Current approaches to treating of patients with multiple myeloma with renal failure: Questions and proofs

Full Text

БСП — бортезомибсодержащие программы ДЗ-ПН — диализозависимая почечная недостаточность К-Н — каст-нефропатия ЛСП — леналидомидсодержащие программамы ММ — множественная миелома ПН — почечная недостаточность РРММ — рефрактерная/рецидивная множественная миелома СКФ — скорость клубочковой фильтрации Почечную недостаточность (ПН) выявляют у 20—30% больных в дебюте множественной миеломы (ММ), у 50% пациентов — в период прогрессирования [1—3]. ММ, осложнившаяся ПН, характеризуется высокой ранней летальностью, снижением общей выживаемости. Достижение почечного ответа на противомиеломную терапию сопряжено с улучшением прогноза для больных [4—7]. ПН при ММ может быть обусловлена различными причинами, наиболее частая среди которых воздействие парапротеина. При исследовании биоптатов почек из 190 больных ММ 73% диагностированы ассоциированные с парапротеином поражения. У остальных 27% больных причиной ПН явилась сопутствующая патология [8]. В структуре поражений почек, обусловленных парапро-теином, 42—65% составляет каст-нефропатия (К-Н). В 15—28% случаев диагностируют болезнь депозитов легких цепей, в 27% — AL-амилоидоз, в 4% развиваются редкие варианты нефропатий (фибриллярный гломерулонефрит, иммунотактоидная нефропатия, интерстициальная инфильтрация плазматическими клетками). У 15% больных выявляют сочетанное поражение [8, 9]. Морфологический вариант поражения почек — один из определяющих прогностических факторов обратимости ПН в результате противоопухолевой терапии. К-Н вызывает острое повреждение почек, которое в большинстве случаев полностью или частично обратимо при условии своевременно начатой и эффективной химиотерапии. AL-амилоидоз приводит к хронической болезни почек. Вероятность достижения почечного ответа при болезни депозитов легких цепей определяется стадией ПН и существенно ниже, чем при К-Н. Сочетанные поражения почек, как правило, служат причиной необратимого повреждения почек [9, 10]. Помимо морфологического варианта нефропатии имеет значение степень тяжести ПН: чем тяжелее ПН в дебюте ММ, тем реже наблюдают улучшение функции почек [11—13]. Причинами отсутствия почечного ответа при ММ служат сопутствующие заболевания почек, исходно необратимые варианты нефропатий, поздно начатое лечение, а также недостаточный ответ на противомиеломную терапию. С появлением новых высокоэффективных препаратов существенно расширились возможности лечения больных М.М. Но, к сожалению, пациенты с ПН, особенно тяжелой степени, не включались в большинство исследований. Имеющиеся данные основаны на результатах лечения небольших групп больных, как правило, без морфологической идентификации нефропатий, с различной степенью тяжести ПН, что объясняет существенную разницу в частоте почечного ответа. В предлагаемом обзоре проанализированы результаты наиболее важных исследований, приведены рекомендации по лечению в соответствии с национальными и международными стандартами. Индукционная терапия Бортезомибсодержащие программы (БСП). В качестве индукционной терапии ММ с ПН в России приняты БСП [2]. Согласно международным рекомендациям (IMWG) по лечению ММ с поражением почек, применение БСП остается основным терапевтическим подходом (рекомендации категории A). Вместе с тем назначение леналидомида признано также эффективным и безопасным, особенно при легкой и умеренной степени П.Н. Особо отмечена необходимость коррекции дозы препарата в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Леналидомид может быть также назначен пациентам с тяжелой, в том числе с диализозависимой ПН (ДЗ-ПН), однако необходимо строго контролировать гематологическую токсичность (рекомендации категории В) [3]. В этой связи возникает вопрос: какая терапия предпочтительна в дебюте ММ, протекающей с П.Н. Результаты наиболее крупных исследований по оценке эффективности БСП в лечении впервые диагностированной ММ с ПН, приведены в табл. 1. Таблица 1. Результаты терапии по БСП впервые диагностированной ММ с ПН Примечание. VMP — бортезомиб, мелфалан, преднизолон; VD — бортезомиб, дексаметазон; VCD — бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон; PAD — бортезомиб, адриабластин, дексаметазон; VTD — бортезомиб, талидомид, дексаметазон; VBD — бортезомиб, бендамустин, дексаметазон; ГД — гемодиализ; ПР — полная ремиссия; ОХЧР — очень хорошая частичная ремиссия; n — число пациентов — здесь и в табл. 2, 3. Несмотря на то что бортезомиб применяется в лечении ММ более 10 лет, к настоящему времени выполнено лишь одно проспективное исследование у больных с ПН [14]. Следует отметить очевидные недостатки большинства работ: различные БСП лечения, отсутствие разделения больных по степени тяжести ПН, различные критерии включения пациентов в исследование, малочисленность групп. Все эти факторы затрудняют сопоставление результатов и объясняют существенные колебания частоты почечного ответа. Наиболее крупным следует считать исследование VISTA (111 больных). Однако в него не включались пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл, что относится к критериям CRAB [15]. Частота гематологического ответа 89% по данным C. Scheid и соавт. [17] представляется завышенной, так как при анализе большой популяции (295 больных ММ) частота гематологического ответа при применении БСП не превышала 75% [19]. Выводы: индукционная терапия по трехкомпонентным БСП у больных ММ с ПН позволяет достигнуть гематологического ответа в 65—75% случаев. Почечный ответ достигается у 61—81% пациентов при легкой и умеренной степени ПН, в 38—48% случаев при ДЗ-ПН. Значительные колебания в частоте почечного ответа объясняются различной долей больных с тяжелой ПН, включенных в исследования. Леналидомидсодержащие программы (ЛСП). Результаты терапии впервые диагностированной ММ с ПН по ЛСП представлены в табл. 2. Таблица 2. Эффективность терапии впервые диагностированной ММ с ПН по ЛСП Примечание. Rd — леналидомид и дексаметазон (малые дозы); MPR — мелфалан, преднизолон, леналидомид; RD — леналидомид и дексаметазон (высокие дозы). Опыт применения ЛСП в качестве терапии первой линии у больных ММ с ПН крайне ограничен. В исследовании M. Dimopoulos и соавт. [20] сравнивалась эффективность леналидомида с низкими дозами глюкокортикоидов (Rd, MPR), и БСП (VD, VТD, VCD), содержащих высокие дозы дексаметазона. Таким образом, больные из сравниваемых групп получали различные дозы дексаметазона. Помимо этого пациенты, находившиеся на терапии леналидомидом, были существенно старше (медиана возраста 76 лет), что также могло повлиять на частоту почечного ответа (чаще сопутствующая патология и снижение функции почек с возрастом). Несмотря на несопоставимость групп, не найдено статистически значимых различий по частоте как гематологического, так и почечного ответа. Медиана времени до достижения гематологического ответа не различалась при терапии с бортезомибом (34 дня) и леналидомидом (38 дней). Однако отмечено, что при применении бортезомиба (или высоких доз дексаметазона? — прим. автора) почечный ответ отмечался раньше (через 1,34 мес), чем при использовании леналидомид (6 мес), и был более глубоким. Единственное проспективное исследование, посвященное оценке эффективности леналидомида в лечении миеломной нефропатии, выполнено H. Ludwig и соавт. [21]. В это многоцентровое исследование вошли 35 больных с ПН, развившейся вследствие К-Н. В результате терапии по программе RD у 68,6% пациентов достигнут гематологический ответ, у 45,7% — почечный ответ. Следует отметить, что 15 из 35 больных находились на Г.Д. Медиана времени до достижения гематологического ответа составила 28 дней, почечного ответа также 28 дней. Вывод: частота гематологического и почечного ответов сопоставима при БСП и ЛСП. Недостаточно данных, доказывающих преимущества того или иного вида индукционной терапии у больных ММ с ПН. Корреляция между гематологическим и почечным ответом. По данным некоторых исследователей, частота почечного ответа коррелирует со степенью редукции парапротеина [14, 20]. У больных с тяжелой ПН улучшение функции почек наблюдалось статистически значимо чаще при достижении гематологического ответа [5, 9]. Ранний гематологический ответ. Важным фактором, влияющим на почечный ответ при тяжелой ПН, является скорость редукции количества моноклональных легких цепей. Достижение частичной ремиссии (или редукция количества легких цепей на 90%) в течение первого курса терапии позволяет увеличить частоту почечного ответа до 75—83%. При более медленном снижении концентрации легких цепей в сыворотке крови улучшение функции почек наблюдалось статистически значимо реже (в 59% случаев) [16, 21]. Именно с целью быстрой элиминации легких цепей при ДЗ-ПН стали применять экстракорпоральные методы: плазмаферез, высокопроницаемые фильтры для проведения ГД [21—23]. На целесообразность применения высокопроницаемых фильтров (в комбинации с противомиеломной терапией) указано в национальных и международных рекомендациях. При этом отмечено, что метод показан лишь для лечения острого повреждения почек вследствие К-Н (рекомендации категории В) [2, 3]. В отдельных случаях (при доказанной острой ПН) возможно применение плазмафереза (рекомендации категории С). Не отрицая эффективности механических способов удаления свободных легких цепей сыворотки, следует учесть кратковременность их эффекта и быстрое возвращение к исходному уровню при недостаточной эффективности химиотерапии. Поэтому идеальным подходом к лечению больных ММ с тяжелой ПН следует признать именно химиотерапевтическое воздействие, позволяющее достигнуть быстрого гематологического ответа (в течение первого курса). Следует отметить, что трехкомпонентные БСП VCD/PAD позволяют получить гематологический ответ после первого курса лишь у 30% больных, после второго — у 47% [18]. В связи с этим вряд ли можно признать эту терапию оптимальной для больных ММ с тяжелой ПН. Согласно Российским национальным рекомендациям больным с ДЗ-ПН без частичной ремиссии после 2 курсов терапии по БСП показан переход на вторую линию. При легкой и умеренной степени ПН допускается