Capsule endoscopy for diagnosis of celiac disease

Full Text

АГД - аглютеновая диета анти-ДПГ - антитела к деамидированным пептидам глиадина анти-тТГ - антитела к тканевой трансглутаминазе анти-EMA - антитела к эндомизию ДБ - дуоденальная биопсия ВКЭ - видеокапсульная эндоскопия ДИ - доверительный интервал ИАЭ - инструментально-ассистированная энтероскопия НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОВИН - общая вариабельная иммунная недостаточность РЦ - рефрактерная целиакия СОТК - слизистая оболочка тонкой кишки ACG - Американская коллегия гпстроэнтерологов (Аmerican College of Gastroenterology) APECED - синдром аутоиммунной полиэндокринопатии, кандидоза и эктодермальной дистрофии (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy/dysplasia) BSG - Британское общество гастроэнтерологов (British Society of Gastroenterology) CAG - Канадская ассоциация гастроэнтерологов (Canadian Association of Gastroenterology) CECDAI - капсульно-эндоскопический индекс активности болезни Крона (Capsule endoscopy Crohn's disease activity index) CMUSE - криптогенный мультифокальный стенозирующий язвенный энтерит (cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis) CNSU - хронические неспецифические множественные язвы тонкой кишки (Chronic Nonspecific Multiple Ulcer of the Small Intestine) EATL - Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (enteropathy-associated T-cell lymphoma) ESGE - Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) IPEX - синдром Х-сцепленной иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) IPSID - иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки (immunoproliferative small intestinal disease) NCGS - не связанная с целиакией чувствительность к глютену (non-celiac gluten sensitivity) NCRD - целиакия без ответа на аглютеновую диету (non-responsive celiac disease) NICE - Национальный институт здоровья и оказания помощи (The National Institute for Health and Care Excellence) RCD - рефрактерная целиакия (refractory celiac disease) SIgAD - селективный дефицит иммуноглобулина А (selective IgA deficiency) Основу диагностики целиакии составляют клинические, серологические и гистопатологические данные (рис. 1) [1-3]. Видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ) относится к дополнительным методам диагностики целиакии. Чувствительность метода [в условиях высокой претестовой вероятности целиакии: наличия антител к эндомизию (анти-EMA) и высокого титра антител к тканевой трансглутаминазе (анти-тТГ)], по данным ряда исследований, колеблется от 70 до 100%, специфичность - от 64 до 100%, прогностичность положительного результата - от 96 до 100%; прогностичность отрицательного результата - от 71 до 93% [4]. Результаты метаанализа 6 исследований (166 пациентов) демонстрируют объединенную чувствительность ВКЭ, равную 89% (95% ДИ 82-94%), и специфичность, составляющую 95% (95% ДИ 89-98%) [9]. Чувствительность обнаружения (с учетом возможности 8-кратного увеличения) признаков атрофии значительно превосходит таковую при волоконной эндоскопии (95 и 55% соответственно) [10]. К основным эндоскопическим признакам атрофии относятся уменьшение количества складок Керкринга либо их отсутствие; неровность, зазубренность, гребешковость складок; мозаичный и микронодулярный паттерны поражения слизистой оболочки; уплощение, отсутствие ворсинок (см. рис. 2 на цветной вклейке) [2, 11, 12]. Хорошая согласованность результатов ВКЭ и гистологического исследования по данным М. Barret и соавт. (2012) превышает таковую у волоконной эндоскопии и гистологии (каппа Коэна 0,45 и 0,24 соответственно; p<0,001) [13]. В иных работах фигурирует еще большее значение данного показателя [14]. Вероятно, важнейшим лимитирующим фактором в диагностике целиакии с использованием ВКЭ является отсутствие стандартизированных систем оценки регистрируемых изменений [15]. Согласованность заключений различных специалистов в оценке нормальной слизистой оболочки составляет 86,5%, но уменьшается при наличии патологических изменений [14]. Использование ВКЭ для диагностики целиакии не рекомендуется отечественными и зарубежными экспертными сообществами (табл. 1). Так, эксперты Всероссийского консенсуса по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых отводят глубокой инструментально-ассистированной энтероскопии (ИАЭ) и ВКЭ роль в дифференциально-диагностическом поиске и диагностике рефрактерной целиакии [1]. В рекомендациях по диагностике и лечению целиакии Национального института здоровья и оказания помощи (The National Institute for Health and Care Excellence - NICE, 2015 г.) ВКЭ не упоминается [8]. Эксперты Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastrointestinal Endoscopy - ESGE) рассматривают ВКЭ на этапе первичной диагностики целиакии как альтернативу волоконной эндоскопии только при невозможности выполнить последнюю, в том числе при отказе пациента (сильная рекомендация, низкий уровень доказательности) [4]. Аналогичная позиция выражена в рекомендациях Британского общества гастроэнтерологов по диагностике хронической диареи у взрослых (2018): пациентам должна быть настоятельно рекомендована дуоденальная биопсия. При этом подчеркивается ценность ВКЭ в качестве инструмента дифференциальной диагностики причин мальабсорбции (сильная рекомендация, уровень доказательности 1), в том числе обсуждается практика использования метода как исследования первой линии в связи с его неинвазивностью и хорошей переносимостью [16]. Модель референс-центров представляет собой перспективный способ реализации подобной практики: процедура выполняется в любом медицинском учреждении, после чего информация обрабатывается в специализированном центре [17]. ВКЭ, как указано выше, может быть полезна в диагностически трудной ситуации. Первым из двух основных «трудных» сценариев является положительная серология на фоне отрицательных или неоднозначных результатов биопсии. Потенциальным преимуществом ВКЭ является визуализация атрофии безотносительно мозаичности поражения, в том числе в дистальных отделах. В проспективное исследование М. Kurien и соавт. (2013) включены 30 пациентов без атрофии (типы 1-2 по Marsh), только шесть из которых оказались серопозитивными. У одного пациента из 30 обнаружены признаки целиакии, в одном случае выявлены тонкокишечные проявления болезни Крона [11]. Эксперты ESGE предполагают, что ВКЭ может быть полезна в диагностически трудной ситуации (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности), особенно для пациентов, не желающих подвергаться неоднократной биопсии, и указывают на необходимость дальнейших изысканий [4]. Таковым, в частности, является европейское мультицентровое ретроспективное исследование М. Luján-Sanchis и соавт. (2017), включавшее анализ 163 клинических случаев (период с 2003 по 2015 г.) [10]. Критерием исключения являлся надежный серологический и гистологический диагноз. Случаи без атрофии (типы 0-2 по Marsh; n=138) по результатам дуоденальной биопсии разделены на две категории: серопозитивные (n=39) и серонегативные (n=99; при наличии семейного анамнеза, выраженных симптомов, ответа на АГД, положительного результата HLA-типирования). При этом капсульно-эндоскопически интестинальная атрофия обнаружена у 64,1% серопозитивных и 28,3% серонегативных пациентов; у 7 обследованных из 138 обнаружены осложнения целиакии, в 11 случаях установлен альтернативный диагноз. В частности, у 6 пациентов с болезнью Крона обнаружено исключительно внедуоденальное поражение тонкой кишки. Ворсинчатая атрофия локализовалась исключительно дуоденально у 24 (36,9%) пациентов, только в тощей кишке - у 11 (16,9%) обследуемых, ограничивалась подвздошной кишкой - в одном случае (1,5%), что патогенетически можно объяснить градиентом концентрации продуктов гидролиза глиадина и большим пролиферативным потенциалом энтероцитов дистальных отделов тонкой кишки [2, 12, 19]. Серьезным ограничением обсуждаемого исследования является его ретроспективный характер (на что указывают сами авторы) [10]. Кроме того, не учитывалась проблема множественности сравнений (во всяком случае, отсутствуют упоминания об этом), что ставит под сомнение некоторые выводы работы. Так, наличие позитивного серологического результата ассоциировалось с большей диагностической значимостью ВКЭ, однако p-value (0,034) после коррекции может стать больше принятого авторами критического уровня значимости (5%). Второй «сложный» сценарий подразумевает отрицательную серологию при наличии атрофии (тип 3 по Marsh). Здесь, прежде всего, необходимо подчеркнуть, что видеокапсульной эндоскопии per se, вероятно, недостаточно для верификации диагноза, так как указанные выше признаки малоспецифичны. Однако полученная при помощи данного метода информация может быть полезна для дифференциальной диагностики причин интестинальной атрофии, таких как синдром избыточного бактериального роста, тропическая спру, ВИЧ энтеропатия, лямблиоз, эозинофильный гастроэнтерит, коллагеновая спру, лучевой энтерит, синдром «трансплантат против хозяина», хроническая ишемия кишечника, абеталипопротеинемия, иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки (immunoproliferative small intestinal disease - IPSID, болезнь тяжелых цепей альфа), лимфома