Is it possible to achieve sustained remission or cure of type 2 diabetes mellitus in the 21st century?

Full Text

АД — артериальное давление БЖ — бандажирование желудка БПШ — билиопанкреатическое шунтирование ГИП — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид ГПП-1— глюкагоноподобный пептид-1 ГШ — гастрошунтирование ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИМТ — индекс массы тела ИР — инсулинорезистентность ЛПНП — липопротеиды низкой плотности СГКД — сверхгипокалорийная диета СД — сахарный диабет СЖК — свободные жирные кислоты УГК — уровень глюкозы крови ХС — холестерин ЭЦ — энергетическая ценность HbA1c — гликированный гемоглобин Сахарный диабет (СД) 2-го типа и ожирение — два социально значимых заболевания, распространенность которых в XXI веке приняла пандемические масштабы. Ожирение, как правило, предшествует развитию СД 2-го типа, являясь самым мощным фактором риска развития СД. В последние десятилетия наметилась крайне тревожная тенденция, свидетельствующая, что темпы прироста числа больных СД 2-го типа стали существенно опережать темпы прироста числа лиц с ожирением и избыточной массой тела. Так, по данным ВОЗ, за последние 35 лет число людей с избыточной массой тела увеличилось в 2 раза (с 857 млн в 1980 г. до 2 млрд в 2015 г. [1]), а больных СД 2-го типа — в 4 раза (с 108 млн в 1980 г. до 422 млн в 2015 г.) [2]. И пока позитивных тенденций, свидетельствующих о снижении темпов прироста этих двух пандемий, не отмечается ни в одной стране мира! Другой вопрос, волнующий мировую медицинскую общественность и самих пациентов — можно ли вернуть к норме нарушенный углеводный обмен, можно ли излечить СД 2-го типа? До недавнего времени медицинский мир мог говорить лишь о контроле уровня глюкозы в крови (УГК) при СД 2-го типа. Действительно, когда у пациента диагностирован СД, дальнейшая стратегия направлена на нормализацию УГК путем изменения образа жизни и назначения пероральной и/или инъекционной сахароснижающей терапии. Однако отмена этой терапии неизбежно вновь приводит к повышению УГК и развитию симптомов декомпенсации углеводного обмена. Так возможна ли стойкая ремиссия СД 2-го типа в наше время и каким образом ее можно достичь? Определение ремиссии СД. Впервые термин «ремиссия СД 2-го типа» описан в 2009 г. в консенсусе Американской ассоциации диабета (American Diabetes Assotiation — ADA). Ремиссия С.Д. 2-го типа — сохранение нормогликемии при полной отмене сахароснижающей терапии (таблетированной или инъекционной) [3]. Критерием оценки контроля УГК служит уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), который у здоровых людей не превышает 5,7%. В данных рекомендациях АDА длительная ремиссия (более 5 лет) приравнивается к излечению, однако в рекомендациях Международной федерации диабета (IDF) от 2011 г. более осторожно относятся к понятиям «ремиссия СД» и «излечение СД», предпочитая использовать критерии нормализации метаболического профиля в целом, включая липидный обмен и артериальное давление (АД) [4]. Пути достижения ремиссии. Опираясь на основные механизмы развития СД 2-го типа, а именно инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей и снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, можно предположить, что соответствующая медикаментозная коррекция этих нарушений с помощью метформина и тиазолидиндионов (снижают ИР) или препаратов сульфонилмочевины (стимулируют секрецию инсулина) может вызывать ремиссию СД 2-го типа. Однако это не так! Результаты длительных проспективных международных исследований [5, 6] свидетельствуют, что со временем эффективность сахароснижающих препаратов уменьшается, УГК «ускользает» из-под контроля, и СД 2-го типа продолжает прогрессировать. Более того, препарат сульфонилмочевины и тиазолидиндионы приводят к еще большей прибавке массы тела, что крайне нежелательно для пациентов с СД 2-го типа. Учитывая столь тесные патогенетические связи ожирения и СД 2-го типа ученые пришли к выводу, что ремиссию СД 2-го типа можно достичь только путем коррекции массы тела пациента. В настоящее время есть несколько возможностей достичь снижения массы тела: изменение образа жизни (коррекция питания и физических нагрузок); медикаментозная коррекция; хирургическая коррекция. Изменение образа жизни. Огромное внимание мирового сообщества привлекло исследование Look AHEAD (Action for HEAlth in Diabetes) [7]. Оно инициировано Национальными институтами здоровья США и проводилось в течение 11 лет в 16 научных центрах. В исследование включили 5145 пациентов с индексом массы тела (ИМТ) >30 кг/м2. Возраст пациентов варьировался от 45 до 76 лет, длительность СД 2-го типа от 3 мес до 7 лет. Критериями исключения служили высокие уровни HbA1c (>11%), АД (систолическое >160 мм рт.