Clostridium difficile in inflammatory bowel disease

Full Text

БК - болезнь Крона ВЗК - воспалительные заболевания кишечника ИС - иммуносупрессоры КДИ - клостридиальная инфекция МСК - мезенхимальные стромальные клетки СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ - С-реактивный белок ФКП - фекальный кальпротектин ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ЯК - язвенный колит Инфекция, ассоциированная с Clostridium difficile (КДИ), является основной причиной инфекционной диареи у пациентов, находящихся в стационаре и получающих антибактериальную терапию [1], и является основной инфекционной причиной псевдомембранозного колита [2]. Недавние исследования показали, что за последние 10 лет распространенность, тяжесть и частота возникновения рецидивов КДИ увеличились [3]. Кроме того, частота возникновения КДИ за последнее время превзошла инфекцию, ассоциированную с метициллин-резистентным золотистым стафилококком, которая ранее была ведущей внутрибольничной инфекцией в Соединенных Штатах Америки [4, 5]. Обе эти инфекции приводят к увеличению длительности госпитализации, более частым повторным госпитализациям и повышают смертность среди госпитализированных пациентов [4]. Расходы на здравоохранение, связанные с КДИ, в Соединенных Штатах составляют около $1,8 млрд ежегодно, и могут дополнительно увеличить затраты на пребывание пациента в больнице на $11 000, при этом длительность пребывания в больнице увеличивается в среднем на 3,3 дня [6]. Существует несколько факторов риска КДИ, наиболее известным из которых является использование антибиотиков. К другим факторам риска относятся пожилой возраст, тяжелое основное заболевание, предварительная госпитализация, использование назогастрального зонда для питания, операции на желудочно-кишечном тракте и применение ингибиторов протонной помпы [7]. Показано также, что КДИ часто осложняют течение воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и увеличивают смертность при болезни Крона (БК) и язвенном колите (ЯК) [8, 9]. Причиной являются генетически детерминированные нарушения иммунной системы у больных ВЗК, разрушение микробиома нормальной микрофлоры и повреждение барьерной функции кишечника Cl. difficile [10]. Классические взгляды на развитие КДИ претерпевают изменения: у большинства пациентов с ВЗК отсутствуют традиционные факторы риска, при эндоскопическом исследовании также не всегда выявляются псевдомембраны [3]. В настоящее время КДИ признают основной причиной внебольничной диареи, особенно у пациентов более молодого возраста и в популяциях, не имеющих традиционных факторов риска [10-12]. В отечественной литературе отсутствуют сведения о частоте осложнения ВЗК клостридиальной инфекцией. Цель нашего исследования: установить частоту и выявить факторы риска развития КДИ у пациентов с ВЗК. Материалы и методы В данном ретроспективном исследовании нами проанализированы 1179 медицинских карт пациентов, лечившихся с 1 января по 31 декабря 2017 г. в МКНЦ им. А.С. Логинова. В исследование включали пациентов с кодом МКБ-10 для ВЗК (МКБ-10: K50.0 и K51.0). Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом по защите прав персональных данных при МКНЦ им. А.С. Логинова. Больные, включенные в исследование, идентифицированы и рандомизированы для анализа с помощью электронных медицинских карт программы «Асклепиус». У пациентов, соответствующих критериям включения, диагноз ВЗК устанавливали согласно критериям МКБ-10 в соответствии с клиническими симптомами, данными эндоскопических и рентгенологических исследований. Расширенные эпидемиологические сведения и информацию о заболеваниях получили у 764 пациентов. Эти данные включены в окончательный анализ. Данные, полученные из медицинских карт, включали возраст больных, возраст, в котором установлено ВЗК, протяженность поражения кишечника, терапию от момента постановки диагноза до момента включения в исследование, внекишечные проявления, сведения о госпитализациях, маркерах воспаления, применении антибиотиков, стероидов, генно-инженерных биологических препаратов и клеточной терапии (табл. 1-3). Статистический анализ проведен по программе Statistica 6/0 (StatSoft CША) непараметрическими методами. Результаты исследования представлены в виде медианы и интерквартильного размаха с указанием 25-го и 75-го перцентилей. Оценку различий