Use of loop diuretics in heart failure: Current aspects

Full Text

ДИ— доверительный интервал ЛЖ — левый желудочек ОР — относительный риск РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система СН — сердечная недостаточность ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ФВ — фракция выброса ФК — функциональный класс ХСН — хроническая сердечная недостаточность PICP — С-концевой пропептид проколлагена I типа Повышение эффективности лечения больных с сердечной недостаточностью (СН) остается важнейшей проблемой. По данным Европейского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца, СН страдают примерно 15 млн европейцев и более 5 млн американцев [1]. По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в РФ (ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН), известно, что распространенность в популяции хронической СН (ХСН) I—IV функционального класса (ФК) составляет 7% (7,9 млн человек), а клинически выраженная ХСН (II—IV ФК) имеется у 4,5% населения (5,1 млн человек) [2, 3]. При этом средняя годовая смертность пациентов с ХСН I—IV ФК составляет 6% [4], а годичная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% [5]. Задержка жидкости в организме и формирование отечного синдрома широко известные и типичные проявления ХСН, начиная со II ФК [6]. По данным британского исследования, включавшего 542 пациента с ХСН III и IV ФК, у 54% из них отмечались одышка и утомляемость, у 28% имелись ночные приступы удушья и у 34% — отеки голеней и стоп [7]. Симптомы СН, обусловленные задержкой жидкости, — периферические отеки (p<0,001), приступы ночного удушья (p=0,022) и гидроторакс (p=0,032), служат предикторами риска госпитализации в течение 1 мес. Увеличение риска смерти на 19% в течение 6 мес после установления диагноза СН достоверно связано с возрастом (p<0,001) и наличием хрипов в легких (p<0,001) [8, 9]. Одним из основных компонентов лечения пациентов с декомпенсацией ХСН является дегидратация в основном с помощью диуретических препаратов, цель которой — скорейшее достижение эуволюмического состояния с помощью положительного диуреза при минимуме побочных реакций. Из 747 пациентов, включенных в Европейский регистр (Euroheartfailure survey), 74% с ХСН получали диуретическую терапию: 36% петлевые диуретики, 34% тиазидные диуретики, 17% спиронолактон [10]. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, диуретики принимали 24,2% больных с ХСН [11, 12]. Петлевые диуретики занимают ведущее место в лечении больных с клинически проявляющейся СН. В настоящее время большое внимание уделяется внедрению в клиническую практику новых эффективных диуретических препаратов, оказывающих минимальное негативное влияние на нейрогуморальные механизмы и обмен электролитов. Торасемид — наиболее эффективный и безопасный петлевой диуретик с оптимальным фармакокинетическим профилем [13]. Препарат превосходит фуросемид по длительности эффекта (18 ч), имеет лучшую биодоступность (90% против 50% у фуросемида) [14]. Основной механизм действия обусловлен обратимым связыванием торасемида с контранспортером Na+/2Cl–/K+, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле. В результате снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия, что приводит к уменьшению осмотического давления внутриклеточной жидкости и реабсорбции воды. Главное преимущество торасемида — наличие дополнительных свойств, связанных с одновременной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антиадренергическими эффектами препарата. Так, в исследовании A. Fortuno и соавт. [15] получены доказательства способности торасемида ингибировать вазоконстрикторный эффект ангиотензина II благодаря активации механизмов, препятствующих увеличению содержания свободного внутриклеточного кальция. Имеются также доказательства способности торасемида в отличие от других диуретиков уменьшать симпатическую активность [16, 17]. Торасемид в отличие от фуросемида благодаря антиальдостероновым эффектам в меньшей степени увеличивает экскрецию калия и препятствует развитию гипокалиемии [18—20]. В ряде исследований подтверждено достоверное уменьшение фиброза миокарда и улучшение его диастолической функции при применении торасемида [21]. Несмотря на доклинические и клинические данные, подтверждающие преимущества торасемида, и имеющиеся доказательства ассоциации фуросемида с повышенным риском госпитализаций и смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [22], последний и широко используется в лечении СН. В известном открытом нерандомизированном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive Heart Failure), включавшем 1377 пациентов с ХСН II—III ФК, торасемид продемонстрировал способность не только значительно уменьшать клинические проявления ХСН, но и оказывать благоприятное влияние на прогноз у пациентов этой категории. Торасемид имел более благоприятный, чем фуросемид и другие диуретики, профиль безопасности и достоверно реже вызывал гипокалиемию менее 3,5 мэкв/л. При применении торасемида потребность в дополнительном использовании препаратов калия составила лишь 3%, тогда как в группе