Problems of clinical diagnosis and treatment of P. falciparum malaria in Russian Federation

Full Text

В/в - внутривенно ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом ИКБ №2 - Инфекционная клиническая больница №2 ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция РФ - Российская Федерация По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире заболевают малярией примерно 200-300 млн человек. Неточная статистика в гиперэндемичных странах связана с лабораторным подтверждением диагноза только у стационарных больных, остальным заболевшим диагноз устанавливают по клиническим симптомам. Наибольший уровень заболеваемости тропической малярией отмечен в странах Экваториальной Африки и Юго-Восточной Азии, где распространена резистентность к противомалярийным препаратам (хлорохин, артемизинины). Вакцины, о готовности и эффективности которых ВОЗ неоднократно сообщала в последние 10 лет, до сих пор не нашли массового применения. В 2015 г. местная передача малярии продолжалась в 90 странах мира. В странах Африки, расположенных к югу от Сахары, зарегистрировано 90% всех случаев малярии и 92% случаев смерти от нее. В мире от малярии погибают около 600 тыс. человек ежегодно (в среднем 1 случай в 2 мин), большинство из них дети в возрасте до 5 лет. За 2011-2015 гг. смертность от малярии среди жителей, проживающих в эндемичных зонах, снизилась на 29% во всех возрастных группах и на 35% среди детей в возрасте до пяти лет. Смертельные исходы от завозных случаев тропической малярии ежегодно регистрируются ВОЗ в странах Европейского региона. За 2001-2010 гг. выявлено 429 таких случаев (от 20 до 75 в год), а в 2013-2015 гг. - 60 (неполные данные), среди которых наибольшее число умерших зарегистрировано в Великобритании, Франции, Португалии и России [1, 2]. По данным Федеральной службы Роспотребнадзора, завоз малярии из эндемичных стран мира в Россию составил в 2013-2016 гг. 395 случаев в 34 административных территориях. Из общего числа случаев в 2015 г. (всего 99): 57 - тропическая (Plasmodium falciparum), 39 - трехдневная (36 - P. vivax, 3 - P. ovale), 2 - четырехдневная (P. malariae), 1 - смешанная (P. falciparum + P. ovale). Большинство случаев тропической малярии (51) завезены из 25 стран Экваториальной Африки. Наибольшее число случаев малярии выявлено в Москве (25) и в Санкт-Петербурге (14). В 2015-2016 гг. клиническая диагностика осталась на низком уровне: первичный диагноз «малярия» установлен только у 48% среди обратившихся больных, в остальных случаях выявлены ошибки клинической и лабораторной диагностики. Следует указать, что смертельные исходы по вине медицинских работников продолжают регистрировать ежегодно, что свидетельствует о недостаточных знаниях врачей о диагностике и лечении больных малярией. Цель исследования: изучение причин летальных исходов от тропической малярии в РФ и оптимизация терапии тяжелых форм заболевания. Материалы и методы В статье приведен анализ случаев тропической малярии со смертельными исходами, зарегистрированных в Российской Федерации (РФ) в 2013-2017 гг. Аналогичные данные за предыдущие годы опубликованы в журнале «Медицинская паразитология и паразитарные болезни» [3]. В связи с отсутствием в России эффективных препаратов группы артемизининов, для лечения больных тропической малярией осложненной формы применяют хинин с тетрациклином или с доксициклином. В статье также представлена оптимизация патогенетической терапии тяжелых форм тропической малярии для предупреждения неблагоприятных исходов в отделении реанимации Инфекционной клинической больницы (ИКБ) №2 ДЗ г. Москвы у 44 больных с тяжелым течением тропической малярии. Лечение, клинико-лабораторные и инструментальные исследования проводили в соответствии с разработанным нами протоколом интенсивной терапии, где учтены современные рекомендации ВОЗ [4, 5]. Результаты и обсуждение В 2013-2017 гг. зарегистрировано 9 смертельных исходов от малярии у лиц, приехавших из африканских стран (6 случаев) и Индии (3 случая). Основные причины летальных исходов: пренебрежение выезжающих профилактикой малярии в зоне повышенного риска заражения, позднее обращение за медицинской помощью, отсутствие эпидемиологического