Clinical and epidemiological features of visceral leishmaniasis in the Republic of Crimea

Full Text

ВЛ — висцеральный лейшманиоз КМ — костный мозг ЛУ — лимфатические узлы Лейшманиозы — группа трансмиссивных болезней человека, преимущественно зоонозной природы, возбудителями которых являются простейшие, относящиеся к роду Leishmania, а переносчиками служат москиты (Diptera, Psychodidae, Phlebotominae). Лейшманиозы имеют очень широкое распространение. По данным ВОЗ, эндемичными по лейшманиозам являются 98 стран. В 2012 г. сообщено о его распространении в 102 странах. По оценкам ежегодно происходит 1,3 млн новых случаев инфицирования и от 20 тыс. до 30 тыс. случаев смерти [1]. Существуют 3 основных типа этой болезни. Кожный лейшманиоз — наиболее распространенная форма; около 95% случаев заражения кожным лейшманиозом происходит в Америке, в Средиземноморском бассейне, на Ближнем Востоке и в Средней Азии. Слизисто-кожный лейшманиоз наиболее часто регистрируется в Многонациональном государстве Боливия, Бразилии и Перу. Наиболее опасной формой является висцеральный лейшманиоз (ВЛ), известный также как кала-азар, который без лечения заканчивается смертельным исходом. По оценкам ВОЗ, в мире ежегодно происходит от 200 тыс. до 400 тыс. новых случаев заболевания ВЛ [1]. В Старом Свете распространены 3 разновидности ВЛ: восточно-африканский (Судан, Кения, Эфиопия); индийский — кала-азар (Индия, Непал, Бангладеш, страны Восточной Африки); средиземноморский (детский). Средиземноморский В.Л. (возбудитель Leishmania infantum) — заболевание с природной очаговостью. В условиях дикой природы резервуаром возбудителя в основном служат представители семейства собачьих (лисица, шакал, корсак), а в населенных пунктах — собаки. Переносчиками служат виды москитов, относящиеся к подродам Larroussius и Adlerius. Средиземноморским В.Л. болеют большей частью дети дошкольного возраста, реже взрослые. Заболевание характеризуется длительным течением с постепенным развитием лихорадки, увеличением селезенки, печени, иногда периферических лимфатических узлов (ЛУ), прогрессирующей анемией, лейкопенией, увеличением СОЭ, нарастающим истощением. По характеру течения различают острую и хроническую формы болезни. У взрослых продолжительность ВЛ до постановки диагноза составляет от 3 мес до 1 года, но в связи с отсутствием настороженности медицинских работников в отношении этого заболевания диагностика бывает и более поздней (1,5—3 года). У детей раннего возраста все симптомы нарастают более остро. У отдельных пациентов, главным образом взрослых, ВЛ протекает субклинически и может проявиться через 2—3 года и даже через 10 лет и более под действием провоцирующих факторов (ВИЧ-инфекция, системные заболевании т.д.). Иногда заболевание протекает в бессимптомной или стертой форме и заканчивается спонтанным выздоровлением. В некоторых регионах (страны Южной Европы, прилегающие к Средиземному морю) ВЛ протекает с кожными проявлениями [2, 3]. ВЛ распространен в странах Средиземноморского бассейна, Центральной Азии, Южного Кавказа, на Среднем и Ближнем Востоке, в Восточном Китае. В России случаи заболевания зарегистрированы в Дагестане и Крыму. В связи с воссоединением с Р.Ф. Республики Крым, многие районы которого ежегодно принимают миллионы отдыхающих, проблема ВЛ в этом регионе приобретает особую актуальность [4]. Россия официально (по градации ВОЗ) не является эндемичной по ВЛ, но в Крыму спорадические случаи этого заболевания у взрослых и детей отмечаются на протяжении длительного периода, а особенности передачи этой инфекции не исключают возможности сезонного возникновения вспышек. Недооценка этого факта местными органами здравоохранения и отсутствие осведомленности среди медицинских работников, а также адекватной системы эпиднадзора за ВЛ в этом регионе, приводит к значительному опозданию в постановке диагноза, диагностическим ошибкам и запоздалой диагностики таких случаев. По-видимому, случаев заболевания ВЛ в Крыму на самом деле больше, чем это указано в официальной статистике. Нами проведен анализ данных официальной статистики, а также случаев с подозрением на ВЛ у больных, обратившихся в специализированную клинико-диагностическую лабораторию по паразитарным болезням Клинического центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, результатов паразитологических исследований материалов, присланных из других городов России в референс-центр по мониторингу за лейшманиозами НИИМПиТМ им. Е.