и др. (табл. 2) [5, 19-21, 29]. В работе М. Kurien и соавт. (2013) признаки болезни Крона обнаружены у двух из 32 серонегативных пациентов с атрофией [11]. В мультицентровом исследовании М. Luján-Sanchis и соавт. (2017) признаки иных, помимо целиакии, энтеропатий не обнаружены у 19 серонегативных пациентов, но у пяти из них выявлены осложнения целиакии [10]. Информация, полученная при помощи ВКЭ, по данным обсуждаемого исследования, так или иначе определяла тактику в диагностически трудной ситуации более чем в 70% случаев, наличие атрофии ассоциировалось с большим терапевтическим импактом (92,3% по сравнению с 45,3% у пациентов без атрофии; p<0,001) [10]. Важнейшее преимущество ВКЭ - тотальная визуализация тонкой кишки - может быть ценным для изучения распространенности патоморфологических изменений и динамики ответа на АГД. Обнаружена ассоциация между распространенностью поражения и EMA-позитивным статусом (и другими сывороточными маркерами) [1, 4]. Однако имеющиеся пока единичные исследования свидетельствуют о слабой связи между тяжестью проявлений и протяженностью поражения СОТК (что, вероятно, связано с различиями в пролиферативной активности энтероцитов и характере пассажа химуса в разных отделах) [2, 4, 12]. Опираясь на подобные наблюдения, эксперты ESGE не рекомендуют использование ВКЭ с целью оценки степени вовлеченности тонкой кишки в патологический процесс, а также для мониторинга эффективности АГД (сильная рекомендация, низкий уровень доказательности), но при этом указывают на возможность пересмотра данного положения в связи с возрастающим объемом выполнения ВКЭ и появлением новой информации [4]. Вероятно, важнейшей нишей, занимаемой ВКЭ в диагностике целиакии, является поиск причин рефрактерных проявлений, в том числе осложнений, сопутствующих и альтернативных диагнозов (см. табл. 1). Отсутствие ответа на АГД в течение 6-12 мес (non-responsive celiac disease - NCRD) наблюдается в 4-30% случаев [21]. Наиболее частой причиной этого является скрытое употребление глютена, к числу других относятся рефрактерная целиакия (РЦ; refractory celiac disease - RCD, около 1% всех случаев целиакии) двух типов, осложнения целиакии (язвенный еюноилеит, Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, enteropathyassociated T-cell lymphoma - EATL) и иные заболевания со сходными проявлениями (диарея и/или синдром нарушенного всасывания): дисахаридазные недостаточности, непереносимость фруктозы, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, эндокринные энтеропатии, микроскопический колит, лекарственно-ассоциированная энтеропатия (нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП, цитостатики, олмесартан, микофенолата мофетил), криптогенный мультифокальный стенозирующий язвенный энтерит (Cryptogenic Multifocal Ulcerous Stenosing Enteritis - CMUSE; иное название - Chronic Nonspecific Multiple Ulcer of the Small Intestine, CNSU), опухоли, метастазы (наиболее частый источник которых - меланома) и пр. (см. табл. 2) [20, 30, 31]. Некоторые из заболеваний характеризуются частым поражением подвздошной кишки (лимфома Беркитта, CNSU, язвы при синдроме Бехчета) [20]. Появление ВКЭ позволило обнаружить истинную распространенность НПВП-индуцированных деструктивных изменений тонкой кишки (эрозий, язв, болезни кишечных диафрагм, белок-теряющей энтеропатии), достигающую 53-80% при использовании короткими курсами и 50-71% при длительном (более 3 мес) приеме, а также изучить эффективность различных стратегий энтеропротекции (например, применения ребамипида) [31]. В нескольких исследованиях показана способность ВКЭ эффективно выявлять признаки язвенного еюнита и EATL с последующей верификацией диагноза при помощи двухбаллонной энтероскопии и биопсии [2, 4, 18]. Информация, полученная в ходе ВКЭ, может быть положена в основу принятия решения о проведении инструментально-ассистированной энтероскопии. Результаты ретроспективного анализа М. Barret и соавт. (2012), включавшего 29 пациентов с РЦ, свидетельствуют о том, что инвазивной процедуры может избежать значительная доля пациентов (n=17) при предварительной ВКЭ [13]. Опираясь на эти данные, эксперты ESGE рекомендуют ВКЭ с последующей глубокой инструментально-ассистированной энтероскопией при РЦ (сильная рекомендация, низкий уровень доказательности), подчеркивая, что, хотя диагностическая значимость ВКЭ относительно невелика, правильный диагноз в подобных случаях тактически и прогностически значим, тем более что существуют сообщения о более частой локализации язв при РЦ 2-го типа и EATL в дистальных отелах тонкой кишки [4, 13]. В работе М. Barret и