Вариабельность уровня глюкозы в крови и окислительный стресс у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне комбинированной сахароснижающей терапии
- Авторы: Бутаева СГ1, Аметов АС1, Бугров АВ1, Долгов ВВ1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
- Выпуск: Том 89, № 10 (2017)
- Страницы: 36-39
- Раздел: Передовая статья
- Статья получена: 10.04.2020
- Статья опубликована: 15.10.2017
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32300
- DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh2017891036-39
- ID: 32300
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Резюме Цель исследования. Оценить влияние интенсификации сахароснижающей терапии на показатели углеводного обмена: гликированный гемоглобин, уровень глюкозы в крови (УГК) натощак (УГК-Н), УГК после приема пищи (УГК-ПП), а также вариабельность УГК у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) на фоне монотерапии метформином в начале и через 3 мес после интенсификации терапии. Материалы и методы. В исследование включили 51 пациента с СД-2 на фоне лечения метформином в дозе 1000 мг 2 раза в сутки, не достигших удовлетворительных показателей гликемического контроля. В ходе рандомизации для интенсификации лечения в 1-й группе (n=25) добавлен ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, во 2-й группе (n=26) — гликлазид МВ в дозе 60 мг/сут. В начале лечения и через 3 мес исследовали показатели углеводного обмена, проводили суточное мониторирование УГК (CGMS), а также исследование антиоксидантного статуса организма путем определения общей антиоксидантной способности плазмы крови (ОАСПК). Результаты. В ходе лечения в течение 3 мес в 1-й группе достоверно снизилась УГК-Н по сравнению с таковым в начале терапии, во 2-й группе данный показатель не претерпел достоверных изменений. УГК-ПП и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в обеих группах достоверно снижены. Средняя амплитуда колебаний УГК (MAGE) достоверно снизилась в группе интенсификации ситаглиптином. В обеих группах отмечено достоверное снижение стандартного отклонения (SD) на 26% в 1-й группе и на 38% во 2-й группе. В обеих группах также отмечено достоверное увеличение ОАСПК крови (р<0,05). Заключение. Добавление ситаглиптина достоверно повлияло на изменение показателей как стандартного углеводного обмена (УГК-Н, УГК-ПП, HbA1c), так и показателей вариабельности УГК (MAGE, SD), тогда как добавление гликлазида МВ привело к изменению некоторых изучаемых параметров. ОАСПК достоверно увеличилась в обеих группах.
Полный текст
АОС — антиоксидантный статус АФК — активные формы кислорода ГП — глутатионпероксидаза ОАСПК — общая антиоксидантная способность плазмы крови ОС — окислительный стресс СД — сахарный диабет УГК — уровень глюкозы в крови УГК-Н — УГК натощак УГК-ПП — УГК после приема пищи HbA1c — гликированный гемоглобин HBGI — индекс риска развития гипергликемии J-index — показатель качества контроля УГК LBGI — индексриска развития гипогликемии LI — индекс лабильности MAGE — средняя амплитуда колебаний УГК SD —стандартное отклонение Основной задачей диабетологии остается замедление и предотвращение развития поздних осложнений сахарного диабета (СД), которые приводят к снижению качества жизни пациентов, их ранней инвалидизации, а также смерти. В связи с этим возникает вопрос, почему мы остаемся не так успешны в достижении целей лечения больных СД, несмотря на увеличение количества противодиабетических препаратов на рынке фарминдустрии. С появлением современных систем суточного мониторирования уровня глюкозы в крови (УГК) CGMS (Continuous glucose control monitoring system) пересматривается отношение к стандартным показателям углеводного обмена: уровню гликированного гемоглобина (HbA1c), УГК натощак (УГК-Н), УГК после приема пищи (УГК-ПП) как к основным факторам, ведущим к ухудшению прогноза С.