анамнеза, ошибки в клинической и лабораторной диагностике заболевания. Смертельные исходы от тропической малярии 1. Первый случай заболевания тропической малярией с летальным исходом за указанный период зарегистрирован 30.10.2013 г. у гражданина Республики Гвинея-Бисау, 20 лет, который прибыл из этой страны в город Орел 17.10 для обучения в Орловском государственном университете. С 25.10 у него появились недомогание, слабость, боли в животе, однако за медицинской помощью не обращался. Температура тела 28.10 повысилась до 38 ℃, вызвана скорая медицинская помощь, поставлен диагноз: «острая желудочно-кишечная инфекция», больной доставлен в Орловскую областную клиническую больницу. При осмотре дежурным врачом (без выяснения эпидемиологического анамнеза) установлен диагноз: «Острый гастроэнтерит?, Вирусный гепатит?» и больной переведен в инфекционное отделение Городской больницы им. С.П. Боткина. 28.10 в 23 ч 25 мин больной скончался в приемном покое больницы с диагнозом «острая сердечная недостаточность». При исследовании препаратов крови в клинико-диагностической лаборатории БУЗ Орловской области «Городская больница им. С.П. Боткина» 30.10 обнаружен P. falciparum. При контрольном исследовании препаратов крови (тонкий мазок и толстая капля) в контрольной лаборатории Центра гигиены и эпидемиологии в Орловской области диагноз подтвержден. Диагноз тропической малярии установлен посмертно 30.10. 2. Житель Белгородской области, 69 лет, работал в Республике Гана геологом, заболел на 6-й день после возвращения в РФ 15.11.2013 г., за медицинской помощью обратился только 20.11, когда появились лихорадка, головная боль, озноб, рвота. Больной госпитализирован скорой помощью в реанимационное отделение городской больницы, в препаратах крови обнаружен возбудитель тропической малярии P. falciparum. Умер в тот же день, симптомы: потеря сознания, кома, анемия, анурия. 3. Жительница г. Москвы, девочка 9 лет (отец - африканец, мать - русская) выезжала в гости к родственникам в Габон, возвратилась в Москву 06.07.2014 г., заболела 13.07, симптомы: повышение температуры тела до 39 ℃, слабость, недомогание, озноб, головная боль. Родители лечили ребенка самостоятельно. После появления жалоб на боли в горле 17.07 они вызвали неотложную медицинскую помощь. Прибывший врач эпидемиологический анамнез не выяснял, установил диагноз: «ангина», назначено лечение антибиотиками, жаропонижающими препаратами. Появились боли в животе 19.07, вызвана бригада скорой медицинской помощи, врач эпидемиологический анамнез то же не выяснил, и больная с диагнозом «аппендицит» была госпитализирована в Тушинскую детскую городскую больницу в 2230, затем в 2330 переведена в реанимационное отделение. Проведено исследование крови на малярию, результат от 20.07: P. falciparum (700 000 в 1 мкл). Установлен диагноз: «тропическая малярия», назначено лечение: хинин внутривенно (в/в) с 20.07, доксициклин с 21.07. Больная проконсультирована 19.07 и 20.07 врачом из ИКБ №2 г. Москвы, оставлена на лечении в Тушинской детской городской больнице в связи с тяжелым состоянием и невозможностью транспортировки. Состояние больной 23.07 оценивалось как крайне тяжелое, нестабильное. Результат исследования крови на малярию от 23.07 в 600: P. falciparum 1500 в 1 мкл. Больная переведена 23.07 в Детскую больницу №2 им. Св. Владимира для проведения гемодиализа. Летальный исход наступил 29.07. Диагноз: «Тропическая малярия, осложненная, полиорганная недостаточность, сепсис, кома». Смерть наступила в результате ошибочной клинической диагностики в период с 17.07 до 20.07 и запоздалого начала специфического лечения. 4. В 2015 г. в Мурманске зарегистрирован летальный исход от тропической малярии в связи с поздней ошибочной диагностикой заболевания у россиянина - капитана иностранного судна, который работал по контракту с сентября 2014 по февраль 2015 г. у берегов Западной Африки. Капитан прибыл в порт Мурманск 21.02.2015 г. из Кот д’Ивуара. Заболел 01.03, появилась высокая температура, боли в мышцах и животе, понос, рвота, обратился в скорую медицинскую помощь 05.03, поставлен диагноз: «ОРВИ (острая респираторно-вирусная инфекция)». Больной оставлен дома, врач эпидемиологический анамнез не выяснял. Повторно заболевший обратился 07.03 к участковому терапевту и был госпитализирован с диагнозом: «грипп». Обследован на малярию только через два дня, в препарате крови обнаружены возбудители тропической малярии (до 50 в поле зрения). Назначено лечение лариамом, однако состояние больного ухудшилось, поскольку этот препарат не предназначен для лечения осложненной малярии. Пациент переведен в реанимационное отделение, где на следующий день скончался. Посмертный диагноз: «Малярийная кома, острая почечная недостаточность, анурия, асцит». 5. В Тульской области (г. Новомосковск) умер от тропической малярии иностранный гражданин 20 лет, студент подготовительного факультета Химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева. Он прибыл из Чада 21.11.2015 г. и при профилактическом осмотре по месту учебы 23.11 в анализе крови обнаружен P. falciparum (от 1 до 10 в поле зрения). Госпитализирован в инфекционное отделение городской больницы только через 7 дней, после осмотра врача 02.12 поставлен диагноз: «ОРВИ», температура тела 37,5 ℃, паразиты обнаружены 2, 5 и 6 декабря, диагноз подтвержден 08.12. Умер 10.12 от осложненной тропической малярии. 6. В 2016 г. от тропической малярии умерла жительница Москвы, 50 лет, после отдыха в Танзании (о. Занзибар), с 04 по 14.12.2015 г. выезжала на сафари на материк, где отмечала укусы комаров. Химиопрофилактику не проводила. Больная обратилась за медицинской помощью только на 5-й день заболевания 26 декабря. С 24.12 отмечала потемнение мочи и обесцвечивание кала, боли в правом подреберье. Госпитализирована 26.12 в ИКБ №2 с диагнозом «Вирусный гепатит А?». Кровь на малярию исследована 26.12, обнаружен P. falciparum (45 600 паразитов в 1 мкл крови). Результат подтвержден в контрольной лаборатории. Ввиду позднего обращения и начала лечения состояние больной ухудшалось, 29.12 наступила смерть от тропической малярии в результате церебральных осложнений. 7. В г. Реж Свердловской области 11.01.2017 г. зарегистрирован летальный случай завозной тропической малярии у местного жителя, выезжавшего по туристической путевке с 10 по 20 декабря 2016 г. в Гоа (Индия). Заболел 31.12, жалобы на высокую температуру, головную боль, озноб. Обратился за медицинской помощью только 04.01.2017 г., поставлен диагноз: «ОРВИ», эпидемиологический анамнез не выяснен, лечился амбулаторно. Повторно обратился за медицинской помощью 06.01 и был госпитализирован в инфекционное отделение Режевской ЦРБ с диагнозом: «Острый вирусный гепатит? Грипп?». Обследование на малярию не назначено, через 2 суток переведен в реанимацию той же больницы с диагнозом: «Лихорадка неясного генеза с гемолитическим синдромом». Только 09.01 исследована кровь на малярию, обнаружен P. falciparum (17 6000 в 1 мкл). Результаты подтверждены в контрольной лаборатории 10.01. Несмотря на этиотропное лечение хинином, больной скончался 11.01. Посмертный диагноз: «Тропическая малярия. Острая почечная недостаточность. Анемия тяжелой степени». В данном случае имело место нарушение санитарного законодательства при оказании медицинской помощи больному, прибывшему из тропиков. 8. В г. Инза Ульяновской области 27.01.2017 г. зарегистрирован смертельный исход у местной жительницы 39 лет от завозной тропической малярии, которая находилась с 13.12 по 23.12.2016 г. в Гоа (Индия). Заболела 05.01.2017 г., жалобы на высокую температуру, озноб, головную боль, сухость во рту. Обратилась к участковому терапевту только 09.01, установлен диагноз: «ОРВИ, ГЛПС». Обследование на малярию не назначено, эпидемиологический анамнез не собран. Больная госпитализирована 10.01 в Инзенскую ЦРБ с тем же диагнозом. Препараты крови на малярию взяты 11.01, возбудители не обнаружены. Больная переведена 14.01 в Ульяновскую клиническую больницу с диагнозом «ГЛПС». В крови 15.01 обнаружены возбудители тропической малярии (на седьмой день после обращения). Результат подтвержден в контрольной лаборатории. Назначено этиотропное лечение, состояние больной прогрессивно ухудшалось, развилась токсическая энцефалопатия с отеком головного мозга. Смерть наступила 26.01 от тропической малярии, анемии тяжелой степени, острой почечной недостаточности. 9. В Самаре 12.02.2017 г. умерла от тропической малярии местная жительница 1991 г. рождения, которая находилась на отдыхе в Гоа (Индия) с 18 по 28 января, отмечала укусы комаров. Заболела 04.02, симптомы: высокая температура, головная боль, озноб, насморк. За медицинской помощью обратилась 06.02 в поликлинику поселка Смышляевка Волжского района. Установлен диагноз: «ОРВИ», назначено симптоматическое лечение. Повторно больная обратилась в Городскую поликлинику №4 г. Самары с незначительным улучшением состояния здоровья. Даны направления на анализы, в том числе на малярию. Назначение больная не выполнила. С 09.02 состояние ухудшилось, появились боли в животе, рвота, жидкий стул. Со слов родственников, 11.02 больная стала неадекватной, вызвана скорая помощь. С диагнозом «острый панкреатит» госпитализирована в больницу №5, затем в Городскую больницу №2 с диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения», где поставлен другой диагноз: «Грипп? Вирусный энцефалит? Лихорадка неясного генеза». Больная переведена в реанимационное отделение Самарского медицинского университета в 0.50 12.02. В 12.30 взята кровь на малярию, обнаружен P. falciparum, а в 14.50 наступила смерть больной от церебральной формы тропической малярии. Случаи выздоровления больных с осложненной формой тропической малярии после интенсивной терапии В случаях злокачественного течения тропической малярии развивается инфекционно-токсический шок, который при отсутствии адекватной интенсивной терапии ведет к полиорганной недостаточности, что неминуемо приводит к летальному исходу, даже после исчезновения паразитов в крови в результате этиотропной терапии. В связи с ежегодной регистрацией летальных исходов в стране актуальной задачей является оптимизация патогенетической терапии тяжелых форм тропической малярии для их предупреждения [6, 7]. В ИКБ №2 ДЗ г. Москвы в 2007-2016 гг. разработан и апробирован протокол интенсивной терапии больных тяжелыми и осложненными формами тропической малярии, включающий превентивное проведение экстракорпоральных методов гемокоррекции с применением продленной вено-венозной гемодиафильтрационной терапии и плазмафереза, в результате чего летальность снизилась с 84 до 6,8% за 2007-2016 гг. Ввиду отсутствия артесуната, этиотропную терапию проводили хинином, который вводили в/в в дозе 20 мг/кг 2-3 раза в сутки с интервалом 8-12 ч. Для уменьшения токсического воздействия препарата длительность его применения ограничивали: после полного исчезновения паразитов из крови введение хинина прекращали, после этого специфическое лечение завершали применением мефлохина в стандартной дозе через 14-16 ч после введения последней дозы хинина. Лечение хинином дополняли доксициклином. При ведении пациентов с тропической малярией тяжелого течения за основу лечения принята профилактика ишемических, реперфузионных повреждений органов и геморрагических осложнений. При начальных признаках энцефалопатии выполняли интубацию трахеи и переводили больного на искусственную вентиляцию легких в условиях лечебного наркоза (искусственная кома), используя пропофол + мидазолам. Борьба с отеком мозга: 20% раствор маннитола из расчета 0,5 г сухого вещества на 1 кг массы тела капельно за 30 мин + фуросемид 20 мг в/в (повторно фуросемид через 8 ч). Проводилась постоянная регуляция водно-солевого и кислотно-основного состояния: инфузионная терапия под контролем кислотно-щелочного состояния, электролитов, осмолярности крови и мочи, уровня белка, альбумина плазмы, определение центрального венозного давления в режиме нормоволемии. Объем парентеральной жидкости определяли с учетом объема жидкости, вводимой энтерально, почечных и внепочечных потерь. Гипоосмолярные растворы и декстраны не применяли. Проводили антиоксидантную и антигипоксантную терапию, профилактику геморрагических осложнений: переливание свежезамороженной плазмы. С 2007 г. в отделении реанимации ИКБ №2 в протокол интенсивной терапии для больных с тяжелой формой тропической малярии включено превентивное проведение экстракорпоральных методов гемокоррекции с момента поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии: незамедлительно (не дожидаясь появления признаков уремического синдрома) начинали продленную вено-венозную гемодиафильтрационную терапию на аппарате «Prisma» (может быть применен «multiFiltrate» и другие подобные аппараты). При проведении гемофильтрации происходит удаление широкого спектра токсических и биологически активных веществ (интерлейкины, фактор некроза опухоли, другие цитокины и т.