Pentoxifylline and nephroprotection: effects on renal dysfunction and cardiovascular risks

Full Text

АБ - атеросклеротическая бляшка ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБП - ишемическая болезнь почек ИГА - иммуноглобулин А ИЛ - интерлейкин ПФ - пентоксифиллин РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система СД - сахарный диабет СКФ - скорость клубочковой фильтрации ФНО-α - фактор некроза опухоли-альфа ХБП - хроническая болезнь почек цАМФ - циклический аденозинмонофосфат MCP-1 - monocyte chemoattractant protein-1 Проблема хронической болезни почек (ХБП) в настоящее время сохраняет свою актуальность и имеет междисциплинарный характер [1, 2]. Исследованиями последних лет установлено, что в основе прогрессирования ХБП, независимо от причин, вызвавших ее, лежат универсальные, неспецифические механизмы, результатом реализации которых является нефрофиброз [3-5]. В свою очередь наличие общности механизмов развития нефрофиброза делает возможным выработку комплексных подходов к торможению его прогрессирования, что является главным аргументом в пользу справедливости концепции ХБП [2]. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последние годы в диагностике и лечении пациентов с ХБП, остается целый ряд нерешенных проблем, среди которых особого внимания заслуживает вопрос выбора нефропротективного препарата, который был бы не только эффективным в замедлении скорости прогрессирования ренальной дисфункции, но и безопасным с точки зрения развития серьезных побочных эффектов. В этом контексте большой интерес представляет диметил-оксогексил-ксантин, т.е. пентоксифиллин (ПФ), который, по данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований, оказывает позитивное влияние на различные патогенетические звенья прогрессирования ХБП. Фармакологическая характеристика ПФ ПФ - трехзамещенное производное метилксантина, разработанное в середине 1960-х годов. Препарат зарегистрирован в европейских странах в 1972 г., в североамериканских странах - в 1985 г. [6]. В середине 80-х годов проведены клинические проспективные исследования, продемонстрировавшие безопасность и эффективность применения ПФ в популяции лиц, страдающих ренальной дисфункцией [7, 8]. Интерес к ПФ у исследователей и клиницистов того времени вызван такими особенностями фармакокинетики данного препарата, как сосудорасширяющее действие преимущественно на периферические артерии среднего и мелкого калибра; выделение, главным образом через почки; высокие показатели биодоступности (практически 100%) и биологической активности [6, 9]. Кроме того, ПФ активно метаболизируется не только в печени, но и в эритроцитах. При этом образуются два фармакологически активных метаболита: 1-5-гидроксигексил-3,7-диметилксантин (метаболит I) и 1-3-карбоксипропил-3,7-диметилксантин (метаболит V). Концентрация метаболитов I и V в плазме крови соответственно в 5 и 8 раз выше, чем ПФ. При приеме внутрь таблеток пиковая концентрация ПФ и его активных метаболитов в плазме крови достигается через 3-4 ч и сохраняется на терапевтическом уровне около 12 ч. При внутривенном назначении (используются однократные вливания от 200 до 300 мг, но не более 1200 мг в сутки) эффект ПФ наступает быстрее [6, 10]. Возможные механизмы, лежащие в основе кардио- и нефропротективных эффектов ПФ Препарат ингибирует фермент фосфодиэстеразу, которая функционирует в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, клетках иммунной системы и т.д. [11, 12]. Фосфодиэстераза в норме экспрессируется во всех жизненно важных органах человека, в том числе и в почках [13]. Кроме того, фосфодиэстераза инактивирует цАМФ и цГМФ - циклические аденозин- и гуанозинмонофосфаты, которые в свою очередь служат посредниками передачи сигнала с внешней стороны клеточной мембраны к эффекторным системам клетки [14]. Как установлено, ПФ, блокируя фермент фосфодиэстеразу, приводит к накоплению циклических нуклеотидов в клетке, вызывает ее генерализованную разностороннюю реакцию, направленность которой определяется основной функцией клетки. Помимо этого, ПФ расслабляет гладкомышечные клетки, в том числе сосудистой стенки, за счет увеличения содержания внутриклеточного цАМФ, а также влияет на взаимодействие между гранулоцитами, тромбоцитами, эритроцитами и эндотелием, что приводит к улучшению микроциркуляции и росту оксигенации тканей в зоне ишемии [15]. Предполагают, что нефропротективные свойства ПФ обусловлены прежде всего улучшением вязкости крови, вазодилатацией с последующим устранением ишемии клубочков и канальцев, а также противовоспалительными свойствами препарата. Так, увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ в тромбоцитах приводит к угнетению их активности и вызывает антиагрегантный эффект. С другой стороны, уменьшение концентрации кальция цАМФ опосредованным путем в эндотелиальных клетках обусловливает антикоагулянтный эффект, поскольку кальций является обязательным участником всех фаз гемостаза. Кроме того, ПФ увеличивает содержание тромбомодулина в ишемизированных