Фармакоэкономические аспекты применения мацитентана при терапии легочной артериальной гипертонии
- Авторы: Моисеева ОМ1, Рудакова АВ2
-
Учреждения:
- СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова Минздрава России, НИО некоронарогенных заболеваний сердца
- СПХФА Минздрава России
- Выпуск: Том 89, № 3 (2017)
- Страницы: 72-77
- Раздел: Передовая статья
- Статья получена: 10.04.2020
- Статья опубликована: 15.03.2017
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32213
- DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh201789372-77
- ID: 32213
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель исследования. Фармакоэкономическая оценка применения мацитентана по сравнению с бозентаном при терапии легочной артериальной гипертонии (ЛАГ). Материал и методы. Анализ проводили с учетом социальной перспективы для пациентов, средний возраст которых составил 50 лет. Анализ влияния на бюджет проводили без дисконтирования 5 лет. При оценке эффективности затрат на антагонисты рецепторов эндотелина использовали марковскую модель на основе метаанализа клинических исследований. Временно`й горизонт исследования 5 лет. Затраты на бозентан рассчитывали на основе зарегистрированной цены на 2016 г. с учетом НДС. Затраты на мацитентан рассчитывали на основе предполагаемой цены регистрации 170 тыс. рублей за упаковку 10 мг №28 в случае включения препарата в Перечень ЖНВЛП с учетом НДС. Затраты на силденафил и илопрост соответствовали результатам аукционов за январь — ноябрь 2016 г. При оценке эффективности затрат продолжительность жизни и затраты дисконтировали на 3,5% в год. Результаты. Показано, что по результатам моделирования по истечении 5 лет терапии мацитентаном пациентов с исходной ЛАГ II функционального класса (ФК) доля пациентов с I—II ФК будет на 2,6% больше, чем при терапии бозентаном (20,1 и 17,5% соответственно), а доля умерших пациентов — меньше на 1,5% (69,5 и 71% соответственно). При исходной ЛАГ III ФК через 5 лет доля пациентов с ЛАГ III ФК при начальной терапии мацитентаном будет на 1% больше, чем при терапии бозентаном (8,1 и 7,1% соответственно), а доля умерших пациентов ниже на 0,5% (87,2 и 87,7% соответственно). Анализ эффективности затрат показал, что терапия мацитентаном по сравнению с бозентаном не только приводит к некоторому увеличению средней продолжительности жизни с учетом качества (на 0,414 и 0,230 QALY при ЛАГ II и III ФК соответственно), но и влечет за собой небольшое снижение объема затрат при ЛАГ и II, и III ФК (на 11 и 16 тыс. руб./пациента соответственно). Таким образом, мацитентан является доминирующей альтернативой по сравнению с бозентаном. Анализ влияния на бюджет показывает, что при замене бозентана мацитентаном снижение затрат системы здравоохранения Российской Федерации составит за 5 лет 1,9 млн руб., а всех бюджетных издержек — 14,7 млн руб. Заключение. Лечение мацитентаном пациентов с ЛАГ II—III ФК является экономически более эффективным по сравнению с бозентаном и не требует при этом увеличения бюджетных затрат.
Ключевые слова
Полный текст
АЭР — антагонисты рецепторов эндотелина ГМК — гладкие мышечные клетки КЖ — качество жизни ЛАГ — легочная артериальная гипертония ЛГ — легочная гипертония ФК — функциональный класс ЭТ-1 — эндотелин-1 Легочная гипертония (ЛГ) — патологическое состояние, которое может встречаться как самостоятельное заболевание и как симптомокомплекс, осложняющий течение широкого спектра заболеваний. В соответствии с современной классификацией (2015 г.) к ЛГ I группы относится легочная артериальная гипертония (ЛАГ), включающая идиопатическую ЛАГ и ЛАГ, ассоциированную с такими заболеваниями, как врожденные пороки сердца, диффузные заболевания соединительной ткани, портальная гипертензия, ВИЧ-инфекция, а также лекарственным и токсическим воздействиямем [1]. Объединение этих разнородных нозологических форм в единую классификационную единицу обусловлено общностью патогенеза ЛГ, что и определяет единую терапевтическую тактику их ведения. ЛАГ относится к заболеваниям с крайне неблагоприятным прогнозом. Так, по данным регистра Национального института здоровья США (NIH, 1981—1985), средняя выживаемость больных с идиопатической ЛАГ, не получающих специфической терапии, не превышает 2,8 года. В основе развития ЛАГ лежат структурные изменения артерий и артериол малого круга кровообращения, которые возникают вследствие нарушения процессов пролиферации клеток сосудистой стенки, приводя к развитию гиперплазии интимы с гипертрофией и гиперплазией гладких мышечных клеток (ГМК) средней оболочки, утолщению адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов, а на более поздних стадиях — фиброзным