Stable high interleukin-17A concentration in patients with ankylosing spondylitis treated with tumor necrosis factor-α inhibitors during a year

Full Text

АС — анкилозирующий спондилит иФНО-α — ингибиторы фактора некроза опухоли α ИЛ-17А — интерлейкин-17А НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты СОЭ — скорость оседания эритроцитов СпА — спондилоартрит СРБ — C-реактивный белок ЧПС — число припухших суставов из 44 ASDAS — Ankylosing Disease Activity Score BASDAI — the Bath Ankylosing Disease Activity Index MASES — Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score Анкилозирующий спондилит (АС; М45.0 по Международной классификации болезней 10-ого пересмотра) — хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов (СпА), характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и или позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1]. Распространенность А.С. составляет 0,1—1,4%, первые симптомы появляются в возрасте моложе 45 лет [1]. Поражение опорно-двигательного аппарата при АС приводит к снижению качества жизни и потере трудоспособности пациентов [2—4]. В настоящее время в лечении больных АС наметился прогресс — для достижения ремиссии применяются максимальные дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а при их неэффективности — ингибиторы α-фактора некроза опухоли (иФНО-α) [2—4]. Подобная терапия позволяет достичь клинической и лабораторной ремиссии, но не замедления структурного прогрессирования [5, 6]. Поражение опорно-двигательного аппарата при АС характеризуется избыточностью процессов остеорезорбции и остеопролиферации, сменяющих друг друга [2—4]. За преобладание остеорезорбции или остеопролиферации ответственны многие цитокины и сигнальные молекулы (система RANKL, DKK и др.). Основными же молекулами, запускающими процесс ремоделирования кости у больных АС, считают ФНО-α и интерлейкин-17А (ИЛ-17А). Если ФНО-α отвечает за остеорезорбцию и его супрессия приводит к прекращению процесса эрозирования кости, то ИЛ-17А участвует и в процессах резорбции, и в костной репарации. В этой связи можно предположить, что сохраняющаяся повышенной концентрация ИЛ-17А служит одной из причин повышенной пролиферации костной ткани на фоне клинического и лабораторного благополучия, достигнутого при лечении иФНО-α [2]. В 2016 г. зарегистрирован к применению при АС ингибитор интерлейкина-17А — секукинумаб (козентикс, «Novartis») [2]. Таким образом, появились возможности влияния на молекулу, ответственную за остеопролиферацию при АС [2]. Вместе с тем неясно, как изменяется концентрация ИЛ-17А у больных, получающих иФНО-α. Цель исследования— изучить изменения концентрации интерлейкина-17А у пациентов с АС, получающих лечение иФНО-α в течение года. Материалы и методы Обследованная популяция. В исследование включили30 пациентов с АС, отвечающих модифицированным Нью-Йоркским критериям [7], в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в 2013—2016 гг. и подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Средний возраст пациентов составил 38,35±9,19 года, продолжительность АС — 11,4±9,6 года, 22 (73,3%) пациента — мужчины. Артрит на момент включения в исследование имели 15 пациентов, энтезиты — 23, увеит — 6, псориаз и воспалительные заболевания кишечника — 0. В группу контроля были включены 20 здоровых добровольцев (средний возраст 40,1±7,7 года, 12 (60%) мужчин). Критерием включения в исследование служили высокая активность АС — индекс BASDAI (theBathAnkylosingSpondylitisDiseaseActivityIndex) ≥4,0 [8] и неадекватный ответ на 2 НПВП и более или непереносимость и/или противопоказания к НПВП. В случае приема НПВП доза препарата оставалась стабильной в течение 1 мес до начала терапии иФНО-α и пациент продолжал прием препарата в той же дозе на протяжении всего периода лечения иФНО-α; 26 (86,67%) пациентов с АС принимали НПВП в постоянном режиме, индекс приема НПВП ASAS составил 60,6 (20,5; 100) %. В исследование не включали пациентов, принимавших анальгетики. Доза глюкокортикостероидов оставалась стабильной на протяжении исследования и не превышала 10 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте (12 пациентов); 14 пациентов получали сульфасалазин (2г/сут). Из исследования исключали лиц, перенесших инфаркт миокарда, инфаркт мозга, с неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений в желудочно-кишечном тракте, кровотечений в анамнезе, пациентов с бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных, пациентов с противопоказаниями к назначению иФНО-α. Всем пациентам проводили скрининговое обследование для выявления активного или латентного туберкулеза (рентгенография легких в 2 проекциях и диаскин-тест), пациентов с признаками