ст. или диастолическое >100 мм рт.ст.) или триглицеридов (>3,3 ммоль/л). Участников разделили на 2 группы по интенсивности изменения образа жизни: в 1-й группе (интенсивное вмешательство) с пациентами работала команда из диетолога, психолога, фитнес-тренера и других специалистов; во 2-й группе осуществлялось стандартное обучение контролю заболевания. Через 1 год в группе интенсивного вмешательства наблюдалось выраженное снижение массы тела (на 8,6%), что было сопряжено с достаточно высокой частотой ремиссии (11,5%). Однако в течение последующих 3 лет наблюдения у пациентов наблюдался постепенный набор массы тела (по сравнению с первым годом масса увеличилась на 3,9%), при этом в ремиссии осталось лишь 7,3% пациентов (рис. 1). Это свидетельствует, что возвращение массы тела приводит и к возвращению симптомов СД. Критерии ремиссии СД согласно консенсусу ADA (по [3]) *При двух последовательных измерения HbA1c и более. Критерии улучшения метаболического профиля согласно рекомендациям IDF Примечание. ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности. Рис. 1. Динамика снижения массы тела (а) и частота достижения ремиссии СД 2-го типа (б) у пациентов в исследовании Look AHEAD (по [7]). ОЖ — образ жизни. В контрольной группе снижение массы тела и распространенность ремиссии СД 2-го типа остались неизменными на протяжении всего исследования (0,7 и 2% соответственно). Выделены следующие прогностические факторы достижения ремиссии СД 2-го типа: клинически значимая потеря массы тела в первый год; короткая известная длительность СД 2-го типа; отсутствие инсулинотерапии в анамнезе; низкий исходный уровень HbA1c. Другой вариант достижения ремиссии СД 2-го типа через изменение образа жизни и характера питания — это применение так называемой сверхгипокалорийной диеты (СГКД). В недавнем исследовании S. Steven и соавт. [8] 30 пациентам с СД 2-го типа и ИМТ >27—45 кг/м2 назначена СГКД, а именно в течение 8 нед суточный рацион пациентов составлял 624—700 ккал, после чего они возвращались на привычную для них диету (около 2000 ккал) и придерживались ее в течение последующих 6 мес. В первые 8 нед соблюдения СГКД среднее снижение массы тела составило 14,2 кг. Ремиссия С.Д. 2-го типа достигнута у 40% пациентов (уровень HbA1c снизился с 7,1 до 5,8%). Удивительно, что в течение последующих 6 мес, несмотря на возвращение к привычной диете, масса тела оставалась сниженной и ремиссия по-прежнему сохранялась у 40% больных. В исследовании E. Lim и соавт. [9], в котором участвовали 11 пациентов с СД 2-го типа, после снижения энергетической ценности (ЭЦ) рациона до 600 ккал/сут в течение 1 нед у всех пациентов нормализовался УГК в плазме крови натощак. Кроме того, снизилась печеночная И.Р. Аналогичные результаты получены в похожем исследовании, в котором ЭЦ рациона снижена до 1000 ккал/сут [10]. Необходимо заметить, что, несмотря на впечатляющий полученный результат, СГКД имеет много ограничений и не может быть рекомендована всем больным без учета противопоказаний. Одним из самых распространенных побочных эффектов СГКД является образование камней в желчном пузыре [11]. При таком катастрофическом для организма дефиците калорий с целью восполнения энергии активизируется расщепление жиров. При этом возрастает секреция ХС печенью, что способствует камнеобразованию в желчном пузыре. Другими нежелательными явлениями могут быть запор, тошнота, диарея. Кроме того, крайне сложно вести нормальный образ жизни и регулярную физическую активность, придерживаясь СГКД. В любом случае к данной диете необходимо относиться с крайней осторожностью, а пациент, которому назначена СГКД, должен находиться под постоянным наблюдением лечащего врача. Медикаментозная коррекция массы тела. При неэффективности немедикаментозных методов снижения массы тела возможно применение фармакотерапии. В Российской Федерации для лечения ожирения зарегистрированы 3 препарата: сибутрамин 10 