между группами осуществляли с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест), критерия χ2 по Пирсону и двухвыборочного t-теста. Результаты Эпидемиология. Всего проанализировано 764 карты больных с ВЗК, из которых сформированы 2 группы. В 1-ю группу включили 132 пациента, имевших хотя бы один подтвержденный эпизод КДИ, во 2-ю группу - 632 больных с ВЗК без КДИ. Средний возраст пациентов составил 37,8±12,9 года на момент диагностики эпизода КДИ, в исследовании преобладали женщины - 53,8% (см. табл. 1, 2). Похожее гендерное распределение отмечалось среди пациентов 2-й группы (50,5% женщин). Пациентам 1-й группы чаще требовались госпитализации, при этом, по крайней мере, одна госпитализация была связана с ВЗК по сравнению с пациентами 2-й группы (69 и 32% соответственно, p<0001). Количество госпитализаций в 1-й группе составило в среднем 2,3, во 2-й группе - 1,1 (р<0001) в год (р<0001). Хирургическое вмешательство проведено 3 из 4 больных со сверхтяжелым ЯК, ассоциированным с КДИ, и только 2 из 18 пациентов со сверхтяжелой атакой без КДИ. Характеристика КДИ. Средний возраст пациентов 1-й группы составил 37,8±12,9 года (см. табл. 2). Следует отметить, что у 84,8% из них установлена внебольничная КДИ. Этот показатель соответствует данным последней рекомендации Американской ассоциации инфекционных заболеваний (IDSA) [13]. Только 4,5% случаев КДИ возникли в медицинских учреждениях, у 10,7% данные отсутствовали. Из 132 пациентов с КДИ (1-я группа) только 36,7% из них применяли антибактериальные препараты в течение 1 мес с момента постановки диагноза. Кроме того, 24,4% больных получали стероиды за 1 мес до выявления КДИ. В качестве терапии КДИ первой линии 84,8% пациентов получали внутрь ванкомицин, 15,2% - метронидазол перорально или внутривенно. У 14 (10,6%) больных зарегистрировано более одного эпизода КДИ, у 12 (9,1%) из них рецидив наступил через 8 нед после завершения лечения и купирования клинических симптомов, у 2 (1,5%) пациентов наблюдались множественные рецидивы. Все больные с рецидивом КДИ получали в качестве терапии первой линии метронидазол перорально. Средняя длительность периода выздоровления (полное разрешение клинических симптомов или зафиксированный отрицательный результат исследования на токсины А и В) составила 20,1 суток. Характеристика ВЗК. Из 123 больных, получавших биологическую терапию, у 45 (36,6%) диагностирована КДИ. Существенных различий между видами биологических препаратов не было. Только у 18,2% пациентов, перенесших КДИ, сохранялась ремиссия ВЗК на терапии салицилатами, в то время как у больных ВЗК без КДИ ремиссия на терапии салицилатами достигнута у 62,7% (p<0,05). Внекишечные проявления ВЗК отмечены у 211 больных. Они включали остеопороз, остеомаляцию, гангренозную пиодермию, псориаз и хронический панкреатит. У пациентов с ВЗК, с осложненными КДИ (1-я группа), частота внекишечных проявлений оказалась сопоставимой с частотой внекишечных проявлений у пациентов 2-й группы (28,1 и 27,5% соответственно, p>0,05). Cредний показатель альбумина у пациентов 1-й группы составил 28,4±2,83 мг/л, у пациентов 2-й группы - 35,6±3,79 мг/л (р=0,128). Среднее значение С-реактивного белка (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) также были значительно повышены у пациентов с КДИ (1-я группа) по сравнению ВЗК без КДИ (2-я группа; p=0,000004 и p=0,00091 соответственно). Средний уровень фекального кальпротектина (ФКП) был значительно выше у пациентов 1-й группы и составил 1680±210 мкг/г по сравнению с уровнем ФКП у пациентов без КДИ - 480±95 мкг/г (p<0,001; см. табл. 3). Из табл. 1 видно, что статистически значимой разницы между типом ВЗК в анализируемых группах не было. В 1-й группе у 59,9% был ЯК, у 40,1% - БК, во 2-й группе - у 50,8 и 49,2% соответственно (p=0,16). В целом у 8,3% пациентов с ЯК и у 6% пациентов с БК присутствовал, по крайней мере, один эпизод КДИ. У 51,9% пациентов с ЯК 1-й группы установлен тотальный, у 46,8% - левосторонний колит и у 1,3% - проктит. Эти результаты сопоставимы с таковыми у пациентов с ЯК 2-й группы. У 11,3% пациентов 1-й группы с БК верифицирован терминальный илеит, у 28,3% - колит, у 60,4% - илеоколит. Распределение пациентов 2-й группы с БК по протяженности поражения также существенно не отличалось от показателей 1-й группы (см. табл. 1). Обсуждение