К вопросу безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с сердечно-сосудистым риском

Полный текст

АД - артериальное давление ДИ - доверительный интервал ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОА - остеоартриты ОИМ - острый инфаркт миокарда ОР - относительный риск РКИ - рандомизированные контролируемые исследования СН - сердечная недостаточность ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССО - сердечно-сосудистые осложнения ССР - сердечно-сосудистый риск ССС - сердечно-сосудистая система ФР - факторы риска ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЦОГ - циклооксигеназа Оказание медицинской помощи пациентам с болевыми синдромами представляется самой простой медицинской технологией с точки зрения методологии и наличия рекомендательных пособий и самой сложной - с практической точки зрения. В последние десятилетия в связи с прогрессивным развитием фармакологических и интервенционных технологий в кардиологии и онкологии рутинная клиническая практика «придала» особое клиническое значение хроническим болевым синдромам, передвинув пациентов с болью в первые места рейтинга по обращаемости за первичной медицинской помощью. Следует признать и факт детального изучения патогенетических процессов формирования и поддержания болевых ощущений, их взаимосвязь с биологическими изменениями, такими как старение, коморбидные состояния и пр. За последние годы мы отчетливо представили биопсихо-социальную модель хронической боли, которая значительно расширила представление о формировании болевого поведения, формирующееся под влиянием совокупности социальных факторов пациента, его психологического и ментального статуса, определяющих субъективную окраску биологических патологических процессов [1]. С точки зрения биомедицинских изменений понимание патогенеза болевого синдрома давно(!) перешагнуло за пределы биохимических трансформаций и патологического изменения синтеза медиаторов-альгогенов в поврежденной ткани, обозначив их лишь как один из механизмов формирования боли, а именно - ноцицептивный. В то же время формирование нейропатического и психогенного компонента болевого синдрома и формирует клиническую картину болевого поведения пациента [2]. Именно многофакторность болевого поведения, биомедицинские и социальные аспекты конкретного больного, приверженность к рекомендациям врача, а также готовность врача анализировать проблему боли у пациента со всех точек патогенетического континуума и определяют эффективность лечения боли в целом. Интересно, что, несмотря на столь значительный прогресс в понимании формирования болевого синдрома, внедрение многочисленных мультимодальных методик купирования последних, ядро фармакотерапии по-прежнему занимают препараты из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Одним из новых доказательств преимуществ НПВП в терапии остеоартритов (ОА) стала работа S.R. Smith и соавт., которые сопоставили эффективность НПВП, трамадола и более сильных опиоидных анальгетиков (гидроксиморфон, оксикодон) при ОА [3]. Мета-анализ 17 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) продемонстрировал, что НПВП нисколько не уступали опиоидам по обезболивающему действию: среднее снижение интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале 100 мм составило 18, 18 и 19 мм соответственно. Синтезирование ацетилсалициловой кислоты в середине XIX века положило начало целой серии химических и клинических исследований, благодаря которым мы имеем значительное число средств данной группы в начале XXI века. Но, несмотря на очевидный клинический эффект большинства НПВП, информационный поток результатов разнохарактерных исследований продолжает ставить массу клинических вопросов и сомнений в рутинной практике, каждый раз назначая препарат конкретному пациенту. В последние годы прослеживается четкая тенденция рассматривать НПВП как достаточно эффективное, но весьма небезопасное симптоматическое обезболивающее средство. Усиленная работа гастроэнтерологов по изучению вопроса и просвещению практических врачей в области НПВП-гастропатии привела к четкому представлению системы рисков повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при