и 15 мг, орлистат 120 мг, лираглутид 3 мг. Показано [12, 13], что и сибутрамин, и орлистат улучшили контроль УГК (что коррелировало со снижением массы тела). Лираглутид в дозе 3 мг также улучшает течение СД 2-го типа (однако стоит обратить внимание, что препарат в дозе 3 мг зарегистрирован именно для лечения ожирения, но не СД). Более того, получены данные, что лираглутид 3 мг может быть использован для профилактики СД 2-го типа у пациентов с избыточной массой тела и ожирением [14], и это открывает дополнительные возможности в использовании препарата. Однако ремиссии СД 2-го типа не описано ни для одного препарата. Хирургическая коррекция массы тела. Раздел хирургии, занимающийся лечением ожирения, называется «бариатрическая хирургия». В настоящее время мы понимаем бариатрическую хирургию в более широком смысле — как хирургическое вмешательство, направленное на нормализацию метаболизма. В связи с этим у данного раздела хирургии появилось другое название — «метаболическая хирургия». Существуют 3 вида бариатрических операций: нестриктивные операции, цель которых уменьшение объема желудка (бандажирование желудка — БЖ, рукавная резекция желудка); мальабсорбтивные операции, суть которых состоит в снижении всасывания питательных веществ в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В настоящее время в чистом виде почти не применяются в связи с высокой частотой развития осложнений; комбинированные операции, при использовании которых сочетаются оба принципа — рестрикция и мальабсорбция (гастрошунтирование — ГШ, билиопанкреатическое шунтирование — БПШ). Не вызывает сомнений, что бариатрические операции вызывают значительные метаболические улучшения, и потеря массы тела является одним из важнейших факторов, влияющих на улучшение гомеостаза глюкозы. Однако вопрос заключается в дополнительном вкладе независимых эффектов от снижения массы тела, воздействующих на гомеостаз глюкозы. К идее о наличии таких эффектов мы приходим, наблюдая за пациентом в раннем послеоперационном периоде, когда через несколько дней независимо от потери массы тела происходит значительное улучшение течения СД 2-го типа. Достижение ремиссии СД 2-го типа после бариатрической операции варьирует от 30 до 98% [15, 16] и зависит от типа операции, продолжительности заболевания и критериев, используемых для определения ремиссии. Как правило, частота ремиссии является наибольшей при операциях, сочетающих в себе рестриктивный и мальабсорбтивный компоненты (80—90% в первый год). При этом почти у 40% больных СД остается в состоянии ремиссии даже спустя 15 лет наблюдения. Высокая эффективность бариатрической хирургии в улучшении течения СД 2-го типа или достижении его ремиссии позволила внести этот метод лечения в международные и национальные рекомендации о терапии СД 2-го типа [17, 18]. Для дальнейшего раскрытия механизмов, приводящих к ремиссии СД 2-го типа, необходимо понимание сути анатомических изменений при комбинированных бариатрических операциях. ЖКТ при ГШ реконструируют таким образом, что из акта пищеварения «выключается» бóльшая часть желудка (в том числе его дно) и двенадцатиперстная кишка. При БПШ также происходит резекция и уменьшение объема желудка, после чего оставшаяся часть желудка соединяется с проксимальными отделами подвздошной кишки. При этом пути продвижения пищеварительных соков и пищи разъединяются: желчь и секрет поджелудочной железы отводятся по билиопанкреатической петле, пища из желудка — по алиментарной петле сразу в дистальный отдел подвздошной кишки. Таким образом нормальный процесс пищеварения начинается только в конечных отделах тонкой кишки, когда соединяются билиопанкреатическая и алиментарная петли (рис. 2). Рис. 2. Схематическое изображение ГШ (а) и БПШ (б) (по [19]). Механизмы ремиссии СД после метаболической хирургии.