В нашем исследовании проанализирована когорта, состоявшая из 764 больных ВЗК, из которых у 132 (17,3%) выявлена КДИ. Полученные нами результаты оказались более чем в 2 раза выше результатов аналогичных эпидемиологических исследований, в которых этот показатель варьирует от 3 до 6,7% в группах больных с ВЗК [3, 14, 15] и у пациентов без ВЗК (0,04-0,08%) [14]. В большинстве случаев для диагностики применяются иммунохроматографические тесты клостридиальных токсинов А и В у пациентов с клиническими проявлениями КДИ. Обращают на себя внимание и существенные возрастные различия. В нашем исследовании возраст пациентов с ВЗК, у которых выявлялась КДИ, составлял в среднем 37,8±12,9 года. По данным ранее выполненных исследований, средний возраст пациентов без ВЗК, наиболее восприимчивых к КДИ, колеблется от 65 до 75 лет в зависимости от исследования [14-20]. Более старший возраст является общепризнанным фактором риска для КДИ; однако в некоторых исследованиях показано, что пациенты с ВЗК более восприимчивы к КДИ в более молодом возрасте [12, 15]. Вероятно, подобное возрастное распределение КДИ связано с более частыми госпитализациями, использованием антибиотиков и/или иммуносупрессивных препаратов у молодых пациентов с ВЗК. Наши данные показывают, что у пациентов с ВЗК с КДИ в анамнезе значительно чаще бывает госпитализация, связанная с ВЗК (69% против 32%). Кроме того, у больных с ВЗК с предшествующей КДИ значительно чаще отмечали повторные госпитализации (в среднем 2,6 против 1,1). Несмотря на повышение частоты и количества госпитализаций у пациентов с КДИ в анамнезе, наши данные показывают, что 84,8% случаев КДИ были внебольничными. Эти данные противоречат результатам исследований в Европе, Канаде и США, в которых частота внебольничных КДИ в общей популяции составляет 20-27% [21-23]. В нашем исследовании мы использовали последние рекомендации Американской ассоциации инфекционных заболеваний, в которых указано, что КДИ считается внебольничной, если пациент не был выписан из медицинского учреждения в течение последних 12 нед и симптомы возникли вне больницы или в течение 48 ч после поступления в больницу. Внутрибольничная КДИ определяется при возникновении симптомов более чем через 48 ч от поступления в больницу или менее чем через 4 нед от момента выписки. КДИ считается неопределенной, если симптомы возникли не в больнице и между 4-й и 12-й неделями после выписки [14]. Только 84,8% КДИ оказались внебольничными, а 4,5% инфекций являлись госпитальными и 10,7% неопределенными. Это прямо противоречит традиционному представлению о КДИ, как инфекции, преимущественно ассоциированной с медицинскими учреждениями. Наши результаты коррелируют с результатами других ретроспективных популяционных исследований, как детей, так и взрослых, в которых показано, что пациенты с ВЗК и КДИ были моложе и у них чаще возникала внебольничная КДИ по сравнению с пациентами без ВЗК [15, 24]. Большинство КДИ были внебольничными; только 20% пациентов использовали антибиотики в течение 1 мес до диагностирования КДИ. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии традиционных факторов риска развития КДИ у пациентов с ВЗК, что является решающим для правильного и своевременного диагностирования КДИ. КДИ может имитировать рецидив ВЗК, но эти нозологии имеют совершенно разные стратегии лечения. Поэтому применение глюкокортикоидов без прикрытия соответствующими антибиотиками, связанное с ошибочной диагностикой рецидива ВЗК, является причиной высокой смертности при КДИ [25]. Следует также иметь в виду, что сочетание ВЗК с КДИ, по нашим данным, в 3 раза чаще требует назначения биологической терапии, чем при лечении больных ВЗК без КДИ в анамнезе (34,1 и 12,3% соответственно). Подавляющее большинство применяемых нами биологических препаратов относятся к ингибиторам фактора некроза опухоли-α (ФНО-α; инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаба пэгол). Следовательно, есть основания считать, что они повышают риск инфицирования Cl. difficile пациентов, что особенно опасно при тяжелом течении ВЗК и длительной иммуносупрессивной терапии. Так, из 132 пациентов 1-й группы длительно получали азатиоприн/6-меркаптопурин 45,5%, в то время как из 632 пациентов 2-й группы - 17,7% (p<0,001). Только у 18% пациентов 1-й группы можно было поддерживать ремиссию заболевания с помощью препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), а у пациентов 2-й группы - у 62% (p<0,05). При ВЗК дисфункция регуляторных Т-клеток или антиген-презентирующих клеток может привести к потере толерантности к антигенам облигатных микроорганизмов [26]. Показано, что концентрация бактерий в слизистой оболочке толстой кишки увеличивается прогрессивно с усилением тяжести заболевания, как в воспаленных, так и в интактных сегментах толстой кишки [27]. Результаты изучения микробного дисбиоза при ВЗК отличаются в разных исследованиях, но наиболее традиционным выводом является снижение бактериального разнообразия [28]. Известно, что снижение микробного разнообразия в кишечнике является одним из основных предрасполагающих рисков развития КДИ. Поэтому пациенты с более тяжелыми ВЗК были исходно более восприимчивы к КДИ. Возможно также, что причиной более частого появления КДИ в этой популяции является непосредственное иммуносупрессивное действие самих биологических препаратов. Однако исследования показали противоречивые данные о роли ингибиторов ФНО-α, в частности инфликсимаба, адалимумаба и цертолизумаба пэгола, в повышении восприимчивости к КДИ [28-30]. В нашем исследовании большинству пациентов 1-й группы в конечном итоге потребовалось назначить биологическую терапию и на момент постановки диагноза КДИ 45 пациентов уже ее получали. Во 2-й группе биологическую терапию получали 78 пациентов (p>0,05). Особого внимания заслуживает категория пациентов, получающих трансплантацию мезенхимальных стромальных клеток (МСК). Только у 3 пациентов 1-й группы, получающих МСК, произошло инфицирование КДИ. Во 2-й группе МСК получали 46 больных (p>0,05) и не зарегистрировано ни одного рецидива КДИ после того, как пациенты начали получать МСК. По-видимому, это обусловлено способностью МСК оказывать иммуномодулирующее и противовоспалительное действие у больных ВЗК [31]. Около 1/4 пациентов получали глюкокортикостероиды или иммуномодуляторы в течение 1 мес с момента диагностирования КДИ. В то время как длительный прием иммуносупрессивных препаратов, безусловно, повышает восприимчивость к оппортунистическим инфекциям, в этом исследовании непродолжительный прием этих препаратов, по-видимому, не является решающим фактором риска для инфицирования КДИ. У пациентов 1-й и 2-й групп частота внекишечных проявлений ВЗК была сопоставима: 28,1 и 27,5% соответственно. Тем не менее, по данным литературы, КДИ чаще встречается у пациентов с внекишечными проявлениями [32]. Известно, что артрит и остеопороз являются достаточно распространенными заболеваниями в определенной возрастной категории пациентов, у большинства из них заболевания возникли в возрасте до 60 лет. Наше исследование было ретроспективным. Мы в нем не учитывали степень тяжести ВЗК, длительность анамнеза, длительность приема каждой группы препаратов, наличие хирургических вмешательств в анамнезе, частоту рецидивов ВЗК, не проводили дифференцированного анализа в группах с наличием токсинов А, В и А + В. Также имелись определенные трудности в диагностике вновь приобретенной инфекции или ее носительства, когда симптомы КДИ и рецидива ВЗК очень похожи. Заключение В целом данное исследование демонстрирует, что распространенность КДИ при ЯК и при БК сопоставима (p=0,16). Исследование показывает, что пациенты с ВЗК более чувствительны к развитию КДИ в молодом возрасте, при этом, не имея таких традиционных факторов риска, как недавняя госпитализация или прием антибиотиков. У больных ВЗК с КДИ в анамнезе чаще отмечается неэффективность терапии салицилатами, чаще требуется назначение биологической терапии. Пациенты с ВЗК с КДИ имеют более низкое среднее значение альбумина и высокую активность воспалительного процесса, характеризующуюся более высокими средними значениями уровня СОЭ, СРБ и ФКП по сравнению с пациентами с ВЗК без КДИ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O V Knyazev

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

A V Kagramanova

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

M E Chernova

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

I A Korneeva

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

A I Parfenov

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: asfold@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files