приеме НПВП и их надежной профилактики и лечению с помощью ингибиторов протонной помпы при использовании НПВП [4]. В то же время заметное увеличение коморбидных больных с наличием сердечно-сосудистого риска (ССР) и хронической болью в суставах (и/или спине), повлекшее за собой увеличение числа назначений НПВП данной группе больных, обозначило сердечно-сосудистый спектр нежелательных эффектов НПВП, столь широко обсуждаемых в настоящее время. Как НПВП повышают ССР Независимо от механизма действия, воздействие любого класса НПВП показало потенциальные неблагоприятные эффекты с развитием риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или без них [5]. Начиная с 1990-х годов механизм действия НПВП рассматривался с точки зрения селективности ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан A2. Были идентифицированы две основные изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в разном количестве), относится к категории структурных ферментов, регулирующих физиологические эффекты простагландинов. В то же время ЦОГ-2 в норме практически во всех тканях не обнаруживается, однако ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 - развития нежелательных реакций. Поэтому эффективность и токсичность стандартных НПВП связывают с их низкой селективностью, т. е. способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ [6]. ЦОГ-2 в определенных концентрациях обнаруживается в головном мозге, костях, органах половой системы и почках [7]. Синтез последнего сильно активируется в условиях воспаления. ЦОГ-2 принимает участие в синтезе альгогенов [провоспалительные простагландины (Pg), которые модулируют действие медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина)], обеспечивает активацию ноцицепторов в очаге воспаления, участвует в управлении регуляторного теплового центра [8]. Высокая концентрация и активность ЦОГ-2 выявлена и в раковых клетках, в которых тормозит естественные процессы апоптоза [9]. Развитие нежелательных сердечно-сосудистых эффектов и повышение кардиоваскулярного риска при приеме НПВП большинство экспертов расценивают с точки зрения антагонистического воздействия на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз метаболитов ЦОГ - тромбоксана A2 и простагландина I2 (простациклина). НПВП с большей аффинностью к ЦОГ-2 уменьшают образование простациклина без влияния на синтез тромбоксана A2, в связи с чем происходит усиление эффектов тромбоксана A2. Этот факт, в свою очередь, облегчает взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами в сосудистой стенке и провоцирует развитие тромбозов, что и означает повышение ССР [10]. Другим фактором, повышающим ССР при приеме НПВП, является нарушение синтеза ЦОГ в тканях, в особенности в почках. Блокада ЦОГ в почках с последующим снижением уровня простагландинов приводит к снижению скорости ренального кровотока и фильтрационной способности. Это обстоятельство вызывает задержку жидкости и повышение объема циркулирующей крови, что приводит к повышению артериального давления (АД) и увеличению ССР [11]. Системное подавление синтеза ЦОГ-2 при приеме НПВП, в том числе и в сосудистой стенке, снижает процессы вазодилатации, что также влияет на степень эндотелиальной дисфункции и уровень АД [12]. Таким образом, развитие нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) при приеме НПВП является многофакторным обстоятельством, а в патогенетическое развитие ССР вовлечено несколько систем и органов. Это означает, что не существует единого реального решения проблемы нежелательных эффектов НПВП на ССС, как в случае НПВП-гастропатии. А снижение данного риска представляется персонифицированным решением врача в конкретной клинической ситуации. Результаты клинических исследований по риску развития нежелательных эффектов со стороны ССС при приеме НПВП В специализированной, русскоязычной литературе за последние 15 лет представлено множество обзоров РКИ и мета-анализов, свидетельствующих о повышении риска сердечно-сосудистых событий при приеме НПВП. В электронной библиотеке Е-library.ru по соответствующим запросам на русском языке (НПВП и ССР; НПВП и тромботические