Д. Значительное внимание уделяется выраженности колебаний УГК в течение суток, особенно после приема пищи как фактору, приводящему к прогрессированию осложнений СД [1]. Установлено, что выраженная вариабельность УГК может интегрироваться в целевой показатель HbA1c, приводя к ложной терапевтической инертности. В ряде исследований показано отсутствие корреляций между уровнем HbA1c и размахами УГК-ПП, при этом HbA1c составлял менее 7% и был целевым, а УГК-ПП мог повышаться до 9 ммоль/л [2]. На данном этапе установлено, что на прогрессирование осложнений СД влияет не только чрезмерное гликозилирование ввиду хронической и «острой» гипергликемии, но и активация окислительного стресса (ОС), который в большей степени зависит от вариабельности УГК [3]. При СД складываются благоприятные условия, инициирующие ОС, а именно: увеличивается концентрация глюкозы и липидов — основных субстратов окисления, уменьшается активность эндогенных антиоксидантов (супероксиддисмутазы — СОД, глутатиона и др.). Эти процессы запускают механизм повреждения и гибели β-клеток поджелудочной железы. Таким образом замыкается порочный круг, и в итоге происходит неминуемое прогрессирование СД и его осложнений. Свободные радикалы, образующиеся в ходе ОС, имеют неспаренный электрон на внешней орбите. Большинство из них являются соединениями реактивного кислорода. В процессе присвоения второго электрона от других молекул происходит нарушение их структуры и функции. В ходе окисления глюкозы образуются активные формы кислорода (АФК): супероксид, гидропероксид, а также оксид азота, пероксинитрит и нитроген. В то же время происходит снижение антиоксидантных способностей организма. В каждой ткани осуществляется образование АФК, однако в каждой ткани также присутствуют ферменты антиоксиданты, нивелирующие действие первых. К основным антиоксидантам относят глутатион, СОД, глутатионпероксидазу (ГП) и каталазу. При гипергликемии инициируется гликозилирование и происходит инактивация антиоксидантов. Сниженная активность СОД и глутатиона демонстрирует наличие хронического ОС [4]. В ряде клинических исследований доказано, что в β-клетках уровень антиоксидантов значительно ниже, чем в других тканях. В островках Лангерганса снижен уровень экспрессии генов-антиоксидантов, и практически отсутствует Г.П. При С.Д. и условиях гипергликемии и ОС поджелудочная железа становится менее защищенной, чем другие ткани [5]. Продемонстрировано, что ОС провоцируется расстройствами, связанными с самим СД, и в меньшей степени с его специфическими осложнениями. Развитие осложнений СД сопровождается трендом к усилению выработки АФК и активацией перекисного окисления липидов [6]. В рамках исследования, инициированного Негосударственным (частным) учреждением здравоохранения «Научный клинический центр открытого акционерного общества «Российские железные дороги» и проводимого на кафедре эндокринологии ГБОУ ДПО РМАНПО, поставлена следующая цель: оценить влияние интенсификации сахароснижающей терапии на показатели углеводного обмена, а также вариабельность УГК у пациентов с СД 2-го типа (СД-2) на фоне монотерапии метформином в начале и через 3 мес после интенсификации терапии. Материалы и методы В исследование включили 51 больного СД-2 в возрасте от 35 до 75 лет (58,06±8,33 года), средняя длительность заболевания составил 5,56±4,06 года. Все пациенты получали сахароснижающую терапию метформином в максимальных дозах (1000 мг 2 раза в сутки), но не достигали целевых параметров гликемического контроля (средний уровень HbA1c у вошедших в исследование пациентов составил 7,92±0,47%). Пациенты, соответствующие критериям включения (возраст 35—75 лет, наличие подтвержденного диагноза СД-2, стабильная доза метформина 2000 мг/сут в течение не менее 3 мес до визита скрининга, уровень HbA1c 7,5—10%, наличие надежных методов контрацепции, подписание информированного согласия), рандомизированы на 2 группы: 1-я — 25 больных, у которых в качестве интенсификации добавлен ингибитор дипептидилпептидазы 4-го типа ситаглиптин 100 мг/сут; 2-я — 26 больных, у которых терапия интенсифицирована препаратом из группы сульфанилмочевины гликлазидом МВ 60 мг/сут. В начале и через 3 мес лечения исследовали показатели углеводного обмена, проводили CGMS, а также исследование антиоксидантного статуса (АОС) организма путем определения общей антиоксидантной способности плазмы крови (ОАСПК). Мониторирование УГК осуществляли с помощью прибора iPro2 («Medtronic», США) с