Correlations between indicators of interleukin-10 and interleukin-6 in patients with periodic disease

Full Text

Известно, что воспалительный процесс регулируется двумя типами медиаторов: одни инициируют и поддерживают воспаление, другие ингибируют (или снижают) выраженность воспалительного процесса. При развитии хронического воспаления имеется дисбаланс между уровнями этих типов медиаторов, результатом чего является клеточное повреждение. Одним из ингибирующих факторов воспаления является интерлейкин-10 (ИЛ-10). Он относится к числу противовоспалительных цитокинов и описан как ингибитор активности Th1-клеток. Из эндогенных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10), блокирующих процесс воспаления, универсальным ингибитором синтеза всех провоспалительных цитокинов является ИЛ-10. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы, В-лимфоциты, кератоциты и цитотоксические Т-клетки. Основной эффект ИЛ-10 заключается в подавлении синтеза цитокинов Th1-клетками и в снижении активности макрофагов, в том числе продукции провоспалительных цитокинов [1-4]. ИЛ-10 подавляет экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости МНС (Major Histocompatibility Complex) II класса, пролиферацию Т-клеток, вызванную митогенами, а также развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа. В результате ИЛ-10 способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма. Наряду с этим необходимо отметить, что избыток ИЛ-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты организма и формированию затяжного или хронического течения инфекции [2, 5]. Резкое повышение уровня продукции ИЛ-10 является плохим прогностическим показателем также при различных опухолевых заболеваниях [3, 6], следовательно, в зависимости от специфики заболевания повышение концентрации ИЛ-10 может играть как позитивную, так и негативную роль в прогнозе различных заболеваний. В литературе имеется достаточно данных о роли ИЛ-10 при ряде заболеваний, в том числе и аутовоспалительных, аутоиммунных [1-3, 5]. Однако данные об уровне ИЛ-10 и его изменениях при периодической болезни (ПБ) незначительны и результаты исследований противоречивы, а контингент обследованных больных однородный, так как отсутствуют данные об уровне ИЛ-10 у колхицинорезистентных больных ПБ. ПБ, или семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever OMIM 249100) - наследственное аутовоспалительное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризуется периодически возникающими асептическими полисерозитами с высокой лихорадочной реакцией и изнуряющим болевым синдромом [7-9]. Цель настоящего исследования - определение концентрации ИЛ-10 и ИЛ-6 в сыворотке крови больных ПБ до лечения колхицином и после него (колхицинорезистентные больные ПБ, не отвечающие на лечение 2,0 мг колхицина, а также больные ПБ, не отвечающие на лечение 1,5 мг колхицина, и больные ПБ, отвечающие на лечение различными дозами колхицина), а также выявление корреляционных связей между показателями указанных параметров. Материалы и методы Нами обследовано 188 больных ПБ (89 мужчин и 99 женщин) в возрасте от 12 до 69 лет, а также 44 больных ревматоидным артритом (РА) в качестве группы сравнения и 41 здоровый человек контрольной группы. Больные, включенные в исследование, разделены на следующие группы: 1-я - колхицинорезистентные больные ПБ с продолжающимися приступами без амилоидоза, не отвечающие на максимальную дозу колхицина 2,0 мг/сут; 2-я - больные ПБ без амилоидоза, не отвечающие на 1,5 мг/сут колхицина; 3-я - больные ПБ, отвечающие на определенные дозы колхицина (0,5-2,0 мг/сут); 4-я - больные ПБ без амилоидоза, не получавшие лечения; 5-я - здоровые лица контрольной группы; 6-я - больные РА группы сравнения. Для диагностики ПБ использованы данные анамнеза, объективного и лабораторно-инструментальных исследований (в том числе определение мутаций MEFV гена). Обследовали больных ПБ со смешанной, абдоминальной или торакальной формами с суставным синдромом. Диагноз амилоидоза исключен на основании отсутствия протеинурии. Все больные обследованы во внеприступном периоде. Концентрацию ИЛ-10 в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (ELISA - Enzyme Linked-Immuno-Sorbent-Assay), иинтерлейкина-6 (ИЛ-6) - иммунохемилюминесцентным методом в лаборатории, оборудованной в соответствии с европейскими стандартами. Для статистической обработки использована компьютерная программа SPSS. Статистически значимыми считались результаты при уровне достоверности p<0,05. Результаты и обсуждение Данные о концентрации ИЛ-10 в обследованных группах представлены в табл. 1. Результаты проведенных исследований показали одинаковый характер изменений продукции ИЛ-10, а именно повышение в различной степени выраженности в различных группах больных. Наиболее выраженное повышение ИЛ-10 наблюдалось у больных ПБ без лечения и у колхицинорезистентных больных (соответственно 87,15±16,23 нг/мл и 64,32±16,63 нг/мл при норме 28,86±11,41 нг/мл), а у колхициночувствительных больных без амилоидоза уровень ИЛ-10 составил 47,74±10,11 нг/мл, с амилоидозом - 52,98±27,59 нг/мл. У больных РА выявлен нормальный уровень ИЛ-10. Статистически достоверной разницы сывороточных концентраций ИЛ-10 у колхициночувствительных больных ПБ с амилоидозом и без него не выявлено (р>0,05). В целом анализ результатов показателей ИЛ-10 выявил его гиперсекрецию у всех больных ПБ. Очевидно, что за начальным высвобождением провоспалительных медиаторов в организме больного ПБ индуцируется запуск противовоспалительных факторов (ИЛ-10) с развитием реакции, обозначенной как синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS - compensatory anti-inflammatory response syndrome) и направленной на снижение синтеза или модуляции эффектов провоспалительных медиаторов, ослабление проявлений системного воспаления и восстановление исходного гомеостаза [10]. Исходя из того, что ИЛ-10 является универсальным ингибитором синтеза всех провоспалительных цитокинов (в том числе и ИЛ-6), нами произведена корреляция между показателями ИЛ-10 и ИЛ-6 (табл. 2). У больных ПБ всех групп, а также у больных РА обнаружена статистически достоверная положительная корреляция повышенных сывороточных концентраций ИЛ-6 и ИЛ-10 (p<0,05). При этом данная корреляция более выражена у колхициночувствительных больных как без амилоидоза, так и с амилоидозом, а также у колхицинорезистентных больных. А у больных, не отвечающих на 1,5 мг колхицина или не получавших лечения, а также у контрольных больных РА корреляция между вышеуказанными цитокинами менее выражена. В то же время в контрольной группе у здоровых обследованных (n=41) не выявлено статистически достоверной корреляции между ИЛ-6 и ИЛ-10 (p>0,05). Таким образом, у больных ПБ (как колхицинорезистентных, так и колхициночувствительных) повышенная сывороточная концентрация ИЛ-10 сопровождалась повышенным уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови. Следовательно, можно заключить, что во внеприступном периоде ПБ сохраняется статистически значимая прямая взаимосвязь между показателями ИЛ-6 и ИЛ-10 во всех группах больных ПБ. Это можно объяснить двойственной ролью ИЛ-6 при хроническом затяжном течении воспалительного процесса при ПБ, при котором ИЛ-6, на наш взгляд, в определенной степени оказывает противовоспалительное действие путем ограничения выработки других провоспалительных цитокинов. Наше предположение укладывается в рамках известной теории системного воспаления, рассматривающей его как типовой патологический процесс, и с точки зрения которой ИЛ-6 при остром воспалении проявляет провоспалительный эффект, а при хроническом воспалении - умеренный противовоспалительный [11-13]. При оценке значимости выявленных положительных корреляционных связей при ПБ нужно иметь в виду следующее: - выявленная положительная корреляция между ИЛ-6 и ИЛ-10 свидетельствует, с одной стороны, о стимулирующей роли ИЛ-6 на синтез ИЛ-10, а с другой - о том, что относительно высокие концентрации ИЛ-10 не способны адекватно блокировать синтез ИЛ-6, однако, на наш взгляд, могут привести к компенсации активности воспалительного процесса при ПБ путем подавления других провоспалительных факторов; - выявленное нарушение корреляционных связей между данными показателями свидетельствует о неполноценности взаиморегулирующих связей между данными цитокинами при ПБ, так как повышение ИЛ-10 не сопровождается уменьшением ИЛ-6. Несмотря на повышение ИЛ-10, воспалительный процесс при ПБ имеет хроническое, субклиническое и прогрессирующее течение. На наш взгляд, это можно объяснить тем, что при ПБ имеется явный дисбаланс противо- и провоспалительных факторов организма в сторону гиперактивности последних, приводящих к созданию воспалительного каскада: повышению провоспалительных эйканозоидов - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана, а также активации перекисного окисления липидов, накоплению свободных радикалов кислорода, нарушению фосфолипидного обмена, экзоцитозолизосомальных ферментов и пирогенных веществ, проявлению оксидантного стресса, явлению гипокортиколизма, понижению стероидных половых гормонов, повышению различных биологически активных веществ и многих других факторов воспаления. Следовательно, логично предположить, что на фоне генетически детерминированной программы воспаления ПБ повышение уровня ИЛ-10 (наряду с другими противовоспалительными маркерами) не является достаточным для подавления воспалительного потенциала, что способствует хронизации и усугублению заболевания, иногда приводящему к неблагоприятному исходу у больных, не леченых колхицином. Несмотря на то, что даже двукратное увеличение концентрации противовоспалительных факторов (ИЛ-10, РАИЛ-1) в крови больных ПБ не может сдержать развитие далеко зашедшего воспалительного процесса, повышение уровня данных факторов способствует уменьшению его интенсивности и в определенной степени компенсирует биологическую агрессию провоспалительного потенциала на организм и таким образом нивелирует воспаление во внеприступном периоде ПБ. Заключение Таким образом, гиперсекреция ИЛ-10 - это составная часть регуляторного механизма процесса воспаления ПБ, и рассматривается нами как защитная, ответная реакция организма на повреждающие стимулы воспаления ПБ. Подтверждением наших данных являются некоторые работы [3, 10], рассматривающие системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса, считая, что выбор главного звена системной воспалительной реакции - эталонного критерия - основан на выраженности цитокинемии (как провоспалительных, так и противовоспалительных интерлейкинов), в том числе и ИЛ-10. Проблему провоспалительных медиаторов при аутовоспалительных заболеваниях, в частности при ПБ, рассмотрели ряд авторов [14]. Последние определили возможности использования сывороточного провоспалительного белка, связывающего кальций, или кальгранулина С (S100A12), для оценки активности и эффективности лечения пациентов с ПБ с заключением, что S100A12 является высокочувствительным маркером активности и эффективности терапии аутовоспалительных заболеваний. Сдвиги уровня ИЛ-10 при ПБ имеют определенную прогностическую и патогенетическую значимость и приводят к развитию «персистирующего, вялотекущего» воспалительного процесса во внеприступном периоде ПБ как у колхицинорезистентных, так и у больных ПБ остальных групп. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Z T Jndoyan

Yerevan State Medical University

Email: jndoyanzinaida@rambler.ru
Armenia

A Yu Bablumyan

Yerevan State Medical University

Armenia

K V Ginosyan

Yerevan State Medical University

Armenia

S V Shekoyan

Yerevan State Medical University

Armenia

References

Supplementary files