осложнения; НПВП и сердечно-сосудистые нежелательные эффекты) за период с 2004 по 2018 г. найдено более 70 публикаций. Все представленные обзоры, подтверждающие увеличение риска ССО при приеме НПВП, отмечают класс-специфичность данного нежелательного эффекта, неоднородную для разных представителей группы. Новые данные о безопасности НПВП представлены на конгрессе European League Against Rheumatism (EULAR) в 2018 г. Исследователи включили в анализ 7743 пациента с ОА и 23 229 больных, не имеющих заболевания, сопоставимых по возрасту и полу [13]. Анализ показал, что НПВП вносили более 67% риска в развитие ССЗ у пациентов с ОА. В частности, риск сердечной недостаточности (СН) увеличивался на 44,8% при использовании НПВП, риск ишемической болезни сердца (ИБС) - на 94,5%, риск инсульта - на 93,3%. В другой работе, оценивающей риск ишемического инфаркта мозга, также продемонстрировано увеличение последнего при приеме НПВП, однако отмечены разные показатели риска для разных препаратов [14]. Так, для диклофенака натрия риск [относительный риск (OР), 95% доверительный интервал (ДИ)] составил 1,14 (1,04-1,25), для декскетопрофена - 1,42 (1,25-1,60), для напроксена - 1,18 (1,02-1,37). Стоит отметить, что схожая тенденция - разная степень повышения риска ССО при приеме разных НПВП, определена в большинстве РКИ и мета-анализов [15]. Это позволяет варьировать выбор конкретного НПВП для больного с учетом персональных рисков пациента и риска возникновения нежелательных эффектов для определенного препарата. Таким образом, совокупность накопленных фактов в РКИ и мета-анализах подтверждает класс-специфичные нежелательные эффекты со стороны ССС при приеме НПВП, однако величина риска разная для отдельных представителей группы. Клинические возможности назначения НПВП пациентам с высоким кардиоваскулярным риском В последние годы актуальность риска развития ССО при приеме НПВП нашла отражение в появлении клинических рекомендаций, регулирующих выбор НПВП в зависимости от индивидуальных рисков пациента. Рекомендации экспертов ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» и экспертов ФГБУ «НМИЦ профилактической медицины» Минздрава России сформулировали основные положения по учету риска нежелательных эффектов НПВП и выбору конкретного препарата, исходя из персонального риска пациента [16, 17]. Представленные рекомендации ограничивают назначение НПВП пациентам с высоким ССР, причем в рекомендациях «Коморбидная патология в клинической практике» ограничения коснулись всех форм ИБС. Несмотря на разницу нюансов отечественных и зарубежных рекомендаций, главным остается персонифицированная оценка риска нежелательных эффектов НПВП и принятие решения о назначении и выборе конкретного препарата на основании представленных алгоритмов, с учетом соотношения риска нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и ССС. Интересно, что различные профессиональные сообщества по-разному интерпретируют (здесь речь идет только об ограничениях со стороны ССС) противопоказания для использования НПВП. В меморандуме экспертов FDA (США) абсолютным противопоказанием для назначения любых НПВП являются перенесенные операции на ССС [18]. В Англии четко сформулированы противопоказания для диклофенака натрия: ИБС, цереброваскулярные болезни, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II-IV функционального класса по NYHA [19]. Тем не менее именно оценка индивидуальных рисков для конкретного пациента при назначении конкретного препарата является оптимальным клиническим решением в выборе НПВП. Большинство источников литературы выделяют напроксен и ибупрофен (в дозе 1200 мг и менее в сутки) как наиболее безопасные НПВП с точки зрения ССО [16]. Однако, учитывая совокупность индивидуальной чувствительности к НПВП (обусловленной полиморфизмом цитохромной системы Р450 в печени) и набора индивидуальных рисков пациента, в практической медицине необходимо иметь инструменты для персонифицированной оценки риска нежелательных сердечно-сосудистых эффектов нестероидных препаратов. Наиболее целесообразным является изучение ответной реакции тромбоцитарного гемостаза на прием НПВП. Для изучения функциональной активности тромбоцитов используют морфохарактеристику тромбоцитов [количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов (MPV), ширину распределения тромбоцитов, количественно характеризующую гетерогенность популяции клеток по размерам, т.