНО-α без достаточного эффекта [42]. Допускалось лечение 5-аминосалициловой кислотой или преднизолоном (не более 30 мг/сут). После завершения 8-недельного периода лечения пациенты наблюдались в течение последующих 4 нед. Первичная конечная точка (абсолютное уменьшение общего счета Мейо по крайней мере на 3 пункта или относительное - на 30%) имело место у 42% в группе плацебо (ПЛ), 32% в группе ТОФА 0,5 мг (р=0,39), 48% в группе ТОФА 3 мг (р=0,55), 61% в группе ТОФА 10 мг (р=0,10) и у 41% пациентов в группе ТОФА 15 мг (p<0,001). Эндоскопическая ремиссия отмечена у 2% пациентов, получавших ПЛ, и у 10% - ТОФА 0,5 мг (р=0,14), у 18% - ТОФВ 3 мг (р=0,01), у 30% - ТОФА 10 мг (p<0,01) и у 27% - ТОФА 15 мг (p<0,001). В дальнейшем проведены два сходных РПКИ фазы III (OCTAVE 1 и OCTAVE 2 Induction), в которые включены 598 и 541 пациент с ЯК, часть из которых (как и в предыдущем РПКИ фазы II) были резистентны к ингибиторам ФНО-α [43]. Эффективность поддерживающей терапии ТОФА изучена в РПКИ OCTAVE Sustain. В исследовании OCTAVE 1 пациенты рандомизированы в соотношении 1:4; 122 пациента получали ПЛ, 476 - ТОФА 10 мг 2 раза в день. В исследовании OCTAVE 2I 112 пациентов получали ПЛ, 429 пациента - ТОФА 10 мг 2 раза в день. Кроме того, 22 пациента получали высокую дозу ТОФА - 15 мг 2 раза в день. Через 8 нед среди пациентов, вошедших в исследование OCTAVE I, ремиссия достигнута у 19% в группе ТОФА и у 8% в группе ПЛ (p=0,007); в исследовании OCTAVE 2 - у 17 и 4% пациентов, соответственно (p=0,005); в исследованиях OCTAVE I и OCTAVE 2 клинический эффект имел место в группах ПЛ у 33 и 29% пациентов, а в группах ТОФА - у 60 и 55% (p<0,001 в обоих случаях), соответственно. Примечательно, что клиническая эффективность ТОФА не зависела от предшествующей терапии ингибиторами ФНО-α. Заживление слизистой оболочки кишечника в OCTAVE 1 и OCTAVE2 отмечено в группах ТОФА у 31 и 28% пациентов, по сравнению с ПЛ (16 и 12%; p<0,001). Кроме того, индукционная терапия ТОФА ассоциировалась с достоверной положительной динамикой показателей качества жизни пациентов. По данным исследования ОCTAVE Sustain, ремиссия через 52 нед отмечена у 34% пациентов, получавших ТОФА в дозе 5 мг, и у 41% пациентов - 10 мг, в то время как в группе ПЛ - только у 11% пациентов (p<0,001). Заживление слизистой оболочки кишечника наблюдалось значительно чаще в группах ТОФА 5 мг (37%), 10 мг (46%), чем ПЛ (13%; p<0,001). Среди пациентов в ремиссии полная отмена глюкокортикоидов оказалась возможной у 35% (5 мг ТОФА) и 40% (10 мг ТОФА) пациентов и только у 5% пациентов, получавших ПЛ (p<0,001). Отмечено положительное влияние поддерживающей терапии ТОФА на качество жизни пациентов [44]. Примечательно, что клинический эффект на фоне лечения ТОФА развивался очень быстро и был заметен уже через 3 дня после начала терапии [45]. НЛР отмечены у 57% пациентов, получавших ТОФА в дозе 10 мг, и у 60% в группе ПЛ в исследовании OCTAVE, а также у 54 и 53% пациентов, соответственно, в исследовании OCTAVE2. В исследовании OCTAVE Sustained НЛР имели место у 72% пациентов, получавших ТОФА в дозе 5 мг, и у 80% - в дозе 10 мг, а в группе ПЛ - у 75% пациентов. Наиболее частые НЛР - инфекции верхних дыхательных путей, боли в суставах, головные боли. Серьезные тяжелые инфекции или другие НЛР, потребовавшие госпитализации пациентов, имели место в исследовании OCTAVE I у 3% пациентов в группах ТОФА и у 4% пациентов, получавших ПЛ, в исследовании OCTAVE 2 - 4 и 8% и в исследовании OCTAVE Sustain - у 5% (ТОФА 5 мг), у 6% (ТОФА 10 мг) и у 7% (ПЛ) пациентов, соответственно. Во всех исследованиях тяжелые инфекции встречались крайне редко, случаев развития туберкулеза не отмечено. Таким образом, лечение ТОФА в дозе 10 мг 2 раза в день более эффективно, чем ПЛ, в отношении индукции и поддержания ремиссии и заживления слизистой оболочки кишечника у пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым ЯК и характеризуется хорошей переносимостью. В целом ремиссия заболевания достигнута у 18% пациентов, а у 58% пациентов наблюдалось клиническое улучшение. Данные РПКИ подтверждены при их метаанализе [46], в который включены материалы основных РПКИ, охватывающих 1220 пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым ЯК (счет Мейо 6-12) и эндоскопическим счетом не менее 2, которые до включения в исследование