И. Марциновского. Нами также учтены наблюдения Центрального НИИ эпидемиологии (ФНМЦ профилактики и борьбы со СПИДом) и данные литературы о случаях ВЛ, опубликованные в отечественных и зарубежных (Украина) научных журналах и монографиях в 1932—2017 гг. Всего в Крыму за указанный период зарегистрировано 14 случаев местного заражения В.Л. Большинство заражений происходило в восточной части полуострова (окрестности Феодосии, Коктебеля, Судака), который посещают многие туристы в сезон активности переносчика заболевания, отдыхающих в местах дикой природы, где возникает наибольшая вероятность контакта людей с источником и переносчиком возбудителя. Первый случай ВЛ диагностирован Н.И. Осиновским у девочки в 1932 г., родившейся и постоянно жившей в Крыму (Севастополь) [5]. В 1960 г. А.Н. Митропольский и соавт. [6] наблюдали ВЛ у взрослого мужчины, который в течение 3 лет не выезжал из Ленинграда, а летом 1957 г. работал в районе Феодосии. О.И. Келлина приводит сведения о 4 больных ВЛ, заразившихся в Крыму до 1990 г. [7, 8]. Один из них взрослый мужчина, постоянный житель Литовской ССР, с 3 по 21 августа 1967 г. был в туристическом автобусном путешествии по Крыму. Во время путешествия ночевал в палатках. Заболел в ноябре 1967 г., лечился в гематологических клиниках Клайпеды и Вильнюса. Диагноз В.Л. подтвержден при просмотре препаратов костного мозга (КМ) в ИМПиТМ им. Е.И. Марциновского, после чего больной прошел курс лечения солюсурьмином с благоприятным исходом. Другой случай выявлен в 1970 г. у девочки 1 года, которая в 2-месячном возрасте была привезена на восточный берег Крыма и в течение лета и осени 1969 г. там безвыездно жила. Заболела в декабре 1969 г. и с середины января 1970 г. в течение месяца находилась в Областной клинической больнице Симферополя с подозрением на ангину и сепсис, так как прогрессировали лихорадка, анемия, увеличение селезенки и печени. По подозрению на опухоль почки выполнена лапаротомия и удалена значительно увеличенная селезенка, а по результатам гистологического исследования ткани селезенки и ЛУ диагностирован «ретикулез». Больная получала интенсивное лечение антибиотиками, преднизолоном, витаминами, неоднократные переливания крови и плазмы и после некоторого улучшения была выписана. Вскоре началось ухудшение, и в конце мая ребенок был направлен на консультацию в Институт педиатрии АМН СССР, где по результатам анализа гистологических препаратов, доставленных из Симферополя, был предположен В.Л. При исследовании пунктата КМ диагноз подтвержден в ИМПиТМ им. Е.И. Марциновского. Несмотря на начатое лечение солюсурьмином, ребенок через несколько дней умер. Другой «крымский» случай выявлен в 1975 г. у больного 27 лет, жителя г. Киржач Владимирской области, который в 1968—1971 гг. жил в Феодосии. Почувствовал себя больным в феврале 1973 г. после гриппа, по поводу которого лечился в стационаре. Самочувствие постепенно ухудшалось, несколько раз получал амбулаторное лечение по поводу бронхита. С сентября 1973 г. лечился в больницах Владимира и Москвы с подозрением на заболевание крови. Клиническое течение ВЛ было типичным, однако диагноз установлен только через два с лишним года (диагноз подтвержден паразитологически и серологически в ИМПиТМ им. Е.И. Марциновского). Проведено специфическое лечение глюкантимом, исход выздоровление. Еще один случай зарегистрирован у мужчины 1924 года рождения, постоянно проживающего в Литве. В августе 1981 г. он находился в туристической поездке по Крыму (Феодосия, Алушта, Алупка, Евпатория). Первые ночевки в палатках проходили на холмах в окрестностях Феодосии, где туристы были подвержены нападению кровососущих насекомых. В марте 1982 г. появились слабость, потливость, кратковременные подъемы температуры до 39 °C. Был госпитализирован и обследован для исключения онкологического заболевания, диагноз которого после подробного обследования не подтвердился. При этом выявлено умеренное увеличение размеров печени и селезенки. От стернальной пункции больной отказался и был выписан. Повторно поступил в клинику почти через 2 года (в январе 1984 г.), когда отмечено значительное ухудшение: общая слабость, адинамия, одышка, снижение массы тела на 12 кг, выраженные гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, анемия, СОЭ 70 мм/ч. В стернальном пунктате и пунктате пахового ЛУ обнаружены лейшмании (выделена культура