е. степень анизоцитоза (PDW), средний тромбоцитарный компонент (МРС), коэффициент больших тромбоцитов (P-LCR), тромбоцитокрит (РСТ, platelet crit)]. Отмечается связь размера тромбоцитов с их функциональной активностью; определение времени кровотечения; определение адгезивности тромбоцитов методом определения ретенции на стеклянных шариках (метод Salzman, 1963); трансмиссивная электронная микроскопия; ретракция кровяного сгустка; анализаторы, моделирующие тромбоцитарный гемостаз или имитацию движущейся крови под воздействием силы напряжения; световая трансмиссивная агрегометрия; импедансные технологии; люминесцентная агрегометрия; проточная цитометрия; определение экспрессии Р-селектина, иммуноферментный анализ маркеров активации тромбоцитов; тромбоэластограмма [21]. Стоит признать, что каждый из методов имеет ряд преимуществ и существенных недостатков, использование лишь одного из методов не позволяет полноценно охарактеризовать тромбоцитарный гемостаз. С другой стороны, использование данных лабораторных методов для прогноза риска нежелательных эффектов НПВП не является общепринятой процедурой, а с точки зрения фармакоэкономических моделей - не целесообразно. К тому же в настоящее время не проводилось серьезных исследований по оценке специфичности и чувствительности данных методов в оценке риска нежелательных эффектов НПВП. В нашей клинике доступно тромбоэластографическое исследование гемостаза на аппарате TEG®5000. По данным ряда исследователей, показатели агрегации, определенные с помощью тромбоэластографа, коррелируют с данными оптической агрегометрии [21]. Однако по другим данным, тромбоэластография для идентификации функциональных нарушений тромбоцитов менее чувствительна и информативна по сравнению с агрегометрией и проточной цитометрией [22]. Данные об информативности использования тромбоэластографии в мониторинге терапии антиагрегантами противоречивы. По данным одних авторов, метод позволяет контролировать лечение, по данным других - тромбоэластография не выявляет клинически значимого отличия в функции тромбоцитов после приема лекарств [23, 24]. С целью пилотной оценки возможностей тромбоэластограммы для прогнозирования нежелательных эффектов НПВП, мы провели оценку агрегационной активности тромбоцитов у 5 здоровых добровольцев. Отобрано 3 женщины (средний возраст 23,4 года) и 2 мужчин (средний возраст 22,6 года), без сопутствующих заболеваний и болевого синдрома, ранее НПВП не принимали. В первой части исследования добровольцам предложен однократный прием диклофенака натрия в дозе 75 мг; во второй части исследования (временная дельта исследования - 30 дней) - однократный прием лорноксикама в дозе 8 мг. Тромбоэластографическое исследование проводилось до приема препарата, через 3 ч и через 6 ч (см. таблицу). Как видно из представленных данных, после приема диклофенака натрия отмечалось увеличение агрегационной способности тромбоцитов с постепенным снижением в процессе элиминации препарата. После приема лорноксикама обнаружена схожая тенденция, однако после элиминации препарата показатель агрегации тромбоцитов вернулся к стартовому значению. Лорноксикам уменьшил активированное время свертывания, в то время как диклофенак увеличил показатель на 31%. К тому же размеры агрегации тромбоцитов также отличались в зависимости от принятого препарата (см. рисунок). Результаты пилотного наблюдения продемонстрировали изменение показателей тромбоэластограммы в процессе аппликации и элиминации НПВП. Отмечено возрастание агрегации тромбоцитов после достижения достаточной концентрации НПВП в сыворотке крови, со снижением к концу элиминации. Причем у лорноксикама выявлено меньшее увеличение агрегационной способности тромбоцитов, чем у диклофенака. Определенно данное наблюдение не позволяет заявить о большей безопасности лорноксикама в отношении тромботических осложнений, однако для конкретных исследуемых лорноксикам