фуросемида и других диуретиков достигала 30%. Логистический регрессионный статистический анализ показал, что применение торасемида для диуретической терапии по сравнению с фуросемидом и другими мочегонными способно уже в течение года снижать относительный риск смерти от всех причин на 51,5% (p<0,05), от ССЗ на 59,7% (p<0,05) [23]. Имеющиеся данные демонстрируют способность торасемида снижать частоту повторных госпитализаций по сравнению с другими диуретиками. Число случаев повторных госпитализаций у пациентов с СН в открытом рандомизированном исследовании M. Murray и соавт. [24] на фоне терапии торасемидом на 56,4%меньше, чем на фоне фуросемид (17 и 32% соответственно; р<0,01). Кроме того, авторы выявили уменьшение частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями на 29,9% (44 и 59% соответственно; р=0,03) и снижение длительности пребывания в стационаре (106 и 296 дней; р=0,03) у пациентов, получающих торасемид. В одном из первых крупных российских исследований ДУЭЛЬ-ХСН [25], в котором оценивались эффективность и безопасность лечения пациентов с декомпенсированной СН, показано, что лечение торасемидом быстрее приводит к достижению компенсации пациентов (динамика снижения массы тела, оценка по Шкале оценки общего самочувствия, тест с 6-минутной ходьбой). На фоне терапии торасемидом отмечалось более выраженное, чем при применении фуросемида, уменьшение размеров сердца. Сходные результаты получены в небольших клинических работах, в которых также сравнивались различные петлевые диуретики [26, 27]. В выполненном J. DiNicolantonio [27] метаанализе 2 рандомизированных исследований, сравнивающих торасемид с фуросемидом у 471 пациента с СН и сниженной фракцией выброса (ФВ), продемонстрированы преимущества торасемида в снижении частоты повторной госпитализации по поводу декомпенсации СН и ССЗ. Кроме того, применение торасемида было связано с тенденцией снижения смертности от всех причин. В перекрестном анализе G. Dominik и соавт. [28], в котором участвовали 22 239 пациентов, показано, что поступившие в реанимационное отделение пациенты, принимавшие петлевой диуретик (в частности, торасемид) до госпитализации, имеют такой же прогноз, как пациенты без мочегонной терапии. Одним из ограничений этого исследования является отсутствие информации о приеме других препаратов, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сартаны, β-адреноблокаторы, что могло нивелировать конечные результаты исследования. Авторы пришли к выводу, что терапия торасемидом не является независимым фактором риска смерти у пациентов, поступивших в реанимационное отделение. Нельзя также не упомянуть исследование PROTECT, в котором авторы оценивали взаимосвязь приема петлевого диуретика при выписке и смерти или госпитализации через 30 и 150 дней наблюдения [29]. Торасемид был связан с аналогичными 30-дневными исходами по сравнению с фуросемидом (p=0,93), но оставался ассоциированным с увеличением смертности через 150 дней (относительный риск — ОР 2,26 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,40 до 3,66; р<0,001). Однако необходимо отметить ряд особенностей этой работы. Из 1004 пациентов 83,5% получали фуросемид и только 16,5% торасемид. Пациенты, принимавшие торасемид, имели более высокий уровень мочевой кислоты и худшее течение СН, поэтому результаты этого исследования не стоит оценивать как определяющие. При вторичном ретроспективном анализе подгрупп клинического исследования ASCEND-HF оценивалась эффективность торасемида по сравнению с фуросемидом у пациентов с острой СН [30]. В анализ были включены 4177 больных, из которых 87% получали фуросемид и 13% — торасемид. Необходимо отметить, что пациенты в группе торасемида имели достоверно более низкую ФВ (р=0,02), более низкое артериальное давление (р<0,001) и более высокие уровени креатинина, мочевой кислоты и натрийуретического пептида по сравнению с пациентами, которым был назначен фуросемид. Несмотря на это, получены аналогичные результаты по 30-дневной смертности или госпитализации (ОШ 0,89 при 95% ДИ от 0,62 до 1,29; р=0,55) и 180-дневой смертности (ОР 0,86 при 95% ДИ от 0,63 до 1,19; p=0,37). После корректирующей статистической обработки всех факторов риска отмечена тенденция к улучшению исходов на фоне приема торасемида после 90-го дня приема препарата, что объясняется авторами дополнительным антифибротическим действием, которое начинает проявляться при более длительном приеме препарата. Способность торасемида оказывать антифибротическое действие одним из первых продемонстрировало исследование M. Yamato и соавт. [18]. После 6 мес лечения торасемидом у 50 пациентов с СН II—III ФК отмечено снижение конечного диастолического диаметра левого желудочка — ЛЖ (р<0,05), индекса массы ЛЖ (р<0,05) и снижение уровня натрийуретического пептида (р<0,01), в то время как на фоне приема фуросемида показатели не изменились. В литературе антифибротический эффект торасемида представлен тремя механизмами. Первый — подавление синтеза коллагена I типа в фибробластах и интерстициальной ткани, который продемонстрирован в небольшой пилотной работе В. Lopez и соавт. [31]. По данным гистологического исследования миокарда до и после лечения торасемидом отмечены замедление прогрессирования фиброза миокарда и снижение синтеза коллагена I типа у пациентов с С.