применением оригинального сенсора Enlite в течение 72 ч. Расчет индексов вариабельности УГК осуществляли с помощью калькулятора EasyGV (https://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv). Определяли среднюю амплитуду колебаний УГК (mean amplitude of glycemic excursion — MAGE), стандартное отклонение (SD; характеризует степень разброса УГК), индекс лабильности — LI, LBGI — индекс риска развития гипогликемии, HBGI — индекс риска развития гипергликемии и J-index — показатель качества контроля УГК. АОС организма оценивали по показателю ОАСПК с использованием реагентов фирмы «Randox» (Великобритания) на биохимическом анализаторе Konelab 20 («Thermo Fisher Scientific», Финляндия). Принцип метода заключается в следующем: ABTSR (2,2’-азидо-ди-[3-этилбензтиазолин сульфонат]) инкубируют с пероксидазой (метмиоглобин) и Н2О2 с образованием радикала ABTSR+. Полученный раствор имеет относительно стабильный зелено-голубой цвет, который может быть измерен при 600 нм. Антиоксиданты, содержащиеся в тестируемой пробе, подавляют развитие окраски пропорционально их концентрации в образце. Нормальный уровень общих антиоксидантов в плазме составляет 1,5—2,8 ммоль/л. При сравнении количественных показателей двух групп использовали критерий Манна—Уитни. Полученные данные обрабатывали в программе Statistica 10. Результаты Показатели углеводного обмена. В таблице представлены результаты исследования в начале и через 12 нед после интенсификации терапии. При анализе данных об УГК-Н зафиксировано достоверное снижение этого показателя в 1-й группе по сравнении с таковым в начале лечения. Во 2-й группе УГК-Н по сравнению с таковым в начале лечения уменьшился на 13%, однако различие не достигло статистической значимости. Отмечено достоверное снижение УГК-ПП в обеих обследуемых группах в конце исследования по сравнению с таковым в начале лечения, однако в 1-й группе он оказался более близок к физиологическим значениям. Уровень HbA1c достоверно снизился в обеих группах. Результаты исследования после интенсификации терапии Показатели вариабельности УГК. MAGE в 1-й группе достоверно уменьшилась после добавления ситаглиптина (р<0,001). Во 2-й группе данный показатель имел тенденцию к снижению на 0,28 ммоль/л (р=0,07). Межгрупповое различие было достоверным, что свидетельствует о положительном влиянии добавления ситаглиптина на изменения вариабельности УГК. В обеих группах зафиксировано достоверное снижение SD на 26% в 1-й группе и на 38% во 2-й группе. В дополнение к показателям вариабельности рассчитаны индексы рисков развития гипер- и гипогликемии, которые показали ряд тенденций: достоверно увеличился LI во 2-й группе, J-индекс достоверно снизился в группе интенсификации ситаглиптина, достигнув показателя идеального гликемического контроля — 18,10 (ммоль/л)2, достоверно увеличился LBGI в обеих группах. HBGI достоверно снизился в 1-й группе, при этом во 2-й группе показано достоверное увеличение данного показателя. По результатам анализа полученных нами данных индексов вариабельности УГК уровни HBGI, LBGI, MAG варьировали в пределах значений у лиц без СД-2 [7]. АОС. В начале исследования уровень ОАСПК был сопоставим в обеих группах. Через 12 нед после коррекции терапии отмечено достоверное увеличение этого показателя в обеих группах (р<0,05). Обсуждение Полученные данные свидетельствуют о достижении удовлетворительного гликемического контроля в обеих группах лечения по уровню HbA1c. Уровень УГК-Н достиг целевого уровня только в 1-й группе. Однако при рассмотрении параметров вариабельности УГК в 1-й группе (метформин + ситаглиптин) MAGE достоверно приближался к уровню данного показателя у здоровых людей. Во 2-й группе (метформин + гликлазид МВ) данный параметр не претерпел достоверных изменений составив 2,83 ммоль/л. При этом следует отметить, что критерием высокой вариабельности УГК служит уровень >3,9 ммоль/л [8]. Отмечено достоверное увеличение LBGI в обеих группах, однако, несмотря на это, LBGI находился на среднем уровне показателей лиц без СД-2 [9]. Уровень общих антиоксидантов в обеих группах претерпел изменения в сторону увеличения ОАСПК. Резко выраженных межгрупповых