оказывал меньшее активирующее действие на агрегацию тромбоцитов в сравнении с диклофенаком натрия. Естественно, что изучение данного вопроса требует проведения спланированных полномасштабных исследований. Другим важным клиническим аспектом назначения НПВП пациентам с низким и умеренным кардиоваскулярным риском является анализ клинических особенностей пациента и индивидуального набора факторов риска ССЗ. В одном анализе показано, что частота нефатального инфаркта миокарда при приеме НПВП связана с исходным набором факторов риска (ФР) у больных [25]. Так, при наличии артериальной гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии, курении - риск инфаркта миокарда при приеме НПВП оказывался значительно выше, чем у пациентов без ФР. Интересно, что авторы проанализировали зависимость частоты нефатального острого инфаркта миокарда (ОИМ) от уровня ССР и длительности приема НПВП. Оказалось, что при приеме НПВП менее 31 дня среди пациентов со слабым и умеренным ССР - частота ОИМ не отличалась от таковой в группах сравнения. Данные факты уже позволяют планировать персонифицированный подход к выбору НПВП у больных с ССР. Анализ факторов для принятия решения о назначении НПВП пациентам с низким и умеренным ССР С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Поэтому подробный анализ механизма действия и безопасности является частью клинического решения о возможности назначения препаратов данной группы. НПВП группы оксикамов традиционно известны как высокоэффективный класс препаратов, применяющихся для терапии острой и хронической боли, воспаления. Но, несмотря на их схожие химические структуры, они имеют различные биологические эффекты: так, мелоксикам относится к группе преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ-2, а фармакокинетические и фармакодинамические характеристики неселективного лорноксикама выгодно отличают его от других НПВП той же группы [26]. В частности, это короткий период полувыведения, позволяющий восстанавливать необходимый защитный уровень простагландинов ЖКТ, высокая степень сродства к альбумину сыворотки, низкий объем распределения. Данные факты позволяют предположить, что лорноксикам обладает значительно более благоприятным профилем токсичности по сравнению с другими НПВП группы оксикамов. Лорноксикам - неселективный НПВП, со сбалансированной ингибицией обоих изоферментов ЦОГ. Лорноксикам представляется НПВП с выраженной анальгетической активностью. Анальгетический потенциал препарата не связан с опиатоподобным действием на центральную нервную систему и не вызывает зависимость [27]. Эти свойства связаны с механизмом действия: кроме ингибирования синтеза простагландинов за счет угнетения ЦОГ, лорноксикам тормозит высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов, что усиливает его противовоспалительную и аналгезирующую активность [28]. Существуют убедительные доказательства того, что лорноксикам ингибирует цитокининдуцибельную синтетазу оксида азота, при этом уровень ингибирования является дозозависимым. В то же время пироксикам, диклофенак, ибупрофен, кеторолак и напроксен в значительно меньшей степени влияют на образование NO-соединений. Кроме того, на стимулированных моноцитарных клетках лорноксикам демонстрирует сильное угнетение образования интерлейкина (ИЛ)-6 и умеренное - фактора некроза опухоли-α, ИЛ-1β и -8, что обусловливает более сильную аналгезию при его применении в сравнении с некоторыми другими НПВП [29]. Лорноксикам также активно стимулирует выработку эндогенного динорфина и эндорфина, что является дополнительным физиологическим механизмом купирования болевых синдромов любой интенсивности и локализации [30]. В то же время в отличие от некоторых НПВП лорноксикам не угнетает активность 5-липоксигеназы и, таким образом, не подавляет синтез лейкотриенов, шунтируя метаболизм арахидоновой кислоты на 5-липоксигеназный путь [31]. Исследования in vitro демонстрируют лучший показатель сбалансированной ингибиции изоферментов ЦОГ у лорноксикама, что, безусловно, отображается на приемлемом профиле безопасности препарата [32]. Сбалансированность блокады изоферментов ЦОГ не будет создавать предпосылок