тканях, в результате чего угнетается свертывающая способность крови, активированная гипоксией. Как известно, тромбомодулин, синтезируемый эндотелием и выполняющий функцию рецептора тромбина, активно ограничивает и регулирует свертывание крови [16]. Снижение его экспрессии, как правило, сопровождается увеличением свертываемости крови и повышением риска развития тромбоза. Например, при ХБП невоспалительного генеза, в частности при ишемической болезни почек (ИБП), тромбоцитарные агрегаты в микрососудах практически не подвергаются обратному развитию, что приводит к ухудшению капиллярного кровотока за счет уменьшения количества функционирующих капилляров и увеличивает радиус диффузии и дальнейшей активации внутрисосудистой коагуляции и микроэмболизации дистальных отделов нефрона [17]. Недавние исследования продемонстрировали, что под влиянием ПФ достоверно снижается уровень спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов [18]. По мнению отдельных исследователей, комплексное влияние ПФ на агрегационную активность форменных элементов периферической крови, приводящее к снижению уровня (различной по механизму индуцирования) агрегации тромбоцитов, является важным показателем не только улучшения кровотока в микрососудах, но и предвестником сокращения риска острых тромботических осложнений [19, 20]. Недавние экспериментальные и клинические исследования подтвердили способность ПФ оказывать противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, подавлять факторы пролиферации в сосудистой стенке при атеросклерозе сонных артерий [21, 22]. Как уже отмечалось выше, важной особенностью ПФ является способность увеличивать количество кислорода в артериальной крови (увеличивается разница в содержании кислорода между артериальной и венозной кровью) [12]. Повышение уровня циклических нуклеотидов под действием ПФ приводит к нормализации чувствительности тканей к действию биологически активных веществ, восстановлению обмена веществ и функциональной активности сосудов [13]. В низких дозах ПФ действует также на циклооксигеназный путь, способствуя стимуляции синтеза и высвобождению простациклина, а также уменьшению продукции тромбоксана А2, простагландинов С1 и Н2, увеличению отрицательного заряда мембран [15]. В свою очередь простациклин действует как вазодилататор и антиагрегант, причем механизм действия такой же, как и оксида азота. Примечательно, что простациклин нормализует липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза и тормозя развитие атеросклеротических поражений [16]. Вышеуказанные патофизиологические сдвиги участвуют в развитии и прогрессировании нефросклероза, а их коррекция может рассматриваться как важное направление нефропротекции. На основании предположения о том, что ПФ может препятствовать развитию сердечно-сосудистых осложнений при ХБП, проведено экспериментальное исследование по изучению влияния ПФ на рост атеросклеротической бляшки (АБ). В этой работе применение ПФ достоверно замедляло рост ассоциированной с гиперлипидемией АБ, снижая выраженность окислительного стресса и воспаления [23]. Схожие данные получены и в более ранних клинических исследованиях. В частности, по данным N.S. Angelides и соавт. (1999), двухлетнее применение ПФ в составе традиционной терапии у пациентов, подвергшихся аортокоронарному шунтированию, способствовало последующему снижению у них частоты окклюзии шунтов [24]. Опираясь на результаты наблюдательных исследований, можно предположить, что применение ПФ позволит улучшить почечную выживаемость у лиц с ХБП невоспалительного генеза, в частности при ИБП. Общеизвестно, что риск ренальной дисфункции увеличивается по мере прогрессирования системного атеросклероза. Нарушение вазодилатации междолевых и сегментарных артерий почек в сочетании с повышенными тромбообразованием и вязкостью крови при наличии эрозии АБ определяют высокий риск наступления терминальной стадии ХБП [17]. При атеросклеротическом поражении артерий почек эти факторы могут быть патогенетически важными как для развития и поддержания местного воспаления в самой АБ, так и создания условий для ее нестабильности. Напротив, тормозящая атеросклероз терапия при ХБП благоприятно влияет на ренальную функцию, продлевая таким образом додиализный период и снижая дополнительные сердечно-сосудистые риски [25]. Позитивное влияние ПФ на кардиоренальные риски продемонстрировано также в работе M.E. Atabek и соавт. (2011), показавшей, что шестимесячная терапия ПФ достоверно замедляла рост толщины интима-медиа у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го типа [26]. В последующих исследованиях установлено, что у пациентов с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом двухмесячный прием ПФ приводил к достоверному уменьшению в сосудистых клетках количества молекул адгезии VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1), межклеточных молекул адгезии ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) и интерлейкина (ИЛ) -18 [27]. Ввиду того, что ПФ оказывает влияние не только на гладкомышечные