Н. Второй механизм — подавление карбокситерминальной протеиназы коллагена I типа и уменьшение гипертрофии гладких мышечных клеток в сосудистой стенке на фоне терапии торасемидом, что продемонстрировано в более поздней работе этих же авторов [32]. Дальнейшее изучение антифибротических механизмов торасемида позволило определить третий механизм — коррекцию чрезмерной экспрессии лизилоксидазы и формирования перекрестных связей между молекулами коллагена I типа, что обеспечивает нормализацию жесткости миокарда ЛЖ у больных с СН [33]. Цель многоцентрового, рандомизированного открытого исследования в параллельных группах TORAFIC состояла в оценке влияния препарата с длительным высвобождением торасемида (торасемид-PR) и фуросемида на фиброз миокарда у пациентов с гипертонической болезнью и хронической СН [34]. Между группами пациентов, получавших торасемид-PR и фуросемид, не обнаружено различий по концентрации С-концевого пропептида проколлагена I типа (PICP) (p=0,75). Скорректированная разница для базовой концентрации между обеими группами составила –1,2 (при 95% ДИ от –8,9 до 6,4). Однако следует обратить внимание на особенности структуры исследования и анализа его результатов. Первоначально в исследование включались пациенты с СН II—IV ФК по классификации NYHA, но в окончательный анализ вошли пациенты преимущественно с СН II ФК (96,1% в группе торасемид-PR и 89,7% в группе фуросемида) с сохранной ФВ (>40%). Таким образом, пациенты в исследовании TORAFIC имели менее тяжелую СН и более низкий исходный уровень концентрации PICP. Постоянно накапливаются экспериментальные и клинические данные о снижении риска развития угрожающих жизни нарушений ритма сердца при применении торасемида, в том числе у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [34—37]. Существует две формы торасемида: замедленного и немедленного высвобождения. Торасемид замедленного высвобождения имеет матриксную форму, содержащую натуральный водорастворимый полимер гуаровую камедь, которая в водной среде набухает и образует защитный гель, что обеспечивает замедленное высвобождение действующего вещества. Пролонгированный торасемид оказывает сходное с препаратом немедленного высвобождения системное воздействие, но скорость его абсорбции существенно ниже, что обеспечивает уменьшение колебаний концентрации препарата в плазме, более высокую натрийуретическую эффективность и более постоянный диурез. Торасемид пролонгированного действия приводит к снижению частоты императивных позывов к мочеиспусканию, улучшая качество жизни пациентов и полноту соблюдения ими схемы назначенного лечения [38, 39]. Удлинение периода циркуляции действующего вещества в крови приводит к уменьшению пикового натрийуреза и таким образом предотвращает «рикошетный» обратный захват натрия и гиперактивацию нейрогормональных систем [40]. В небольшой пилотной работе Г.П. Арутюнова и соавт. [41] показано, что у торасемида пролонгированного действия по сравнению с торасемидом немедленного высвобождения отмечался безпиковый плавный натрийурез. Исследователями выдвинута гипотеза об отсутствии «рикошетной» задержки натрия и отложении его в сосудах на фоне приема торасемида пролонгированного действия. В результате это приводит к снижению жесткости сосудов у пациентов с артериальной гипертонией 1—2-й степени и ХСН I—II Ф.К. Маркеры поражения канальцев почек (микроглобулины), а также центральное артериальное давление, индекс аугментации, скорость пульсовой волны имели тенденцию к снижению к 40-му дню приема пролонгированной формы препарата. Теми же авторами выполнено исследование по оценке эффективности разных форм торасемида в остром периоде декомпенсации СН с использованием перекрестного метода (смена препарата на 3-и сутки лечения) [42]. В ходе этого исследования получено достоверное снижение индекса аугментации, начиная с 30-го дня приема с дальнейшим снижением к 60-му дню приема пролонгированной формы препарата, по сравнению с формой, с немедленного высвобождения (р=0,01). В работе также отмечена тенденция к снижению уровня ангиотензина II и увеличению скорости клубочковой фильтрации при применении пролонгированной формы торасемида. Таким образом, торасемид имеет несомненные преимущества перед фуросемидом: более высокую биодоступность, более длительный период полувыведения, наличие дополнительных свойств, связанных с блокадой РААС и уменьшением симпатической активности, минимальный риск развития гипокалиемии и нарушения функции почек. Препарат способен влиять на миокардиальный фиброз и предупреждать прогрессирование дисфункции миокарда Л.Ж. Форма торасемида с замедленным высвобождением улучшает качество жизни пациентов с СН и способствует точному соблюдению пациентами схемы назначенного лечения. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

About the authors

N V Kurlykina

E M Seredenina

Yа A Orlova

References

Supplementary files