для развития тромбоэмболических осложнений НПВП, связанных с дисбалансом тромбоксана и простациклина в силу разной степени ингибиции изоферментов ЦОГ. Кроме того, важным аспектом принятия решений о назначении НПВП пациентам с ССР является оценка их переносимости в мета-анализах. В ретроспективном исследовании A. Arfè и соавт. проанализирована взаимосвязь приема НПВП с повышением риска госпитализации по поводу СН на основании данных пациентов, которые принимали НПВП с 2000 по 2010 г. в Нидерландах, Германии, Великобритании и Италии [27]. Всего отобрано 92 163 случая госпитализации по поводу СН. Соответствующий по полу и возрасту контроль составили 8 246 403 лица без СН. Назначение НПВП ассоциировалось с 19% увеличением риска госпитализации по поводу СН: ОР составил 1,19 (95% ДИ 1,17-1,22). Из 27 НПВП риск госпитализации повышался при приеме 7 традиционных (неселективных) НПВП (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кеторолак, напроксен, нимесулид и пироксикам) и 2 ЦОГ-2-селективных ингибиторов (эторикоксиб и рофекоксиб). Наибольший риск установлен для кеторолака (ОР 1,83; 95% ДИ 1,66-2,02), эторикоксиба (ОР 1,51; 95% ДИ 1,41-1,62) и индометацина (ОР 1,51; 95% ДИ 1,33-1,71). Важно отметить, что риск госпитализации по поводу СН при использовании в высоких дозах удваивался для некоторых НПВП (диклофенак, эторикоксиб, индометацин, пироксикам и рофекоксиб). Интересно отметить, что в данной работе проведен анализ риска СН при приеме лорноксикама, кардиоваскулярная безопасность которого относительно редко оценивается в крупных эпидемиологических исследованиях; по результатам данного анализа риск госпитализаций по поводу СН при использовании лорноксикама не увеличивался (ОР 1,06; 95% ДИ 0,80-1,41). Продолжая использовать лорноксикам в качестве примера НПВП, стоит привести данные мета-анализа L. Parada и А.Б. Данилова (2016), где продемонстрирована относительная безопасность лорноксикама [32]. Кардиоваскулярные нежелательные эффекты лорноксикама отмечены в 0,5% случаев (общее число анализируемых клинических случаев - 11 282, из 60 клинических исследований), в виде повышения АД и нарушения ритма сердца. Данных о тромбоэмболических осложнениях не обнаружено. Заключение Таким образом, у больных с крайне высоким и высоким ССР не стоит назначать НПВП, поскольку риск сердечно-сосудистых катастроф превышает пользу от назначения данных препаратов. У пациентов с низким или умеренным риском необходимо индивидуализировать соотношение «польза-риск» при назначении НПВП. Индивидуализация (персонификация) риска должна включать оценку индивидуальных факторов риска у больного, а также механизм действия конкретного НПВП, учитывая вероятность развития нежелательных явлений со стороны ССС. В настоящее время невозможно определить простой клинический инструмент, позволяющий прогнозировать риск тромбоэмболических катастроф у конкретного пациента, связанный с определенным препаратом. Поэтому наиболее ценна информация из клинических исследований и мета-анализов.

Об авторах

Антон Вячеславович Наумов

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Обособленное структурное подразделение «Российский геронтологический научно-клинический центр»

Email: nanton78@gmail.com
д.м.н., зав. лаб. заболеваний костно-мышечной системы Российского геронтологического научно-клинического центра Москва, Россия

Ольга Николаевна Ткачева

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Обособленное структурное подразделение «Российский геронтологический научно-клинический центр»

д.м.н., проф., зав. каф. болезней старения ФДПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»; директор Российского геронтологического научно-клинического центра Москва, Россия

Наталья Олеговна Ховасова

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Обособленное структурное подразделение «Российский геронтологический научно-клинический центр»

к.м.н., доцент каф. болезней старения ФДПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»; н.с. лаб. заболеваний костно-мышечной системы Российского геронтологического научно-клинического центра Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы