The prevalence of components of metabolic syndrome in the patients with diabetes melitus type 2 and mody diabetes in young people of Novosibirsk

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АО - абдоминальное ожирение ГТГ - гипертриглицеридемия ЛПВП - липопротеиды высокой плотности МС - метаболический синдром ОТ - окружность талии СД - сахарный диабет СД2 - сахарный диабет 2-го типа ТГ - триглицериды ХС - холестерин MODY - Maturity Onset Diabetes of the Young Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно растет, и наблюдается тенденция к «омоложению» этой патологии. По данным Международной диабетической федерации (IDF), опубликованным в 2017 г., распространенность СД в России в возрастной группе 20-79 лет, скорректированная по возрасту, составила около 9,2%. Ожидаемый прирост больных в мире к 2040 г. составит 55%, количество человек увеличится к этому времени с 415 млн в 2015 г. до 642 млн [1]. Современные данные о распространенности СД 2-го типа (СД2) получены в общероссийском исследовании NATION по результатам определения гликированного гемоглобина, и она составила от 4,4 до 6,6% [2], но данные широко варьируют в зависимости от округа и региона. Хотя у большинства пациентов диагностируются сахарный диабет 1-го типа (СД1) и СД2, до 10% всех случаев заболевания имеют моногенную природу [3]. К таким типам СД относится диабет зрелого типа у молодых (Maturity Onset Diabetes of the Young - MODY). MODY - неоднородная группа заболеваний, характеризующаяся аутосомно-доминантным типом наследования и обусловленная мутациями генов, приводящих к дисфункции β-клеток поджелудочной железы [4]. Характеристиками MODY являются: диагностирование гипергликемии до 35 лет, в большинстве случаев отягощенный семейный анамнез по нарушениям углеводного обмена, отсутствие всех видов антител, характерных для СД1, сохраненная функция β-клеток, нормальная масса тела пациентов и отсутствие абсолютной потребности в инсулинотерапии в первые три года заболевания. Важность диагностики данного типа СД для пациентов молодого возраста заключается в грамотной идентификации и лечении заболевания и осложнений, в адекватном ведении беременности, а для родственников - в возможности получить медико-генетическую консультацию и соответствующие рекомендации [5]. На сегодняшний день известны мутации в 14 генах, приводящие к развитию разных подтипов MODY, которые различаются между собой частотой, клинической картиной и терапевтической тактикой ведения пациентов [6]. Распространенность MODY среди всех типов СД составляет до 14% в зависимости от исследуемой популяции [7]. Несмотря на существенную вариабельность частоты MODY в различных популяциях, превалируют мутации в генах HNF1А и GCK [8]. Во многих странах, таких как Великобритания, Нидерланды, Дания, наиболее распространенной формой моногенного диабета является HNF1А-MODY (MODY3), в основе которого лежат мутации в гене HNF1А, однако в Испании, Италии, Франции, Германии, Чехии превалирует GCK-MODY (MODY2). В российской популяции одинаково часто определяются и GCK-MODY, и HNF1A-MODY. В Новосибирске в ряде эпидемиологических исследований изучалась распространенность СД2. Так в 1998 г. в возрастной группе 25-64 лет она составила 3-4% (данные получены в рамках проекта МОНИКА) [9], в 2003-2006 гг. в возрастной группе 45-69 лет - 11,1% (данные международного проекта HAPPIE) [10]. В этих же проектах получена высокая распространенность факторов риска, входящих в комплекс метаболического синдрома (МС), как у лиц с СД2, так и без СД2. Исследования последних десятилетий показали агрессивный характер течения СД2 у молодых людей, в том числе раннее развитие осложнений СД, которые в конечном итоге приводят к преждевременной смерти [11]. Эти факторы подчеркивают важность разработки эффективных стратегий профилактики. Актуальным остается вопрос о частоте компонентов МС у лиц с СД разных типов (СД2, MODY) в молодом трудоспособном возрасте. Цель исследования - оценить распространенность СД2 и MODY, а также распространенность компонентов МС при этих типах СД у молодого населения города Новосибирска. Материалы и методы В течение 2013-2017 гг. проводилось популяционное обследование случайной репрезентативной выборки населения 25-45 лет обоего пола - жителей одного из типичных районов Новосибирска. Для построения выборки использована база данных территориального фонда обязательного медицинского страхования Новосибирска, откуда с помощью генератора случайных чисел отобрано 3000 человек обоего пола в возрасте 25-45 лет. Все лица, попавшие в выборку, получили письма-приглашения. В случае если респондент не являлся на обследование, он получал второе и третье приглашения. От всех откликнувшихся респондентов получено информированное согласие на обследование и обработку персональных данных. Исследование одобрено этическим комитетом НИИТПМ, протокол №14 от 21.12.2012 г. На 16.05.2017 г. всего обследовано 1446 человек. При проверке данных обследования возрастной группы 25-45 лет из 1446 человек, обследованных на этапе скрининга, отсутствовали результаты глюкозы плазмы натощак у 100 человек, поэтому они не включены в анализ. Определена глюкоза плазмы крови натощак у 1346 человек, 609 (45%) мужчин и 737 (55%) женщин. В течение 2014-2017 гг. сформирована выборка из пациентов молодого возраста, с дебютом СД в возрасте 25-45 лет, с характеристиками, нетипичными для СД1 и СД2, наблюдающихся у эндокринологов поликлиник и медицинских центров Новосибирска. Критерии включения: отсутствие кетоацидоза при манифестации СД, отсутствие антител к β-клеткам и к GAD, нормальный или незначительно сниженный уровень С-пептида, нормальная масса тела, отсутствие абсолютной потребности в инсулинотерапии. Критерием исключения являлось наличие вирусного гепатита, ВИЧ-инфекции. От всех лиц, включенных в исследование, получено информированное согласие на обследование и обработку персональных данных. Осмотрено 57 человек, 31 женщина (54,4%) и 26 мужчин (45,6%). Исследование одобрено этическим комитетом НИИТПМ, протокол №2 от 11.02.2014 г. Протоколы исследования включали: анкетирование (для случайной выборки), оценку социально-демографических, антропометрических данных, определение биохимических показателей, для пациентов из группы с клиническим диагнозом MODY - проведение молекулярно-генетического тестирования. Диагноз MODY верифицирован на основании прямого автоматического секвенирования и секвенирования по Сэнгеру генов, мутации в которых приводят к развитию MODY 1-13. Проведен анализ компонентов МС по критериям NCEP ATP III (2001): окружность талии (ОТ) >102 см у мужчин и >88 см у женщин, содержание триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л, содержание холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин, артериальное давление (АД) ≥130/85 мм рт. ст., содержание глюкозы в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л. Определение ОТ производили сантиметровой лентой, накладывая ее горизонтально посередине между нижним краем реберной дуги и крестцовым отделом подвздошной кости. Для определения липидов и глюкозы забор крови проводился из локтевой вены вакутейнером, в положении сидя, натощак после 10-часового голодания. После центрифугирования сыворотку хранили в низкотемпературной камере (-70 °С). Определение содержания уровня гликемии проводилось энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов BIOKON на биохимическом анализаторе FP-901 (LabSystem, Бельгия). Пересчет глюкозы сыворотки крови в глюкозу плазмы осуществлялся по формуле (EASD, 2005): Глюкоза плазмы (моль/л) = -0,137+1,047 × Глюкоза сыворотки (ммоль/л). Для постановки диагноза СД2 использованы критерии ВОЗ (1999-2013): уровень глюкозы крови натощак ≥7,0 ммоль/л после 8-часового голодания. Также в группу СД2 включены лица с уровнем глюкозы крови натощак ≥7,0 ммоль/л на момент исследования, но указавшие, что имеют СД2, и получающие сахароснижающую терапию по данным опроса. АД измеряли трижды с интервалом в 2 мин на правой руке в положении сидя после 5-минутного отдыха с помощью автоматического тонометра Omron M5-I (Япония) с регистрацией среднего значения трех измерений. Выясняли информированность участников скрининга о наличии у них ранее повышенного АД и о приеме гипотензивных препаратов в течение последних 2 нед. Лица с диагностированной ранее артериальной гипертензией (АГ), но с нормотонией во время скрининга в случаях приема препаратов, снижающих АД, также учтены как больные АГ. АГ по всем критериям МС регистрировали при уровнях систолического АД ≥130 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥85 мм рт. ст. Значения ОТ, соответствующие 1-й степени абдоминального ожирения (АО), составляли ≥102 см у мужчин и ≥88 см у женщин. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета SPSS V-13 и включала создание базы данных, автоматизированную проверку качества подготовки информации и статистический анализ. Статистическую значимость различий оценивали по критерию Стьюдента (t) при наличии двух групп; если анализировалось более двух групп, использовали однофакторный дисперсионный анализ; для сравнения качественных признаков применялся метод Пирсона (χ2). Полученные данные представлены в таблицах и в тексте как абсолютные и относительные величины (n, %). Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05, очень значимые - р≤0,01, высоко значимое - р≤0,001. Результаты Распространенность СД2 по данным популяционного скрининга 2013-2017 гг., среди жителей 25-45 лет в г. Новосибирске составила 2,4% (n=32), она оказалась выше среди мужчин (3,4%; n=21), чем среди женщин (1,5%; n=11; р=0,02). С возрастом отмечается рост распространенности СД в 3 раза, достигающей значимых различий в возрастной группе 40-45 лет (табл. 1). Суммарно высокая частота СД2 у мужчин получается за счет подгруппы 40-45 лет: 8% против 1,4%. Полученные гендерные различия в частоте СД2 требуют дальнейшего анализа. Частота MODY среди лиц молодого возраста с фенотипическими маркерами моногенных форм СД составила 33,3% (n=19), статистически незначимо выше у женщин (38,7%; n=12), чем у мужчин (26,9%; n=7). У 8 пациентов (42,1%) СД диагностирован в возрасте 25-29 лет, что показывает необходимость проведения молекулярно-генетического исследования для верификации типа диабета именно в данной возрастной группе при выявлении гипергликемии. По анкетным данным, лишь один человек в возрастной группе 25-45 лет знал, что у него есть СД2. Проанализирована частота компонентов МС у обследованных с СД по критериям NCEP-ATP III (2001). Распространенность АО в обследованном возрасте составила 53%, его частота у женщин в 1,7 раза выше, чем у мужчин (73 и 43% соответственно). Гипертриглицеридемия (ГТГ) определена у 36% лиц с СД (у 33% мужчин и у 40% женщин); АГ - у 70% (у 76% мужчин и у 55% женщин; табл. 2). Гендерных различий в распространенности компонентов МС у лиц как с СД2, так и без него не выявлено. У пациентов с подтвержденным MODY также изучена частота некоторых компонентов МС. АО у лиц из данной группы не анализировалось, так как нормальная масса тела стала одним из критериев включения. ГТГ определена у 31,6% пациентов с MODY (у 28,6% мужчин и у 33,3% женщин); АГ - у 31,6% пациентов с MODY (у 28,6% мужчин и у 33,3% женщин); гипохолестеринемия ЛПВП - у 15,8% (у 14,3% мужчин и у 16,7% женщин). Достоверных гендерных различий в распространнности исследуемых компонентов МС не выявлено. Обсуждение Полученные нами данные, что лишь один человек из популяционной выборки в возрасте 25-45 лет знал, что у него есть СД2, свидетельствуют о недостаточном уровне знаний сибиряков о проблеме СД. Такая низкая информированность о наличии СД2 свидетельствует об отсутствии настороженности у молодых жителей и мнении, что СД2 является проблемой лиц пожилого и старческого возраста. Аналогичные данные получены и в российском исследовании NATION, где доля лиц в возрасте 20-79 лет с ранее не диагностированным СД2 составила 54% [2, 12]. По ранее опубликованным данным согласно критериям ВНОК (2009), распространенность АО у лиц 25-45 лет в Новосибирске составила 42,6% (41% у мужчин, 44% у женщин; p=0,433), АГ - 33,5% (53% у мужчин, 21% у женщин; р<0,0001), ГТГ - 17,5% (26,3% у мужчин, 9,6% у женщин; р<0,0001), гипохолестеринемии ЛПВП - 24,3% (27,7% у женщин, 20,5% у мужчин; р=0,023), гиперхолестеринемии липопротеидов низкой плотности - 64,8% (66,8% у мужчин и 63,7% у женщин; р=0,383), гипергликемии плазмы крови - 29% (39,3% у мужчин, 20,1% у женщин; р<0,0001) [14]. Таким образом, выявлена высокая распространенность компонентов МС у молодых жителей Новосибирска. В группе с СД частота АГ и ГТГ в 2 раза выше, чем в популяционной выборке [13], АО - в 1,2 раза. Частота гипохолестеринемиии ЛПВП в выборке с СД и в популяции не различается. По данным популяционного исследования, проведенного в Сан-Антонио, и многих других публикаций, риск развития СД2 при наличии МС втрое выше по сравнению с лицами без МС. Нами выявлена высокая распространенность кардиометаболических факторов риска: АО, АГ и ГТГ в группе с СД2. Изучаемые факторы риска являются модифицируемыми, поэтому воздействие на них будет способствовать снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются данные нескольких интервенционных исследований, проведенных у подростков и детей, которые нацелены на снижение массы тела при ожирении и одновременно оценку изменений важных модифицирумых факторов риска, включая инсулинорезистентность и компоненты МС. Из полученных данных следует, что питание с более низким содержанием углеводов вне зависимости от пищевой стратегии может быть особенно выгодно для улучшения факторов риска развития СД [11]. До 2014 г. частота MODY в Новосибирске не изучалась, так как отсутствовали возможности для проведения молекулярно-генетического исследования и, соответственно, верификации диагноза. По оценкам исследователей, от 4 до 13% случаев диабета у лиц молодого возраста обусловлены моногенными типами [14]. В нашем исследовании у 33% пациентов с клиническими проявлениями моногенных форм СД верифицирован MODY, что, возможно, показывает большую распространенность данной нозологии в Сибирском регионе и создает предпосылки к дальнейшим исследованиям. Не всегда удается безошибочно выявить тип СД на основании клинических признаков, тогда следует рассмотреть возможность использования гормональных, иммунологических и молекулярно-генетических методов обследования. Определение таких форм диабета, как MODY, возможно лишь при проведении молекулярно-генетического исследования. Необходимость выявления и дифференциальной диагностики этих типов связана с тем, что лечение больных MODY имеет выраженную специфику, требуется персонализированный подход к терапии. Так, данной категории пациентов не всегда требуется назначение инсулина, а терапия в большинстве случаев проводится пероральными сахароснижающими препаратами или достаточно рекомендаций по рациону и режиму питания. Распространенность компонентов МС для пациентов с MODY неизвестна. В нашем исследовании частота ГТГ у пациентов молодого возраста с СД2 и MODY сопоставима, что показывает наличие данного фактора риска вне зависимости от типа диабета. Заключение Среди жителей Новосибирска в возрасте 25-44 лет, по данным популяционного скрининга 2013-2017 гг., распространенность СД2 составила 2,2%, она оказалась выше у мужчин (3,5%), чем у женщин (1,1%; р≥0,05). У лиц с СД2 значимо выше распространенность таких компонентов МС, как АГ, АО и ГТГ, чем в популяционной выборке без СД. Из обследованных пациентов 25-44 лет в 2014-2017 гг. с СД «не 1-го типа» у каждого третьего верифицирован MODY. Распространенность ГТГ сопоставима среди пациентов молодого возраста с СД2 и MODY. Оценка распространенности факторов риска у молодых проведена в рамках бюджетной темы № ГЗ 0324-2018-000. Исследование пациентов с MODY выполнено при финансовой поддержке РНФ в рамках научного проекта №14-15-00496-П. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S V Mustafina

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Novosibirsk, Russia

A K Ovsyannikova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: aknikolaeva@bk.ru
Novosibirsk, Russia

M I Voevoda

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Novosibirsk, Russia

D V Denisova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Novosibirsk, Russia

L V Sherbakova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Novosibirsk, Russia

O D Rymar

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Novosibirsk, Russia

References

Supplementary files