п.). Молекулярная масса удаляемых токсинов до 50 кДа. Продленную вено-венозную гемодиафильтрационную терапию дополняли проведением плазмафереза (после исчезновения паразитов в периферической крови). При плазмаферезе происходит удаление плазмы с фрагментами тел мертвых паразитов (наше предположение), удаление токсичных субстанций независимо от наличия у них «свободных радикалов» и повышенной адгезивной активности, удаление избыточного количества «свободного гемоглобина», накапливающегося при разрушении эритроцитов (гемолизе), что позволяет снизить или вовсе предупредить тяжелое поражение почек при его выведении с мочой. Кроме того, снятие «токсического пресса» способствует более быстрому восстановлению адекватного иммунного ответа организма. Заключение В связи с продолжающейся регистрацией смертельных исходов в различных административных территориях Российской Федерации следует помнить о мерах профилактики тропической малярии [8]: за неделю до выезда в страны тропического климата, неблагополучные по малярии, рекомендуется начинать регулярный прием противомалярийного средства (мефлохин 1 раз в неделю или маларон ежедневно), обеспечивающего защиту от заболевания. Прием противомалярийного препарата необходимо продолжать в течение всего периода пребывания в тропиках и 3 недели после возвращения на родину. При отсутствии в России профилактических противомалярийных препаратов их следует приобрести за рубежом сразу по прибытию в зону риска заражения. В эндемичных по малярии районах рекомендуется использовать защитные средства: репелленты, электрофумигаторы, инсектицидные спирали, противокомариные пологи, пропитанные перметрином, над постелью. Подробная информация об эпидемиологической ситуации в жарких странах и мерах профилактики тропических болезней опубликована на сайте ВОЗ: http//www.who.int/ith Все заболевшие тропической малярией и умершие в 2013-2017 гг. заразились за рубежом в жарких странах: 6 - в странах Экваториальной Африки, 3 - в Индии. У всех умерших больных (кроме одного) развилась осложненная церебральная форма вследствие позднего обращения за медицинской помощью. В 8 случаях из 9 установлена вина медицинских работников: отсутствие эпидемиологического анамнеза, поздняя и ошибочная диагностика. Все россияне были недостаточно информированы о риске заражения и мерах профилактики тропических болезней, а у пациентов-иностранцев, прибывших из стран Африки, тропическая малярия была выявлена несвоевременно. Основными актуальными проблемами в настоящее время являются: систематическое обучение медицинских работников диагностике и лечению малярии, информация граждан РФ, выезжающих в эндемичные регионы, о мерах профилактики, регистрация и закупка эффективных противомалярийных препаратов для лечения больных малярией и химиопрофилактики. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Публикация подготовлена при поддержке Программы РУДН «5-100».

About the authors

V P Sergiev

E.I. Martsinovsky Institute of Medical Parasitology, Tropical & Vector-borne Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: v.sergiev@yandex.ru
Moscow, Russia

A M Baranova

E.I. Martsinovsky Institute of Medical Parasitology, Tropical & Vector-borne Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: baralla@mail.ru
Moscow, Russia

G M Kozhevnikova

Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: kozhevnikova_gm@rudn.university
Moscow, Russia

A K Tokmalayev

Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: tokmalaev39@mail.ru
Moscow, Russia

D V Chernyshov

Infectious Diseases Clinical Hospital №2

Email: orit.ikb2@mail.ru
Moscow, Russia

V B Chentsov

Infectious Diseases Clinical Hospital №2

Email: orit.ikb2@mail.ru
Moscow, Russia

D M Kouassi

Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: kdanie@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files