соавт. (2012) обсуждается также возможность предварительного (до проведения иммунофенотипирования) заключения о типе РЦ на основании данных ВКЭ. К отличительным признакам авторы относят протяженное поражение СОТК, затрагивающее тощую и подвздошную кишку (9% при РЦ 1-го типа против 54% при РЦ 2-го типа; p=0,02; проблема множественности сравнений не учтена), многочисленные (n>5) язвы (0% при РЦ 1-го типа против 42% при РЦ 2-го типа), дистальная их локализация (18% при РЦ 1-го типа против 54% при РЦ 2-го типа; p=0,002) [13]. Язвенный еюноилеит и EATL значительно повышают риск возникновения стриктур, что является опасным подводным камнем при проведении ВКЭ у пациентов с РЦ. В исследовании М. Barret и соавт. (2012) показана меньшая частота завершения исследования у пациентов с целиакией по сравнению с контролем - без целиакии (62 и 87% соответственно; p=0,008), при этом у пациентов с целиакией без рефрактерных проявлений данный показатель составил 100%, в случае с РЦ 1-го типа - 55%, при РЦ 2-го типа - 50% (p=0,01); случаев задержки капсулы не было [13]. В мультицентровом исследовании М. Luján-Sanchis и соавт. (2017) фигурирует один эпизод задержки капсулы (0,6%) у пациента с язвенным еюнитом [10]. Эксперты ESGE рекомендуют в подобных случаях всегда использовать растворимую капсулу (patency capsule) для оценки проходимости перед основным исследованием [4]. ВКЭ может быть полезна для поиска сопутствующих заболеваний и альтернативных диагнозов, в первую очередь при наличии настораживающих симптомов (потеря массы тела, вновь появившиеся / постоянные / усиливающиеся боли, кровь в кале, повышение уровня фекального кальпротектина и пр.) [14]. Например, сохранение симптомов анемии на фоне АГД, которое нельзя объяснить иными причинами, может свидетельствовать об ассоциации с аденокарциномой или лимфомой тонкой кишки, что, согласно рекомендации ESGE, служит показанием для ВКЭ (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности), если опухоль не была ранее заподозрена посредством визуализационных методов [4]. В ретроспективном исследовании Е. Pérez-Cuadrado-Robles и соавт. (2017), включавшем 189 клинических случая (период с 2003 по 2015 г.), показана большая диагностическая значимость ВКЭ как в ситуации отсутствия ответа на АГД, так и при наличии «симптомов тревоги» [14]. В частности, язвенный еюноилеит обнаружен у 11,1% пациентов, EATL - у 7 пациентов (3,7%; при этом в 4 случаях данная опухоль локализовалась в тощей кишке и в 2 случаях - в подвздошной), признаки болезни Крона - в 6 случаях (3,2%; в 4 случаях - исключительно в подвздошной кишке), нейроэндокринная опухоль подвздошной кишки - у одного пациента (0,5%). Отрицательный результат ВКЭ также был полезен в дифференциально-диагностическом поиске, способствуя постановке верного диагноза (миелодиспластический синдром, рак прямой кишки, функциональные заболевания кишечника и пр.). В целом информация, полученная при помощи ВКЭ, оказалась тактически значимой в 59,3% случаев [14]. Эти выводы согласуются с результатами первого метаанализа (2017), посвященного роли ВКЭ и ИАЭ в диагностике предопухолевых состояний и неоплазий кишечника у пациентов с осложненной целиакией [32]. Капсульно-эндоскопическая ветвь исследования включала анализ 10 работ (439 случаев). Диагностическая значимость ВКЭ (диагностика язвенного еюноилеита и новообразований) составила 13,0% (95% ДИ 5,6-22,5%) [32]. Заключение ВКЭ не относится к числу наиболее значимых для диагностики целиакии методов. Однако она может быть исключительно полезной в некоторых клинических ситуациях. К таковым относятся: нежелание пациента подвергаться инвазивной процедуре или ее невозможность, противоречивые или неоднозначные результаты серологических и гистопатологических исследований, наличие рефрактерных проявлений целиакии. Потенциальный конфликт интересов: А.В. Авакимян является главным врачом ООО «Клиника А».

About the authors

A Ya Alimetov

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Krasnodar Municipal Clinical Emergency Hospital

Krasnodar, Russia

P P Poliakov

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: palpal.p@yandex.ru
Krasnodar, Russia

A V Onopriev

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Krasnodar Municipal Clinical Emergency Hospital

Krasnodar, Russia

A V Avakimyan

Regional Clinical Hospital №2; Klinika-A OOO (Limited Liability Company)

Krasnodar, Russia

S A Zanin

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Krasnodar, Russia

A Kh Kade

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Krasnodar, Russia

References

Supplementary files