различий по этому параметру не отмечено, несмотря на то что в ранее проведенных исследованиях при применении гликлазида МВ отмечалось увеличение антиоксидантной активности, и ряд авторов связывали данный факт с наличием в молекуле лекарственного средства кольцевой структуры — аминоазобициклооктановой группы, выполняющей функцию нейтрализатора свободных радикалов [10]. Следовательно, в нашем исследовании можно сделать вывод о более тесной взаимосвязи гликемического контроля и ОАСПК, чем с конкретным препаратом интенсификации. Данная положительная взаимосвязь улучшения гликемического контроля и увеличения способности антиоксидантных сил организма сопоставима с результатами других исследований. Заключение Несмотря на достоверное изменение ОАСПК в обеих группах после интенсификации терапии, можно индивидуализировать подход к терапии СД-2 с учетом имеющихся данных суточного мониторинга УГК для более эффективного лечения и уменьшения прогрессирования осложнений СД. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.×
Об авторах
С Г Бутаева
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииМосква, Россия
А С Аметов
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииМосква, Россия
А В Бугров
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииМосква, Россия
В В Долгов
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииМосква, Россия
Список литературы
- Nathan R Hill, DPhil, Nick S. Oliver, Pratik Choudhary. Normal Reference Range for Mean Tissue Glucose and Glycemic Variability Derived from Continuous Glucose Monitoring for Subjects Without Diabetes in Different Ethnic Groups. Diabetes technology & therapeutics. 2011;13(9):921-928. https://doi.org/10.1089/dia.2010.0247
- Bonora E, Calcaterra F, Lombardi S, Bonfante N, Formentini G, Bonadonna RC, Muggeo M. Plasma glucose levels throughout the day and HbA(1c) interrelationships in type 2 diabetes:implications for treatment and monitoring of metabolic control. Diabetes Care. 2001;24(12):2023-2029. https://doi.org/10.2337/diacare.24.12.2023
- Standl E, Schnell O, Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and glycemic variability:should we care? Diabetes Care. 2011;34(Suppl.2): S120-7. https://doi.org/10.2337/dc11-s206.
- Kashiwagi AL, Asahina T, Nishio Y. Glycation, oxidative stress, and scavenger activity:glucose metabolism and radical scavenger dysfunction in endothelial cells. Diabetes. 1996;45(Suppl.3):S84-86. https://doi.org/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8674901
- Tonooka N, Oseid E, Zhou H, Harmon JS, Robertson RP. Glutathione peroxidase protein expression and activity in human islets isolated for transplantation. Clinical Transplantation. 2007;21(6):767-772. https://doi.org/10.1111/j.1399-0012.2007.00736.x
- Панкратова М.А., Пирожков С.В., Балаболкин М.И., Литвицкий П.Ф. Окислительный стресс у больных сахарным диабетом 2-ого типа с различной длительностью заболевания и разной степенью компенсации углеводного обмена. Сахарный диабет. 2006;2:12-15. https://doi.org/https://doi.org/10.14341/2072-0351-6113
- Nomura K, Saitoh T, Kim GU et.al. Glycemic Profiles of Healthy Individuals with Low Fasting Plasma Glucose and HbA1c. ISRN Endocrinology. Volume 2011 (2011), Article ID 435047, 6 pages https://doi.org/10.5402/2011/435047
- Shi C-H, Wang C, Bai R et al. Associations among glycemic excursions, glycated hemoglobin and high-sensitivity C-reactive protein in patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus. Experimental and Therapeutic Medicine. 2015;10(5):1937-1942. https://doi.org/10.3892/etm.2015.2730
- Hill N.R, Nick S.O, Choudhary P et al. Normal Reference Range for Mean Tissue Glucose and Glycemic Variability Derived from Continuous Glucose Monitoring for Subjects Without Diabetes in Different Ethnic Groups Diabetes. Technology & Therapeutics. 2011;13(9):921-928. https://doi.org/10.1089/dia.2010.0247
- O’Brien RC, Luo M, Balazs N et al. In-vitro and in-vivo antioxidant properties of gliclazide. Journal of Diabetes and its Complications. 2000;14:201-206. https://doi.org/10.1016/S1056-8727(00)00084-2
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)