проведение 2—4 курсов, после чего в отсутствие гематологического ответа и сохраняющейся ПН также рекомендован переход на вторую линию терапии [2]. Международные эксперты рекомендуют получить гематологический ответ после 2 курсов химиотерапии [24]. Комбинация каких препаратов позволит увеличить частоту гематологического ответа в течение первых двух курсов? Можно ли повысить частоту почечного ответа при ДЗ-ПН? Существуют ли морфологические предикторы необратимости ПН при К-Н? Пока ответов на эти вопросы нет. Выводы: у больных с тяжелой ПН рекомендовано раннее достижение гематологического ответа — в течение первого курса терапии. Необходима разработка новых терапевтических подходов для этой группы пациентов. Лечение рефрактерной/рецидивирующей ММ (РРММ) с ПН Общие подходы к терапии. При выборе тактики лечения больных PPMM учитывают длительность первой ремиссии, предшествующую терапию, возраст пациента, агрессивность рецидива [25]. Тем не менее возникает ряд вопросов, связанных именно с ПН. 1. ПН развилась в рецидиве ММ впервые. В этой ситуации требуется незамедлительное начало терапии (ингибиторами протеосом или иммуномодуляторами) с высокими дозами дексаметазона (не менее 320 мг на курс). 2. ПН существовала до прогрессии/рецидива М.М. Возникает вопрос, когда следует начинать противорецидивную терапию. Следует ли начинать терапию немедленно или наблюдать пациента до прогрессирования ПН или появления других симптомов болезни? В случае выжидательной тактики необходим частый мониторинг функции почек. Возможно, что безопаснее сразу начинать терапию, не дожидаясь клинического рецидива. В этих случаях возможна менее интенсивная терапия с применением малых доз дексаметазона (например, 40 мг/нед). В настоящее время доказательств преимущества той или иной тактики нет. 3. Прогрессирование М.М. у больных, находящихся на гемодиализе. В связи с невозможностью достижения почечного ответа на терапию (как и невозможность дальнейшего ухудшения функции почек), а также плохим общесоматическим статусом пациентов противорецидивное лечение должно проводиться в соответствии с рекомендациями для ослабленных больных. Повторение БСП в рецидиве ММ с ПН («повторное лечение»). Согласно международным рекомендациям возобновление терапии по предыдущей программе целесообразно в случае, если длительность периода до прогрессирования составила не менее 9 мес [25]. Частота общего гематологического ответа при повторной терапии бортезомибом составляет около 40%, медиана времени до прогрессирования — 6,5—8,4 мес [26, 27]. Данные о частоте почечного ответа при повторном применении БСП отсутствуют, потому что в исследования по эффективности бортезомиба при РРММ с ПН не включались пациенты, у которых бортезомиб применялся ранее [28, 29]. ЛСП в лечении РРММ с ПН. В крупном многоцентровом исследовании MM-009/010 доказано преимущество назначения леналидомида в первом рецидиве М.М. Число полных и очень хороших гематологических ответов, а также медиана общей выживаемости были выше при применении леналидомида в первом рецидиве по сравнению с его назначением на более поздних этапах [30]. В связи с этим в согласительном документе экспертов рекомендовано назначение леналидомида именно при развитии первого рецидива ММ [31]. Доказано, что эффективность препарата не зависит от наличия и степени П.Н. Однако обязательна коррекция дозы в соответствии со СКФ [30]. Эффективность ЛСП при лечении РРММ с ПН представлена в табл. 3. Согласно приведенным данным частота гематологического ответа на применение леналидомида существенно выше, чем при повторной терапии по БСП («повторное лечение»). Таблица 3. Эффективность ЛСП в лечении РРММ с ПН Приложение. Уровни доказательности и категории рекомендаций [3] Частоту почечного ответа оценить трудно ввиду слишком большой ее вариабельности (от 9 до 86%), что зависит от доли больных с тяжелой, особенно с ДЗ-ПН. Вывод: в терапии рецидива ММ с ПН следует отдать предпочтение ЛСП ввиду явного преимущества по частоте гематологического ответа по сравнению c повторением БСП («повторное лечение»). Возможно, что у пациентов с тяжелой ПН, сформировавшейся впервые в период рецидива, целесообразна комбинация иммуномодулирующих препаратов с ингибиторами протеосом. Однако нет исследований, подтверждающих правильность подобного подхода. Заключение В настоящее время отсутствуют проспективные многоцентровые исследования, выполненные на большой популяции больных ММ с П.Н. Существующие рекомендации в основном основаны на опыте отдельных исследователей. Наибольшую проблему представляют пациенты с тяжелой ПН (СКФ <30 мл/мин), так как именно у больных этой категории реже отмечается улучшение функции почек, выше ранняя летальность, короче общая выживаемость. Именно эта группа больных нуждается в разработке новых подходов к терапии, направленных на быстрое достижение максимального гематологического ответа, что возможно, позволит улучшить функцию почек у большинства пациентов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I G Rekhtina

L P Mendeleeva

References

Supplementary files