клетки сосуда, но и на остальные элементы сосудистой стенки, а также клетки крови, можно предположить возможность других нефропротективных свойств у препарата. В экспериментальных исследованиях установлено, что применение ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности ПФ, в условиях гипергликемии и креатининемии оказывало благоприятное влияние на ренальную функцию, увеличивая продукцию оксида азота [28]. Согласно современным представлениям, патогенез развития тубулоинтерстициальных изменений в почках складывается из целого ряда механизмов, включая нефротоксическое действие протеинурии, канальцевую ишемию, гипоксию, влияние ферментов, цитокинов, ростовых факторов и др. [29]. Установлено, что любое повреждение клеток паренхимы почек приводит к секреции ими медиаторов воспаления. Под воздействием провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), стимулируется продукция моноцитарного MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1), который обеспечивает приток лейкоцитов и моноцитов в область повреждения и формирует воспалительный инфильтрат. В свою очередь синтез МСР-1 поддерживает экспрессию ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α, что способствует прогрессированию воспаления и ренальной дисфункции. Выраженность гистологических фиброзно-воспалительных изменений в почках тесно коррелирует с экспрессией МСР-1 [30, 31]. Примечательно, что ПФ снижает активность моноцитарного МСР-1 и число интерстициальных миофибробластов, а также экспрессию коллагена и эластина, способствуя таким образом замедлению прогрессирования нефросклероза [32]. Если принимать во внимание тот факт, что МСР-1 продуцируется многими типами клеток, включая моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты, фибробласты, почечные эпителиоциты, мезангиоциты, то длительная терапия ПФ при ХБП может оказаться весьма эффективной. Полагают, что инициаторами патологического процесса при ХБП воспалительного генеза являются иммунокомпетентные Т-лимфоциты, секретирующие провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО-α, которые участвуют в механизмах активации и прогрессирования нефросклероза. Показано, что ПФ подавляет активность циркулирующих Т-лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови, а шестимесячный прием ПФ достоверно снижает содержание ФНО-α, С-реактивного белка и активирует выработку противовоспалительных медиаторов, в частности ИЛ-10 [19]. Достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α) под влиянием терапии ПФ продемонстрировано и в ряде других исследований [33, 34]. А.В. Сычев и соавт. (2010), опираясь на способность ПФ ингибировать продукцию ФНО-α и тем самым уменьшать его биологическое действие, оценили влияние препарата на жизнеспособность миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [35]. Оказалось, что в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии (базисная терапия+ПФ), регистрируется статистически значимое снижение концентрации рецепторов ФНО-α. Важными патогенетическими факторами, раскрывающими потенциал применения ПФ при ХБП, являются воспаление и пролиферация. В частности, экспериментальные исследования показали, что ПФ может улучшать течение острой ренальной дисфункции, о чем свидетельствовало снижение в процессе лечения уровня в моче маркера повреждения тубулярных клеток - N-ацетил-бета-глюкозаминидазы [36]. ПФ, расслабляя гладкомышечные клетки, в том числе сосудистой стенки, вызывает повышение деформируемости эритроцитов, нейтрофилов, моноцитов и, напротив, снижение агрегации эритроцитов, фибриногена плазмы и активности нейтрофилов, что обусловливает уменьшение образования свободных радикалов, адгезии и агрегации, освобождение эластазы, уменьшение уровней воспалительных цитокинов в крови. ПФ, влияя на взаимодействие между гранулоцитами, тромбоцитами, эритроцитами и эндотелием, приводит к улучшению текучести крови в системе микроциркуляции - еще одного пути повышения оксигенации тканей в зоне ишемии. Обнаружена связь между состоянием лейкоцитов, уровнем вязкости цельной крови и микроциркуляторной перфузией. ПФ, как оказалось, вызывает подавление чувствительности лейкоцитов к ИЛ, активности Т- и В-лимфоцитов [20], что делает актуальным его использование в лечении ХБП воспалительного генеза. Вместе с тем в экспериментальных исследованиях продемонстрированы также иммуномодулирующие свойства ПФ, которые опосредованы прежде всего угнетением продукции ФНО-α, а также ряда других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -2, -6 и гамма-интерферона) [37]. ФНО-α, синтезируемый преимущественно полиморфно-нуклеарными клетками, обладает широким спектром биологической активности, что до сих пор остается предметом активного изучения. В частности, есть данные о том, что ФНО-α оказывает прямое токсическое действие на клетки эндотелия, причем ПФ способен устранять этот эффект [38]. Таким образом, устраняя действие ФНО-α, ПФ тем самым проявляет эндотелийпротективное действие, а также защищает клетки эндотелия от повреждающего