Печеночные эффекты. Синтез глюкозы печенью происходит путем глюконеогенеза. Множество сигналов воздействуют на продукцию глюкозы печенью, в том числе обмен питательных веществ, уровень панкреатических гормонов и нервная регуляция. Хорошо известно, что у пациентов с СД 2-го типа нарушено влияние данных факторов. Ранее считалось, что главной причиной нарушения метаболизма глюкозы в печени при СД 2-го типа и ожирении является нарушение печеночного инсулинового сигнала. Однако доклинические исследования показали, что регуляция продукции глюкозы печенью во многом зависит не столько от активации печеночного инсулинового сигнала, сколько от воздействий на внепеченочные мишени. K. Rebrin и соавт. [20] первыми показали, что нарушение продукции глюкозы печенью связано с ингибированием липолиза в белой жировой ткани, и это в свою очередь приводит к снижению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. По данным R. Perry [21], при избыточной продукции инсулина снижается уровень СЖК и глицерола в плазме, что приводит к снижению уровня ацетил-КоА в печени, ингибированию активности пируваткарбоксилазы и в конечном итоге нарушению продукции глюкозы печенью. Несколько групп исследователей изучали влияние бариатрической хирургии на продукцию глюкозы печенью. Используя меченую глюкозу во время теста на толерантность к глюкозе, D. Bradley и соавт. [22] сравнили вклад абсорбции глюкозы и эндогенной продукции глюкозы в постпрандиальную циркуляцию глюкозы плазмы в крови после ГШ и Б.Ж. Авторы сообщили, что у пациентов после ГШ наблюдалось более быстрое всасывание глюкозы, которое приводило к чрезмерной секреции инсулина и ингибированию эндогенной продукции глюкозы. Однако у пациентов, подвергшихся БЖ, изменения в скорости всасывания глюкозы не наблюдались. Аналогичное снижение постпрандиальной продукции глюкозы печенью отмечено и у пациентов после вертикальной гастропластики; это указывает, что данное снижение тесно связано с быстрым транзитом пищи и всасыванием глюкозы в кишечнике после ГШ и вертикальной гастропластики [23]. Улучшение чувствительности печени к инсулину наблюдается не только во время перорального введения глюкозы, но и при проведении гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста. Показано, что чувствительность печени к инсулину значительно улучшается в ранний период после ГШ еще до существенного снижения массы тела [24]. Тем не менее чувствительность мышечной ткани к инсулину остается неизменной [24]. Эффекты снижения ЭЦ. Ограничение ЭЦ, наблюдающееся немедленно после операции по поводу ожирения, также может объяснить быстрое и устойчивое улучшение метаболизма глюкозы у пациентов с СД 2-го типа. После БПШ средняя ЭЦ пищи составляет 105 ккал/сут в 1-й послеоперационный день и увеличивается до 475 ккал/сут через 4 дня [25]. В среднем в течение 1-й недели после операции потребление ограничивается 500 ккал/сут [26]. В ряде работ напрямую сравниваются эффекты от СГКД и бариатрических операций. В исследовании C. Jackness и соавт.[26] пациенты с СД 2-го типа, которые путем ограничения ЭЦ пищи добиваются снижения массы тела, сопоставимого с таковым после ГШ, демонстрируют аналогичные изменения в гомеостазе глюкозы, ИР, секреции инсулина. Это согласуется с данными других исследований, в которых также сравнивали эффекты ограничение ЭЦ (от нескольких дней до 3 нед) и ГШ [17, 28]. Данные исследования показывают, что диетологические ограничения являются крайне важным фактором в раннем послеоперационном улучшении метаболических показателей. Однако очевидно, что в долгосрочном периоде ограничение ЭЦ рациона почти неприменимо. Изменение секреции гормонов гастроинтестинальной зоны (инкретинов). Инкретиновый эффект — хорошо известное явление, при котором пероральная нагрузка глюкозой вызывает больший инсулиновый ответ, чем введение эквивалентного количества глюкозы внутривенно. Этот эффект вызывается секрецией гормонов кишечника, названных инкретинами. Инкретиновый эффект составляет 50—70% постпрандиальной секреции инсулина. Известно, что у пациентов с СД 2-го типа инкретиновый эффект в ответ на пероральную нагрузку глюкозой снижен [29]. К гормонам ЖКТ, влияющим на секрецию инсулина, относят глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), грелин, пептид YY, холецистокинин, оксинтомодулин и ряд других пептидов. ГПП-1. Изменение анатомии ЖКТ при ГШ и БПШ приводит к значительным изменением секреции инсулина [23, 30, 31]. Обе операции связаны с более быстрым и выраженным подъемом уровня инсулина в плазме крови через 10—45 мин после приема пищи [22]. Показано, что улучшение гомеостаза глюкозы, которое происходит после операций еще до клинически значимого снижения массы тела, связано со значительным увеличением секреции ГПП-1 после приема пищи [32—34]. ГПП-1 секретируется вместе с пептидом YY в дистальной части тонкой кишки L-клетками после