туберкулеза в исследование не включали. Обоснование выбора препарата. Пациентам назначали инфликсимаб (ремикейд, MSD) внутривенно капельно. На одно введение назначали 5 мг инфликсимаба на 1 кг массы тела пациента. Введения осуществляли по рекомендованной схеме (инициация ответа — введение на 0, 2, 6 и 8-й неделях, поддержание ремиссии — введение препарата 1 раз в 8 нед). Оценка активности АС и эффективности лечения. Оценивали следующие показатели: 1) индексы активности BASDAI (theBathAnkylosingSpondylitisDiseaseActivityIndex), ASDAS (theAnkylosingSpondylitisDiseaseActivityScore) и их улучшение [8—12]; 2) число пациентов, достигших ответов ASAS20, ASAS40, ASAS 5/6, частичной ремиссии ASAS (theAssessmentofSpondyloarthritisInternationalSociety 40) на 52±2-й нед [8—11]; 3) улучшение индекса ASDAS (AnkylosingSpondylitisDiseaseActivityScore) и индекса BASFI (theBathAnkylosingSpondylitisFunctionalIndex) [8—11]; 4) процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения согласно индексу ASDAS (≥1,1) и выраженного улучшения (≥2,0) [8—12]; 5) улучшение общей оценки активности пациентом, общей оценки активности заболевания врачом, общей боли, оцениваемых с применением числовых аналоговых шкал; 6) улучшение острофазовых показателей: C-реактивный белок (СРБ), определяемый высокочувствительным методом (аппарат Hitachi), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), а также уменьшение числа припухших суставов (из 44), улучшение счета энтезитов, определяемого путем подсчета индексов MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) [13]. Определение концентрации ИЛ-17А и ФНО-α. Для количественного анализа биомаркеров образцы крови у пациентов и лиц группы контроля брали натощак, в утренние часы из локтевой вены. Концентрацию интерлейкинов (ИЛ-17A, ФНО-α) в сыворотке определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя соответствующие наборы реагентов ELISA. Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ MicrosoftExcel, SPSS17. Для проверки соответствия распределения признака нормальному применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили — Me (Q25; Q75). Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определяли критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [14]. Одобрение локального этического комитетаФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России получено. Результаты В ходе исследования на фоне лечения иФНО-α большинство больных с АС достигли клинически значимого уменьшения выраженности клинических и лабораторных показателей активности болезни, ответа на терапию разной выраженности, ряд пациентов достигли клинико-лабораторной ремиссии (табл. 1, 2). Таблица 1. Число пациентов с АС (из 30 обследованных), достигших улучшения при лечении иФНО-α в течение 52 нед Примечание. В скобках процент. Таблица 2. Показатели активности АС у 30 обследованных пациентов исходно и через год лечения иФНО-α В ходе исследования отметили клинически значимое улучшение функциональных способностей пациентов, оцениваемых при помощи индекса BASFI, который уменьшился с 4,8 (3,7; 8,8) до 3,25 (1,7; 7,2) к 52-й неделе (p<0,001). За год лечения уменьшились периферические проявления АС (ЧПС и счет энтезитов; см. табл. 1, 2). Исходные концентрации ФНО-α и ИЛ-17А в сыворотке крови больных АС превосходили их концентрации у лиц группы контроля. Концентрация ФНО-α до лечения иФНО-α составила 17,8±7,6 пг/мл у больных АС и 3,3±2,3 пг/мл у здоровых лиц (p<0,0001). На фоне лечения концентрация ФНО-α в сыворотке крови больных АС статистически значимо снизилась (см. табл. 2). Средняя концентрация ИЛ-17А в сыворотке крови больных АС исходно была выше, чем у лиц группы контроля (28,4±14,4 и 2,4±2,1 пг/мл соответственно; p<0,000), и на фоне лечения в течение года не изменилась. Следует отметить, что итоговая средняя концентрация ИЛ-17А не различалась у больных, достигших ответа ASAS20 (n=24) и не достигших его (n=6): 27,5±11,6 и 29,1±14,5 пг/мл соответственно (p=0,77). В то же время у пациентов с АС, достигших (n=12) и не достигших частичной ремиссии ASAS (n=18), различались как исходные, так и итоговые концентрации ИЛ-17А (см. рисунок). Исходные и итоговые концентрации ИЛ-17А у пациентов, в последствие достигших ремиссии, статистически значимо ниже, чем у пациентов, не достигших частичной ремиссии ASAS. Концентрация ИЛ-17А у пациентов, достигших и не достигших частичной ремиссии ASAS. Обсуждение В настоящей работе показана возможность достижения выраженного клинического и лабораторного улучшения при назначении иФНО-α пациентам с АС, не достигшим ремиссии или низкой активности заболевания при лечении НПВП. Этот результат был вполне ожидаем [2—4]. Вместе с тем полученные данные