лейшманий, идентифицированная как L. infantum). Больному проведены два курса лечения глюкантимом. В 2008 г. зарегистрированы 2 случая ВЛ заражения в Крыму с летальным исходом [9]. Первый из них диагностирован в январе 2008 г. в Киеве у ребенка 9 лет, который из-за поздней диагностики умер. За 4 мес до заболевания больной находился на отдыхе в Крыму, возле Феодосии, жил в палатке. Второй случай зарегистрирован в августе 2008 г. у жителя Львова, который за 5 мес до начала заболевания отдыхал в Крыму в окрестностях Судака. Пациент длительно лечился самостоятельно, проходил консультации и обследование в медицинских учреждениях Кривого Рога, Львова, Москвы по поводу «системного заболевания соединительной ткани (с поражением почек, печени, легких с синдромами анемии, лихорадки, лимфаденопатии)». В результате поздней диагностики, несмотря на проводимую этиотропную и интенсивную терапию, больной умер. В 2012 г. в Крыму зарегистрированы 2 случая ВЛ у детей до года [10]. Оба ребенка с момента рождения не покидали пределов Крыма (конкретное место проживания не указано). Первому из заболевших детей диагноза установлен и проведен полный курс терапии липосомальным амфотерицином В в Израиле после безуспешных попыток установить причину длительной лихорадки в медицинских учреждениях Украины. Во втором случае у 4-месячной девочки диагностика и лечение проводились на базе детской инфекционной больницы Симферополя. В значительной степени этому способствовала информация о диагнозе и положительном результате лечения первого заболевшего. Ребенок был госпитализирован на 10-й день болезни с диагнозом лихорадки неясной этиологии. Семья проживала в сельской местности недалеко от берега моря. По словам матери, после «нападения» на ребенка в возрасте 2 нед мелких насекомых на лице девочки появились папулезные элементы. Через 2,5 мес у ребенка стали отмечать ежедневное повышение температуры тела до 38—39°С. Живот значительно увеличен в размерах, печень выступала из-под края реберной дуги на 6 см, селезенка — на 9 см. На основании клинической картины и положительного результата иммуноферментного анализа установлен диагноз В.Л. Лечение амфотерицином В в течение 22 дней было эффективным: температура тела снизилась на 9-й день после начала лечения, а на 47-й день с момента госпитализации ребенок был выписан. В настоящее время ВЛ является одной из оппортунистических инфекцией, уносящей жизни больных СПИДом в эндемичных регионах, а в некоторых из них основной причиной смерти лиц, инфицированных ВИЧ. В условиях пандемии ВИЧ-инфекции ВЛ приобретает еще большую актуальность, так как ВИЧ повышает риск развития заболевания в несколько сотен раз [11]. Быстрое распространение ВИЧ-инфекции приводит к упрощению схемы эпидемического процесса при ВЛ среди лиц, употребляющих инъекционные психотропные препараты, так как при этом возможна прямая передача возбудителя. Механизм взаимодействия лейшманий и ВИЧ синергический: оба возбудителя поражают одни и те же мишени — клетки моноцитарного ряда, играющие важную роль в иммунорегуляции, и усиливают действие друг друга [12]. Лейшмании, действуя совместно с ВИЧ, индуцируют хроническую иммунную активацию, что способствует повышению вирусной нагрузки ВИЧ и более быстрому прогрессированию болезни. В то же время вызванная ВИЧ иммуносупрессия способствует размножению лейшманий и развитию выраженных клинических проявлений, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Первый такой случай в России подробно описан нами [13, 14] в 1997 г. у 39-летнего жителя г. Орехово-Зуево (Подмосковье), который с диагнозом «лихорадка неясного генеза» был госпитализирован в местную больницу в конце января 1997 г. после нарастающих в течение 4 мес лихорадки и диарейного синдрома. В связи с длительной лихорадкой, значительным увеличением паренхиматозных органов, признаками анемии произведена пункция КМ, в которой обнаружены лейшмании. Пациент с диагнозом «висцеральный лейшманиоз» переведен в инфекционное отделение больницы им. С.