The role of small intestine in pathogenesis of common variable immune deficiency

Full Text

Ат - антитела БСА - бычий сывороточный альбумин ИРБ - избыточный рост бактерий ОВА - овальбумин ОВИН - общая вариабельная иммунная недостаточность СНВ - синдром нарушенного всасывания СОТК - слизистая оболочк тонкой кишки УЛГ - узелковая лимфоидная гиперплазия ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия ICOS - индуцируемая костимулирующая молекула Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - это группа заболеваний, характеризующихся дефектом синтеза антител. Распространенность ОВИН варьирует от 1 : 25 000 до 1 : 200 000. Соотношение полов одинаковое. Молекулярный дефект у большинства больных неизвестен, однако имеются семейные случаи ОВИН, что позволяет предположить, что это заболевание может быть последствием мутации одного гена. В основе ОВИН лежат дефицит иммунной системы, дефекты антителоoбразования и функции В-лимфоцитов. Многочисленные исследования генетических основ ОВИН привели к выявлению дефекта в группе мутации гена индуцируемой костимулирующей молекулы (ICOS), находящейся на длинном плече 2-й хромосомы. ICOS экспрессируется активированными Т-лимфоцитами [1, 2]. Его взаимодействие с лигандом на В-лимфоцитах необходимо для поздней дифференцировки В-лимфоцитов и образования В-клеток памяти. На данный момент ОВИН отнесен экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов с преимущественным нарушением продукции антител [1, 3]. Таким образом, ОВИН - хроническое заболевание, характеризующееся нарушением продукции иммуноглобулинов всех классов и выработки антител (Ат) [3-5]. Клинически ОВИН проявляется рецидивирующими очаговыми инфекциями (хронический бронхит, пневмонии, синуситы, отиты, пиелонефриты и т. д.) [6-8]. У большинства больных имеются нарушения функций кишечника [4, 5]. Первые симптомы ОВИН могут появиться в любом возрасте, нередко в раннем детском, подростковом возрасте, но чаще в возрасте 20-40 лет [7, 9]. Наиболее частыми проявлениями ОВИН являются пневмонии. Они часто сопровождаются образованием бронхоэктазов и имеют тенденцию к хронизации. Отмечается склонность к артритам. Помимо инфекционных поражений легких, у пациентов с ОВИН может развиваться саркоидоз [10]. Наблюдаются и аутоиммунные заболевания, которые протекают тяжело [11]. Иногда именно аутоиммунные поражения служат первыми клиническими проявлениями (язвенный колит, болезнь Крона, системная красная волчанка, пернициозная анемия). У больных ОВИН повышен риск возникновения злокачественных новообразований, лимфопролиферативных заболеваний [3, 4]. Цель нашего исследования - изучение роли тонкой кишки в патогенезе ОВИН. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 32 больных ОВИН, из них 25 мужчин и 7 женщин, поступивших в Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии в период с 1987 по 2016 г. для обследования в связи с нарушением функций кишечника. Возраст больных был от 17 до 60 лет. У 11 из них заболевание началось в детском возрасте, у остальных - после 20 лет. Содержание иммуноглобулинов классов А, М и G (IgA, IgM и IgG) в сыворотке крови у больных исследовали методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Секреторный IgА, антитела к бычьему сывороточному альбумину (Ат к БСА) и овальбумину (Ат к OВA) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELAISE) с использованием коммерческих наборов ЗАО «Вектор-Бест». Диагностика избыточного роста бактерий (ИРБ) проводилась дыхательным водородным тестом с помощью газового анализатора «Н2 Мicro» (норма ≤20 ppm). При проведении дыхательного водородного теста применяется нагрузка лактулозой. Брожение лактулозы и выделение водорода происходит только в толстой кишке через 1,5 ч после нагрузки. Появление раннего пика водорода - продукта бактериального брожения - свидетельствует о бактериальном росте в тонкой кишке [4, 6]. Всем больным выполняли колоноскопию с ретроградной илеоскопией и биопсией слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК), полученной из дистального отдела подвздошной кишки, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с морфологическим исследованием биоптатов, полученных из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки. Математическую обработку проводили в соответствии с аналитическим подходом квантильного анализа. Определялись медиана, средние значения и среднеквадратичные отклонения, процентили. Для определения достоверности различий между двумя сравниваемыми выборками применяли Т-критерий Манна-Уитни. В качестве контроля показателей использованы значения иммунологического обследования 10 здоровых лиц той же возрастной группы. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Результаты Клиническая картина у наблюдаемых нами больных характеризовалась хронической рецидивирующей диареей, тяжелым синдромом нарушенного всасывания (СНВ), хроническими бронхолегочными и другими заболеваниями, вызываемыми бактериальной инфекцией (синуситы, отиты, аднекситы, пиелонефрит). Как видно из табл. 1, у всех больных имелись хронические очаговые инфекции и диарея, сочетающаяся с полифекалией и стеатореей, более или менее выраженный дефицит массы тела и другие симптомы, свойственные СНВ, который у 30 из 32 больных был 2-й или 3-й степени тяжести. На это указывали признаки гиповитаминозов, водно-электролитные нарушения, гипопротеинемия и гипопротеинемические отеки, свойственные 3-й степени тяжести СНВ. Изменения гуморального иммунитета характеризовались снижением уровня IgА, IgМ, IgG и секреторного IgA, а также выработки антител к белковым компонентам: БСА и ОВА (табл. 2). В табл. 2 показаны средние уровни иммуноглобулинов у больных в сравнении с показателями здоровых лиц (контрольная группа). При ОВИН снижена их концентрация: IgG составлял 5,84±0,3 г/л (контроль - 12,84±0,31 г/л), IgM - 0,62±0,2 г/л (контроль - 1,12±0,07 г/л), IgA - 1,21±0,7 г/л (контроль - 2,07±0,15 г/л). Обращает на себя внимание снижение уровня секреторного IgА. Средние значения составляли 0,87±0,1 г/л (контроль - 1,39±0,5 г/л). Секреторный IgA является основным барьером против роста микроорганизмов и развития паразитарных инвазий в тонкой кишке. Наличие бактериальной контаминации тонкой кишки доказано нами с помощью дыхательного водородного теста. При проведении водородного теста подъем Н2 отмечался уже через 20 мин, а пик - через 40 мин. Наряду с бактериальным обсеменением тонкой кишки наблюдается развитие паразитарной инвазии, наиболее часто - лямблиоза. Морфологическое исследование биоптатов СОТК показало укорочение и деформацию ворсин (рис. 1, а; см. на цветной вклейке), резкое снижение количества или полное отсутствие плазматических клеток (рис. 1, б; см. на цветной вклейке), вырабатывающих иммуноглобулины. В собственной пластинке отмечено значительное увеличение количества В-лимфоцитов - предшественников плазматических клеток. В-лимфоциты скапливались в виде лимфоидных гранулем, образующих узелковую лимфоидную гиперплазию, определяемую при эндоскопическом и рентгенологическом исследованиях (рис. 2, см. на цветной вклейке). На рис. 2 представлено эндоскопическое изображение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, при котором определяются множественные мелкие полиповидные образования, тесно сливающиеся между собой, - узелковая лимфоидная гиперплазия (УЛГ). Диагностика. В табл. 3 представлены ключевые клинические и лабораторно-инструментальные признаки, которые служили основой для диагностики ОВИН у наблюдаемых нами больных Лечение. Основным методом лечения обследованных больных являлось ежемесячное внутривенное введение человеческого гамма-глобулина из расчета 400-600 мг/кг массы тела [12, 13]. Одновременно в случае обострения сопутствующих воспалительных заболеваний проводилась терапия антибиотиками. С целью подавления роста кишечных микроорганизмов в тонкой кишке назначались антибактериальные препараты: метронидазол по 0,5 г 3 раза в день или кишечные антисептики: интетрикс 4 капсулы в день. Курс лечения антибактериальными препаратами - 7-10 дней. При лямблиозе применялись тинидазол по 0,2 г в день в течение 3 дней или макмирор по 200 мг 2 раза в день - 7 дней. После антибактериальных препаратов назначались повторные курсы пробиотиков: бактисубтил 2 капсулы 2 раза в день (2 нед), затем бифидумбактерин, линекс на 1-1,5 мес. В периоды обострения диареи назначали ферментные препараты: креон, мезим-форте; адсорбенты, вяжущие препараты: белая глина, карбонат кальция по 1,0 г, дерматол 0,5 г по 1 порошку 3 раза в день перед едой или смекта 3 г 3 раза в день за 15-20 мин до еды в виде болтушки [4, 5]. При тяжелой белковой недостаточности с целью восстановления коллоидно-осмотического давления и ликвидации гемодинамических нарушений применялся препарат цельного белка - альбумин: в зависимости от тяжести нарушений белкового обмена - от 3 до 5 вливаний 10% альбумина по 100 мл. При гипопротеинемии использовалось переливание смесей чистых аминокислот: аминоплазмаля, аминостерила, аминостерила-гепа по 500 мл через день 5-7 вливаний; назначали препараты для энтерального питания: пептамен, модулен, нутридринк. С целью лучшего усвоения белка назначался ретаболил по 100 мг 1 раз в 10 дней в/м. Для коррекции водно-электролитных нарушений вводились препараты калия и кальция: хлористый калий 4% - 20 мл, или панангин 20 мл, глюконат кальция 10% - 20 мл в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы ежедневно внутривенно капельно в течение 2 нед. При метаболическом ацидозе дополнительно вводили бикарбонат натрия 4% - 200 мл. Одновременно назначались витамины группы В, витамин С, никотиновая кислота и жирорастворимые витамины - А, D, К и Е. Курс витаминов проводился парентерально в/м в следующей дозировке: витамин В12 - 200-400 мкг, В1, В6 - по 50 мг, витамин С - 100 мг, витамин РР - 10-30 мг. Схема применения: 1-й день - витамин В12 и С, 2-й день - В6, 3-й день - В1; витамин РР - ежедневно. При выраженной анемии применялся препарат Феррум-лек в/м по 2,0 мл ежедневно. В дальнейшем назначали препараты железа пролонгированного действия внутрь (фенюльс, сорбифер по 1-2 таблетки в день) до полной нормализации гемоглобина и содержания железа сыворотки крови [4, 5]. Результаты лечения. К концу курса терапии у всех больных наступало улучшение самочувствия: нормализовался стул, улучшался аппетит, больные прибавляли в весе, нормализовались лабораторные показатели. Однако уровень иммуноглобулинов оставался сниженным. Поэтому для дальнейшего наблюдения больных направляли в Институт иммунологии (ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии). Обсуждение В основе патогенеза ОВИН лежит дефект иммуногенетических факторов. Однако молекулярные расстройства у большинства больных остаются неизвестными до настоящего времени и служат предметом дальнейших исследований [1, 3, 9]. Изменения органов пищеварения рассматриваются большинством авторов как симптомы заболевания. Вместе с тем в сложной цепи патогенеза ОВИН функциональные нарушения кишечника занимают определенное место. Под влиянием основных иммуногенетических факторов в собственной пластинке СОТК нарушается дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки. Последние вырабатывают иммуноглобулины всех классов и секреторный IgА. Нарушение дифференцировки В-лимфоцитов приводит к уменьшению числа или даже полному отсутствию плазматических клеток, следствием чего является расстройство гуморального иммунитета со снижением выработки иммуноглобулинов и Ат. Нарушения защиты СОТК являются причиной основных клинических проявлений ОВИН - рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекций. Дефицит секреторного IgА, барьера на пути размножения в проксимальных петлях тонкой кишки различных микроорганизмов и развития паразитарных инвазий приводит к бактериальной контаминации тонкой кишки, лямблиозу, что является причиной упорной диареи [4, 5, 7]. Под влиянием кишечных микроорганизмов, анаэробов, происходит преждевременная деконъюгация желчных кислот в тощей кишке. Образующиеся вторичные желчные кислоты, особенно литохолевая, обладают повреждающим действием на СОТК. При развитии лямблиоза паразиты внедряются в щеточную кайму энтероцитов и нарушают процесс мембранного пищеварения, что приводит к развитию тяжелого СНВ. Роль функциональных нарушений тонкой кишки в патогенезе ОВИН представлена на рис. 3 (см. на цветной вклейке). Заключение Дефект в иммунной системе является пусковым механизмом, вызывающим вовлечение тонкой кишки в патогенез ОВИН. Нарушается процесс трансформации В-лимфоцитов в СОТК в плазматические клетки. Отсутствие или значительное уменьшение числа плазматических клеток приводит к снижению продукции иммуноглобулинов всех классов (IgA, IgM, IgG, секреторного IgA), что является причиной рецидивирующих очаговых инфекций, хронической диареи, синдрома нарушенного всасывания. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L M Krums

A.S. Loginov Moscow clinical scientific practical center, Moscow healthcare Department

A I Parfenov

A.S. Loginov Moscow clinical scientific practical center, Moscow healthcare Department

Email: asfold@mail.ru

R B Gudkova

A.S. Loginov Moscow clinical scientific practical center, Moscow healthcare Department

S V Bykova

A.S. Loginov Moscow clinical scientific practical center, Moscow healthcare Department

E A Sabelnikova

A.S. Loginov Moscow clinical scientific practical center, Moscow healthcare Department

References

Supplementary files