действия нейтрофильных лейкоцитов путем устранения влияния фактора активации тромбоцитов на гранулоциты [39]. Данные аналогичного характера получены и в исследовании L.S. Ritterи и соавт. (1996), где показано, что ПФ, подавляя адгезию лейкоцитов, предупреждает их активацию провоспалительными цитокинами [40]. Возможность ПФ снижать протеинурию и тормозить снижение функции почек при ХБП разной этиологии Увеличенная альбуминурия, протеинурия, гипер- и дислипидемия, гиперфибриногенемия, анемия и другие являются терапевтическими мишенями в лечении ХБП. При этом оказалось, что коррекция одного фактора прогрессирования ХБП может уменьшать выраженность другого предиктора снижения ренальной функции. В экспериментальных работах на животных сочетание применения ПФ с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) цилазаприлом приводило к торможению прогрессирования ренальной дисфункции [41]. В одном из плацебо-контролируемых исследований установлено, что на фоне приема ПФ в течение 4 мес в дозе 1200 мг достоверно снижалась выраженность протеинурии у пациентов с СД, что свидетельствует об эндотелийпротективных свойствах препарата [18]. Терапевтическая эффективность ПФ в отношении снижения риска прогрессирования ренальной дисфункции убедительно продемонстрирована и у пациентов с иммуноглобулин А (ИГА) нефропатией. В частности, M. Vecchio и соавт. (2015) показано, что добавление к стандартной терапии производных ПФ у лиц с ИГА-нефропатией существенно удлиняет ремиссию заболевания [42]. В ряде ранее проведенных работ также показано, что ПФ усиливает антипротеинурический эффект ИАПФ у лиц с СД и альбуминурией [43]. По данным S.L. Lin и соавт. (2005), монотерапия ПФ ощутимо снижает степень протеинурии у пациентов с ХБП [44]. В недавно опубликованном систематическом мета-анализе показано, что ПФ, наряду с ИАПФ, снижает достоверно степень протеинурии и замедляет снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с ХБП [45]. В аналитических обзорах отчетливо продемонстрирован антипротеинурический эффект ПФ при ХБП не зависимо от ее происхождения [46]. В исследовании J.F. Navarro-González и соавт. (2015) продемонстрировано достоверное торможение ренальной дисфункции на фоне терапии ПФ и блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [47]. Следует отметить, что в данном проспективном исследовании принимали участие пациенты с СД, имеющие Ⅲ-Ⅳ стадии ХБП. Эти данные еще раз подтверждают безопасность и нефропротективный эффект ПФ. По данным Y.M. Chen и соавт. (2017), применение ПФ на додиализной стадии ХБП оказывает достоверный антипротеинурический эффект и препятствует потере СКФ [48]. По мнению исследователей, нефропротективный эффект ПФ связан с наличием у него антифибротических и противовоспалительных свойств. Это предположение нашло подтверждение в исследовании R.M. Perkins и соавт. (2009), где в группе пациентов, получающих терапию ПФ и блокаторами РААС, не отмечалось достоверного снижения СКФ по сравнению с группой плацебо [49]. Результаты недавно опубликованного мета-анализа, посвященного изучению безопасности и нефропротективных свойств ПФ у лиц с СД, показали, что препарат не только переносится адекватно, но и обладает достоверным антипротеинурическим эффектом [50]. Аналогичные данные получены также группой исследователей под руководством D. Shan (2012). Авторы, проанализировав результаты 17 клинических исследований с включением более 990 пациентов, пришли к выводу, что применение ПФ у лиц, страдающих ХБП, оказывает выраженное нефропротективное действие без заметных побочных эффектов [51]. В исследовании S.J. Han и соавт. (2015) пациенты (n=174) с СД, помимо традиционной терапии, принимали ПФ (n=87) на протяжении 6 мес. Конечными точками являлись влияние препарата на протеинурию, почечную функцию, показатели гликемии и воспалительные индексы. Результаты исследования показали, что в группе лиц с СД, находившихся в режиме обычной терапии + ПФ, регистрировалось отчетливое снижение степени протеинурии, которое сопровождалось снижением показателя гликозилированного гемоглобина и улучшением утилизации глюкозы периферическими тканями [52]. Заключение Многогранный нефропротективный потенциал ПФ продолжает изучаться, расширяются возможности его использования в клинической нефрологической практике. Применение ПФ на додиализной стадии ХБП способствует дополнительному снижению риска прогрессирования ренальной дисфункции, однако необходимы дальнейшие исследования.

About the authors

I T Murkamilov

Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev; Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin

Email: murkamilov.i@mail.ru
Bishkek, Kyrgyzstan

K A Aitbaev

Scientific Research Institute of Molecular Biology and Medicine

Bishkek, Kyrgyzstan

V V Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

Zh A Murkamilova

Family Medicine Center №7

Bishkek, Kyrgyzstan

A A Bayzhigitova

National Hospital under the Ministry of Health of the Kyrgyz Republic

Bishkek, Kyrgyzstan

References

Supplementary files