П. Боткина. При уточнении эпиданамнеза выяснилось, что больной в течение 16—17 лет почти ежегодно выезжал в район Коктебеля в Крыму, в июле—августе 1996 г. ходил в горы, посещал пещеры, где отмечал обилие москитов. Пределы СНГ никогда не покидал. Было начато лечение глюкантимом. Врачами отделения на коже пациента обнаружены предположительно элементы саркомы Капоши, что дало основание предположить у больного ВИЧ-инфекцию. Этот диагноз был подтвержден, и больного перевели в специализированное отделение для больных ВИЧ-инфекцией КИБ № 2 Москвы, где проведено тщательное обследование и лечение. Отмечали выраженные истощение, сплено- и гепатомегалию, глубокое угнетение костномозгового кроветворения. Кроме саркомы Капоши выявлены хроническая герпетическая инфекция, кандидоз пищевода. Количество лимфоцитов CD4+ резко снижено (50 клеток/мкл). В течение нескольких месяцев удалось достичь значительного улучшения состояния больного и полного излечения от В.Л. Больной выписан с рекомендациями вторичной профилактики ВЛ и продолжения приема антиретровирусной терапии (АРВТ), которые пациент игнорировал. В течение последующего полугода лихорадка возобновилась. Поиски возбудителя (в том числе лейшманий) результата не дали, пациент умер. При аутопсии выявлены признаки генерализованного туберкулезного процесса. Этот случай характеризует свойственное ВИЧ-инфекции течение на поздних стадиях болезни, когда наблюдается сочетание сразу нескольких оппортунистических поражений в результате глубокого иммунодефицита. В 2015 г. авторами из Санкт-Петербурга [15] опубликовано подробное описание случая ВЛ у больного ВИЧ-инфекцией с выраженным иммунодефицитом, который в 2011 г. ошибочно расценен как пустуло-пятнистая форма гистоплазмоза кожи, поскольку у больного с 2008 г. регистрировались элементы сыпи с подсыпаниями. В дальнейшем пациента неоднократно госпитализировали, проводили консультации специалистов, лечение противогрибковыми препаратами и АРВТ. В 2013 г. по результатам консультаций препаратов биопсии кожи получено заключение о типичной морфологической картине лейшманиоза, при полимеразной цепной реакции обнаружена ДНК Leishmania donovani complex, а в последующем в пунктате КМ обнаружены L. infantum. На фоне лечения амфотерицином В удалось достичь улучшения, однако пациент умер в результате передозировки наркотика. В эпиданамнезе этого пациента — отдых в Крыму в 2008 г. Данный случай демонстрирует сложность диагностики ВЛ у пациента с ВИЧ-инфекцией и «необычное» его течение: сочетание висцеральных и кожных поражений, что довольно характерно при выраженном иммунодефиците. У больных ВИЧ-инфекцией могут наблюдаться как классические симптомы ВЛ (хотя бы часть из них), так и атипичные признаки. У больных ВИЧ-инфекцией ВЛ часто протекает с кожными высыпаниями, возможно изъязвление элементов, как в следующем наблюдении. В Иркутске в 2011 г. зарегистрирован случай сочетания ВЛ и ВИЧ-инфекции у пациента, который в 2008 г. отдыхал в Крыму [16, 17]. Это житель Иркутска 1971 года рождения, инфицирован ВИЧ с 1999 г., однако до 2008 г. на диспансерном учете не состоял. В течение 4 мес до первой госпитализации в 2008 г. пациент отмечал подъем температуры тела до фебрильной. С диагнозом «лихорадка неуточненной этиологии» направлен на госпитализацию в областную клиническую инфекционную больницу, где назначена АРВТ. В иммунном статусе зарегистрировано снижение числа клеток СD4+ до 47 в 1 мкл. Выявлены выраженная гепатоспленомегалия, лейкопения, анемия, что расценено как проявления поздних стадий ВИЧ-инфекции. При следующей госпитализации в октябре 2010 г. с диагнозом «анемия смешанного генеза тяжелой степени. Агранулоцитоз. Дистальный кандидозный эзофагит» выявлено значительное угнетение костномозгового кроветворения, повышение СОЭ до 75 мм/ч. Проводили введение эритроцитной массы, противогрибковую терапию. ВЛ предположен только при последующей госпитализации в гематологическое отделение спустя 3 года после начала болезни (в феврале 2011 г.), когда отмечали выраженное истощение, повышение температуры тела до 38—39°С, наличие язвенных элементов на коже конечностей, гепатоспленомегалии, продолжение истощения костномозгового кроветворения. В пунктате КМ обнаружены элементы, морфологически сходные с лейшманиями. Диагноз подтвержден в Лаборатории паразитарных болезней Роспотребнадзора. Лечение амфотерицином В в течение 7 нед со стабилизацией состояния и выпиской больного в апреле 2011 г. В течение года больной перенес несколько рецидивов, в марте 2012 г. наступило резкое ухудшение состояния, и пациент умер. При аутопсии выявлены наличие по всей поверхности тела пятен темно-коричневого цвета с уплотнением кожи, участки сливающихся изъязвлений на голенях, неравномерно выраженный фиброз, формирование гранулем, содержащих в макрофагах лейшмании; значительная