изменениям. Современная молекулярно-направленная терапия ЛАГ разработана на основе изучения трех ключевых путей ремоделирования этих сосудов, один из которых связан с действием вазоактивного вещества — эндотелина-1 (ЭТ-1). Эффект ЭТ-1 реализуется через специфические рецепторы двух типов, связанные с белком G: ЕТА, которые экспрессируются преимущественно на ГМК сосудов, и ЕТВ, которые находят главным образом на эндотелиальных клетках и в меньшей степени — на ГМК и фибробластах. Секретируемый эндотелиальными клетками denovo под влиянием физиологических или патологических стимулов ЭТ-1 опосредованно через рецепторы ЕТА вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию ГМК сосудов малого круга кровообращения, а также активацию синтеза фибробластами белков внеклеточного матрикса. Напротив, воздействуя на рецепторы ЕТВ на эндотелиальных клетках, опосредованно через увеличение продукции оксида азота и простациклина, ЭТ-1 стимулирует вазодилатацию. Подобный феномен лег в основу разработки антагонистов рецепторов эндотелина (АЭР) с селективной блокадой рецепторов ЕТА. Вместе с тем избыточная стимуляция рецепторов ЕТВ в условиях гиперпродукции ЭТ-1 приводит к снижению их активности на эндотелиальных клетках и увеличению на ГМК и фибробластах, что служит дополнительным основанием обсуждать неселективную блокаду эндотелиновых рецепторов [2]. Кроме того, специфическая блокада рецепторов ЕТА может вызывать активацию ренин-ангиотензиновой системы, что потенциально может приводить к развитию отечного синдрома. В ряде клинических исследований показано, что повышение уровня ЭТ-1 в плазме крови и увеличение его экспрессии в ткани легких коррелирует с тяжестью ЛАГ [3]. Если учесть, что почти 80% синтезируемого ЭТ-1 остается в сосудистой стенке и только 20% попадает в кровоток, то очевидной становится необходимость применения АЭР), обладающих высокой тканеспецифичностью. В настоящее время эффективность неселективных и селективных АЭР при ЛАГ доказана в многочисленных доклинических и клинических исследованиях [1]. В Российской Федерации для лечения больных ЛАГ одобрены следующие АЭР: неселективный АЭР бозентан (траклир), селективный антагонист рецепторов ЕТА амбризентан (волибрис) и тканеспецифичный неселективный АЭР мацитентан (опсамит), на фоне приема которых отмечены повышение толерантности к физическим нагрузкам, снижение ФК ЛАГ, улучшение гемодинамических показателей и увеличение времени до наступления клинического ухудшения. Однако только в исследовании SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome) помимо традиционной оценки эффективности специфических для ЛАГ препаратов по изменению толерантности к физической нагрузке, изучено влияние мацитентана на заболеваемость и смертность больных ЛАГ [4]. Поскольку к числу основных характеристик любого медицинского вмешательства наряду с клинической эффективностью и переносимостью относятся эффективность затрат и влияние на бюджет его применения в клинической практике, целью настоящего исследования стала фармакоэкономическая оценка применения мацитентана в рамках терапии ЛАГ по сравнению с бозентаном. Материал и методы Учитывая, что средний возраст больных идиопатической ЛАГ в регистре ФГБУ СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова составил 47±15 лет, а больных с ЛАГ, ассоциированной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, как наиболее часто встречающейся формы ЛАГ, — 57±11 лет, оценку проводили для пациентов в возрасте 50 лет. В связи с тем что наиболее высокий класс рекомендаций по применению АЭР (I класс рекомендаций, уровень доказательности для бозентана А, для мацитентана В) касается пациентов с ЛАГ II и III ФК, именно эти субпопуляции включены в анализ. С целью оценки эффективности затрат разработана марковская модель прогрессирования ЛАГ, основанная на данных клинических исследований (рис. 1) [5]. Рис. 1. Модель прогрессирования ЛАГ (ЛАГ II ФК — монотерапия АЭР; ЛАГ III ФК — комбинированная терапия АЭР и силденафилом; ЛАГ IV ФК — терапия АЭР, силденафилом и илопростом в форме для ингаляций). Результаты оценки клинической эффективности бозентана и мацитентана, по данным метаанализа 5 клинических исследований бозентана [5—9] и исследования SERAPHIN, в котором оценивалась клиническая эффективность мацитентана [4], представлены в табл. 1. Бозентан обеспечивает статистически значимое снижение частоты повышения ФК ЛАГ на 59% по сравнению с поддерживающей терапией. При этом мацитентан обеспечивает статистически значимое увеличение частоты снижения ФК ЛАГ на 66%, уменьшение частоты повышения ФК ЛАГ на 67%, снижение частоты госпитализации на 41% и побочных эффектов на 18%. Таблица 