их стимуляции питательными веществами (в большей степени углеводами и жирами). Более выраженную постпрандиальную секрецию ГПП-1 после мальабсорбтивных вмешательств может объяснить ускоренный транзит питательных веществ в дистальные отделы пищеварительного тракта [35]. Более того, вероятно, некоторые анатомические изменения происходят уже после бариатрической операции. В исследовании M. Mumphrey и соавт. [36] показано, что после проведения ГШ у крыс через 10—11 мес увеличивается общее количество энтероэндокринных клеток. Это связано с гиперплазией и гипертрофией слизистой оболочки кишечника, подвергающейся воздействию питательных веществ. Однако это не может до конца объяснить резкое увеличение секреции ГПП-1 в первые дни после бариатрических операций, когда пероральный прием пищи ограничен. Следует отметить, что улучшение функции β-клеток после ГШ наблюдается только при пероральной стимуляции глюкозой. Действительно, в исследовании R. Dutia и соавт. [37] показано, что спустя 3 года после ГШ, несмотря на полную клиническую ремиссию СД 2-го типа и нормализацию функции β-клеток, оцениваемую при пероральных тестах, в случае внутривенного введения глюкозы ответ β-клеток остается сравнимым с дооперационным. Грелин. Это гормон, повышающий аппетит, секретируется энтероэндокринными клетками, располагающимися в основном в дне желудка и двенадцатиперстной кишке. Максимальная концентрация грелина в плазме достигается во время голодания, в то время как после приема пищи снижается. Грелин является единственным пептидом гастродуоденоинтестинальной зоны, экзогенное введение которого человеку связано с повышенным употреблением пищи [38]. Помимо повышения аппетита действие грелина связано с ускоренным накоплением белого жира, ускорением опорожнения желудка, ингибированием секреции инсулина. Изменение анатомии гастроинтестинальной зоны при БПШ (удаление дна желудка) приводит к резкому снижению содержания грелина в плазме крови, с чем связано уменьшение его диабетогенных воздействий [39]. Противоположные действия грелина (продиабетогенное) и ГПП-1 (антидиабетогенное) представлены на рис. 3. Рис. 3. Продиабетогенное действие грелина и антидиабетогенное действие ГПП-1 (по [39]). ГИП. В отличие от ГПП-1 при исследовании секреции ГИП после бариатрических операций получены противоречивые результаты [34, 40]. Как правило, уровень ГИП в плазме снижается или остается неизменным [33], в связи с чем маловероятно, что ГИП играет большую роль в изменениях метаболизма глюкозы после бариатрических операций. Другие гормоны гастроинтестинальной зоны. После бариатрических операций также происходят изменения в концентрации в плазме гастроинтестинальных гормонов, оказывающих влияние на транзит пищи в ЖКТ, аппетит, чувство насыщения: пептид YY, холецистокинин, оксинтомодулин, глюкагоноподобный пептид-2. Однако убедительных данных, подтверждающих существенное влияние на течение СД 2-го типа, после бариатрических операций не получено [41]. Заключение Можно с уверенностью утверждать, что эндокринология и диабетология входят в новую эпоху. Говорить об излечении СД 2-го типа пока еще рано, но ремиссия заболевания все чаще рассматривается как вероятный исход лечения больных СД 2-го типа. В настоящий момент возможность достижения ремиссии СД связывают не столько с успехами фармакологического управления углеводным обменом, сколько с оптимальной коррекцией избыточной массы тела путем изменения пищевого поведения или хирургического вмешательства. Краткосрочная ремиссия СД 2-го типа возможна при изменении образа жизни в 10—40% случаев, однако удержать ее на долгие годы крайне сложно. В то же время стойкая и длительная ремиссия СД достижима в 30—98% при бариатрической (метаболической) хирургии. Именно такие операции позволили ученым по-новому взглянуть на механизмы развития ремиссии СД и оценить роль и других факторов, не связанных со снижением массы тела, а именно гормонов инкретинового ряда (ГПП-1, ГИП, грелина) и ИР печени. Понимание того, что ремиссия СД 2-го типа возможна, открывает перспективы к детальному изучению ее механизмов, что может привести к появлению новых более эффективных лекарственных препаратов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (проект № 14−35−00026)

About the authors

M V Shestakova

I A Sklyanik

I I Dedov

References

Supplementary files