гипертрофия селезенки и печени; в КМ — пролиферация крупных ретикулоцитов с наличием в цитоплазме паразитов; истощение гранулоцитарного, тромбоцитарного и эритроцитарного ростков. Аналогичные морфологические изменения обнаружены в сердце, почках и тонкой кишке. В 2009 г. случай сочетания ВЛ и ВИЧ-инфекции выявлен в Сумской области (Украина) [9, 18] у 40-летнего жителя Конотопа, уроженца Узбекистана (на родине не был с 1991 г.). В течение 8 лет он проживал в Крыму, а последние 2 года — в Сумской области. В декабре 2007 г. диагностирован туберкулез легких, в связи с чем пациент проходил лечение в туберкулезном стационаре, где установлен диагноз ВИЧ-инфекции, о котором в дальнейшем пациент умолчал. В январе 2009 г. лечился в дерматологическом отделении («аллергический контактный дерматит»). В апреле 2009 г. по поводу острого бронхита госпитализирован в терапевтическое отделение. При госпитализации состояние тяжелое, отмечались выраженная интоксикация, кахексия, гепатоспленомегалия, анемия, лейкопения, лимфаденопатия, оральный кандидоз, ангулярный хейлит, герпетические высыпания на лице, в связи с чем проведено обследование на ВИЧ-инфекцию, диагноз которой подтвердился. В иммунном статусе — признаки глубокого иммунодефицита (число лимфоцитов CD4+ 38 в 1 мкл). С диагностической целью произведена стернальная пункция, в пунктате обнаружены лейшмании. Для дальнейшего лечения больного перевели в Сумскую областную клиническую инфекционную больницу, в которой проводили терапию амфотерицином В, а затем глюкантимом. В последующем с клиническим выздоровлением по ВЛ больной выписан из стационара. Из эпиданамнеза установлено, что в течение 1998—2007 гг. больной работал в кафе на побережье в Алуштинском районе Крыма. Одним из обязательных условий существования паразитарных систем лейшманиозов, в том числе ВЛ, является совпадение ландшафтной приуроченности паразита, резервуара и переносчика, что и определяет закономерности их распространения. Паразитарная система ВЛ состоит из возбудителя (L. infantum), резервуара и переносчика. Ландшафтно-климатические условия Крыма благоприятны для существования паразитарной системы В.Л. Наиболее вероятным резервуаром и источником заражения людей в природных условиях Крыма может быть лисица, которая является доказанным резервуаром возбудителя ВЛ во многих регионах ареала этого заболевания. Лисица широко распространена на территории полуострова и часто встречается в большом количестве в непосредственной близости от населенных пунктов. Не исключено и возможное участие в поддержании эпизоотии ВЛ барсуков, которые также распространены в горной части Крыма. Барсук является доказанным носителем L. infantum в Грузии [8]. Вполне возможно вовлечение в эпизоотический процесс и собак, которые могут выступать в роли вида-усилителя как резервуар возбудителя в населенных пунктах. По данным литературы, в фауне москитов Крыма присутствуют P. (Lar.) neglectus, P. (Lar.) perfiliewi, P. (Adl.) balcanicus, P. (Adl.) longiductus [19, 20]. Эти виды охотно нападают на людей и являются переносчиками возбудителя ВЛ во многих регионах в пределах ареала этого заболевания [21, 22]. Однако наиболее вероятным переносчиком является P. neglectus, поскольку наличие в Крыму остальных перечисленных видов в настоящее время находится под сомнением. Приведенные данные о местных спорадических случаях ВЛ в Крыму, регистрируемых как в прошлом, так и в настоящее время, обусловливают необходимость изучения всех компонентов паразитарной системы ВЛ на этой территории Российской Федерации. ВЛ в отсутствие своевременной диагностики и адекватного лечения приводит к смерти больного. Группой риска являются преимущественно дети, часто младших возрастных групп. Значительному риску подвергаются ВИЧ-инфицированные лица: как видно в представленных нами наблюдениях, у больных ВИЧ-инфекцией часто отмечается атипичное течение или сочетание атипичных и типичных признаков ВЛ, что в отсутствие настороженности медицинских работников приводит к поздней диагностике этого заболевания. Знания о распространении, природных и синантропных источниках инфекции, переносчиках и возбудителе, а также об особенностях клинического течения болезни должны способствовать совершенствованию системы эпиднадзора за ВЛ в Крыму. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

About the authors

M S Baranets

T N Ermak

E N Ponirovsky

References

Supplementary files