получили 5-аминосалициловую кислоту, глюкокортикоиды, азатиоприн/6-меркаптопурин и ингибиторы ФНО-α (29-46,7% пациентов) без достаточного эффекта. Установлено, что ТОФА эффективнее ПЛ в отношении индукции клинической ремиссии [отношение шансов (ОШ) 3,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,29-6,44)], клинического «ответа» (ОШ=2,95; 95% ДИ 2,21-3,95), заживления слизистой оболочки кишечника (ОШ=2,70; 95% ДИ 1,81-4,03), показателей качества жизни. При этом эффективность лечения ТОФА не зависела от предшествующей терапии ингибиторами ФНО-α. Не отмечено достоверного нарастания риска НЛР, за исключением инфекционных осложнений (ОШ=1,51; 95% ДИ 1,05-2,19), однако частота серьезных инфекций в группах ТОФА и ПЛ не различалась. Болезнь Крона В 4-недельное РКПИ (фаза II), посвященное изучению эффективности ТОФА при БК вошли 139 пациентов, которые рандомизированы на 4 группы: ТОФА 1 мг (n=36), ТОФА 5 мг (n=34) и ТОФА 15 мг (n=35) и ПЛ (n=34) [47]. Первичная «конечная точка» исследования - снижение индекса CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) на 70 пунктов от исходного, а вторичная «конечная точка» - CDAI 100, клиническая ремиссия, уменьшение числа фистул, динамика концентрации С-реактивного белка и фекального кальпротектина. Эффективности ТОФА по сравнению с ПЛ в отношении всех исследуемых параметров не отмечено, частота НЛР в группе ТОФА и ПЛ оказалась сходной. В другое РПКИ (фаза IIb) вошли 280 пациентов с БК (рандомизированы в соотношении 3:2:2:4), получавшие соответственно ПЛ, ТОФА 5; 10 и 15 мг 2 раза в день в течение 8 нед [21]. Пациенты, у которых имел место клинический эффект (снижение CDAI на 100 пунктов и более) или клиническая ремиссия (CDAI <150) вновь рандомизированы на три группы (1:1:1): ПЛ (n=59), ТОФА 5 мг (n=60), ТОФА 10 мг (n=6). В «индукционную» фазу частота клинической ремиссии (первичная конечная точка - CDAI <150) через 8 нед составила в группе ПЛ 37%, ТОФА 5 мг - 44%, ТОФА 10 мг - 43% (p>0,5 во всех случаях). Среди пациентов, в прошлом получавших лечение ингибиторами ФНО-α, частота ремиссии в сравниваемых группах пациентов, получавших ТОФА, составила 36; 42 и 38%. При завершении «индукционной» фазы среднее снижение CDAI более выражено у пациентов, получавших ТОФА, по сравнению с группой ПЛ (p<0,05). Кроме того, у пациентов, получавших ТОФА 5 мг, отмечена более высокая частота клинической ремиссии, эффекта по CDAI70, CDA100 (p<0,05 во всех случаях) по сравнению с ПЛ. Через 26 нед поддерживающей терапии клинический эффект по CDA100 или клиническая ремиссия в группе ТОФА 10 мг составили 56%, в группе ТОФА 5 мг - 40%, в группе ПЛ - 38% (p=0,13). Сходные данные получены и при анализе пациентов, в прошлом получавших ингибиторы ФНО-α: 49; 37 и 41%, соответственно (p>0,05). Дополнительный (post-hoc) анализ этих результатов показал четкую тенденцию к более высокой частоте развития ремиссии и композитного показателя ремиссии (ремиссия - это более чем 50% снижение концентрации С-реактивного белка и фекального кальпротектина) в группе ТОФА, чем ПЛ. Таким образом, несмотря на отрицательные результаты, касающиеся применения ТОФА, некоторые аспекты этого исследования нуждаются в специальном обсуждении. Обращают на себя внимание очень высокая частота ремиссии в группе ПЛ и плохая корреляция между значениями CDAI и эндоскопическими признаками поражения кишечника, что может быть связано со вкладом клинических проявлений «синдрома разраженной толстой кишки» в суммарный индекс активности БК. Примечательно, что селективный ингибитор JAK-1 - филготиниб продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с БК (исследование FITZROY) [48]. Таким образом, применение ТОФА является перспективным направлением фармакотерапии ЯК, особенно в случае недостаточной эффективности стандартной терапии и ингибиторов ФНО-α. Эффективность ТОФА при БК и в целом место ингибиторов JAK как компонента персонифицированной терапии ВЗК [49] требуют дальнейшего изучения. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E L Nasonov

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: nasonov@irramn.ru
Moscow, Russia

D I Abdulganieva

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Kazan, Russia

I F Fairushina

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Kazan, Russia

References

Supplementary files