об остающейся высокой, несмотря на клинический ответ, концентрации ИЛ-17А в сыворотке крови представляют научный интерес. Важно, что концентрация ИЛ-17А оставалась высокой у пациентов как достигших ответа на терапию и частичной ремиссии, так и не достигших эффекта от лечения. Наши данные согласуются с результатами ряда работ, показавших, что изменение концентрации ФНО-α не приводит к синхронному ответу Т-лимфоцитов, участвующих в синтезе ИЛ-17А [15, 16]. Опубликованы исследования, показывающие увеличение относительного числа Т-лимфо-цитов после уменьшения концентрации ФНО-α [15, 16]. Этот факт представляет интерес с учетом сведений, что у больных СпА после достижения клинического эффекта на фоне блокады ФНО-α усиливается рост синдесмофитов в местах разрешившегося воспаления [5—6]. В ряде исследований на животных моделях показана роль ИЛ-17А в репарации кости [17, 18]. Продемонстрировано, что без достаточной концентрации ИЛ-17А репарация невозможна, а формирование костной ткани в условиях дефицита ИЛ-17А приводит к образованию кости с пониженной минеральной плотностью [17, 18]. Напротив, достаточное количество ИЛ-17А приводит к активации остеобластов, увеличению их числа за счет повышения трансформации мезенхимальных клеток в остеобласты области повреждения, что является залогом формирования нормальной кости [17, 18]. Вместе с тем у больных СпА условия ремоделирования кости отличаются от физиологических, так как повреждение костной ткани, эрозирование позвонков происходят при одновременной гиперпродукции ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ12/23 и ИЛ-17А [19—24]. В этих условиях репаративное действие ИЛ-17А подавлено влиянием ФНО-α, тормозящим активность остеобластов, и начинает реализовываться только после уменьшения активности ФНО-α [19—24]. Следует отметить, что в условиях СпА репаративное действие ИЛ-17А на кость избыточно, оно не ограничивается заживлением костного дефекта, а приводит к образованию дополнительной ткани — синдесмофитов. Вместе с тем плотность формирующейся избыточной кости синдесмофитов снижена, что создает дополнительный риск их повреждения. Избыточное действие ИЛ-17А при СпА, как показывает наша работа, может быть объяснено повышением концентрации ИЛ-17А у больных, в том числе в отсутствие клинико-лабораторной активности А.С. Соответственно активность Т-лимфоцитов, ответственных за синтез ИЛ-17А, должна быть ограничена, в том числе фармакологически. Нам неизвестны зарегистрированные препараты, способные избирательно подавлять активность Т-лимфоцитов при А.С. Вместе с тем существует возможность подавлять активность ИЛ-17А путем применения препарата секукинумаб, зарегистрированного для лечения больных АС [19—24]. В перспективе целесообразно изучить необходимость блокады ИЛ-17А у больных, достигших ремиссии АС при помощи иФНО-α [25—27]. Перспективна и разработка препаратов, направленных на одновременное подавление активности ФНО-α и ИЛ-17А [25—27]. Следует обсуждать клиническую и фармакоэкономическую целесообразность контроля концентрации ИЛ-17А у больных, получающих лечение иФНО-α. Важен и другой аспект нашей работы, показавшей, что повышение исходного уровня ИЛ-17А служит предиктором худшего ответа на терапию и маркером риска отсутствия клинической ремиссии АС при лечении иФНО-α. Первичный недостаточный ответ на терапию иФНО-α у ряда больных может объясняться повышенной концентрацией ИЛ-17А. Косвенно эту мысль подтверждают результаты исследований MEASURE 1—2, в которых показан хороший ответ на лечение секукинумабом у пациентов, не ответивших на терапию иФНО-α [24—27]. Ограничением настоящей работы явилось отсутствие данных о рентгенологическом прогрессировании обследованных больных и малая выборка пациентов. Нам известна работа X. Baraliakos и соавт. [26], в которой на небольшом числе больных показана возможность торможения костного ремоделирования после лечения ингибиторами ИЛ-17А. В связи с этим полученные нами данные представляются важными для дальнейшего поиска путей оптимизации лечения больных со СпА. Заключение Клиническое и лабораторное улучшение при лечении АС с применением иФНО-α в течение года не ассоциируется с уменьшением концентрации интерлейкина-17А. У больных АС, не достигших частичной ремиссии ASAS, исходные и итоговые концентрации ИЛ-17А в сыворотке крови выше, чем у пациентов, достигших ремиссии. Продолжающееся рентгенологически определяемое прогрессирование заболевания у больных, достигших клинико-лабораторной ремиссии при лечении иФНО-α, может объясняться повышенной концентра-цией ИЛ-17А. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I Z Gaydukova

A P Rebrov

A V Aparkina

E V Khondkaryan

References

Supplementary files