1. Клиническаяэффективность бозентана и мацитентана при терапии ЛАГ [10] Примечание. * — p<0,05. Длительность марковского цикла при моделировании составляла 3 мес. Временно́й горизонт исследования в базовом варианте — 5 лет. Принято допущение, что в отсутствие специфической терапии ЛАГ вероятность снижения ФК в течение цикла составляет 0,1, повышения ФК ЛАГ — 0,12 [10]. Поскольку в большинстве рандомизированных клинических испытаний длительность оценки повышения ФК ЛАГ составляла 3 мес, предполагали, что при добавлении анализируемой терапии улучшение возможно лишь в течение 1 цикла. Предположили, что при ЛАГ II ФК пациенты получают монотерапию бозентаном или мацитентаном, при ЛАГ III ФК к терапии первого ряда добавляется силденафил, при переходе к ЛАГ IV ФК к терапии добавляется ингаляционный илопрост. Предполагали, что при повышении ФК ЛАГ пациента госпитализировали. Качество жизни (КЖ) пациентов при ЛАГ I ФК составляло 0,73, при ЛАГ II ФК — 0,67, при ЛАГ III ФК — 0,60, при ЛАГ IV ФК — 0,52 [10]. На фоне терапии бозентаном КЖ в соответствии с результатами проведенных исследований не отличалось от КЖ пациентов в отсутствие специфической терапии ЛАГ, тогда как на фоне терапии мацитентаном КЖ пациентов в соответствии с результатами исследования SERAPHIN было на 21% выше, чем на фоне поддерживающей терапии [10, 11]. При выполнении расчетов предполагали, что терапия мацитентаном положительно влияет на КЖ пациентов с ЛАГ II—III ФК. За основу расчетов принято отношение шансов смерти по отношению к общей популяции в целом для ЛАГ I ФК — 5,18, для ЛАГ II ФК — 22,35 (от 6,86 до 74,31), для ЛАГ III ФК — 39,34 (от 12,57 до 125,04), для ЛАГ IV ФК — 57,47 (от 18,43 до 183,43) [10]. Смертность в популяции в целом соответствовала данным по Российской Федерации (www.who.int). Затраты на терапию бозентаном рассчитывали на основе зарегистрированной цены на 2016 г. с учетом НДС (187 103,73 руб. за таблетки 62,5 мг № 56 и 125 мг № 56), затраты на мацитентан — на основе предполагаемой цены 170 тыс. руб. за упаковку 10 мг № 28 при включении в Перечень ЖНВЛП с учетом НДС (187 000,00 руб. за таблетки 10 мг № 28). Затраты на силденафил и илопрост соответствовали данным аукционов за период с 01.01.по 01.12.16 (силденафил — ревацио — 35 931 руб. за таблетки 20 мг № 90; илопрост — вентавис ампулы 10 мкг/мл 2 мл № 30 — 56 223 руб.). Затраты на терапию в течение месяца представлены в табл. 2. Таблица 2. Стоимость лечения специфическими препаратами больных ЛАГ в течение 1 мес При расчете учитывались на основе тарифов ОМС по Санкт-Петербургу на 2016 г. затраты на коррекцию клинически значимых нежелательных реакций: анемии при терапии мацитентаном (13,2% пациентов — 11 971,10 руб./эпизод), а также повышения активности печеночных ферментов (12% — 1281,51 руб/эпизод) и периферических отеков (13% пациентов — 1743,40 руб/эпизод) при терапии бозентаном. Затраты на терапию ЛАГ в условиях стационара соответствовали тарифу ОМС по Санкт-Петербургу на 2016 г. (36 591,20 руб.). При расчете непрямых затрат учитывали недополученный доход вследствие временной нетрудоспособности пациентов и преждевременной смерти в трудоспособном возрасте с учетом средней заработной платы в сентябре 2016 г. (35 843 руб.) и средней занятости в трудоспособном возрасте, равной 83,8% (www.gks.ru). При оценке эффективности затрат ставка дисконтирования затрат и продолжительности жизни составила 3,5% в год. Анализ влияния на бюджет осуществляли без дисконтирования. Результаты и обсуждение Оценка эффективности затрат на АЭР. Распределение пациентов по ФК ЛАГ по истечении 5 лет после начала терапии АЭР представлено на рис. 2. Анализ показал, что на фоне терапии мацитентаном доля пациентов с исходным II ФК ЛАГ через 5 лет будет на 2,6% больше, чем на фоне терапии бозентаном (20,1 и 17,5% соответственно), а доля умерших пациентов — меньше на 1,5% (69,5 и 71% соответственно). Рис. 2. Распределение пациентов по ФК ЛАГ по истечении 5 лет после начала терапии АЭР. При исходном III ФК ЛАГ через 5 лет доля пациентов с ФК III в случае начальной терапии мацитентаном на 1% больше, чем при терапии бозентаном (8,1 и 7,1% соответственно), а доля умерших пациентов меньше на 0,5% (87,2 и 87,7% соответственно). Результаты оценки эффективности затрат представлены в табл. 3. Согласно этим данным, по сравнению с бозентаном терапия мацитентаном не только приводит к некоторому увеличению средней продолжительности жизни (как без учета, так и особенно с учетом КЖ), но и обеспечивает небольшое снижение объема затрат при ЛАГ как II, так и III Ф.К. Так, при ЛАГ II ФК увеличение прямых медицинских затрат составляет в среднем 3 тыс. руб/пациента, но общие затраты снижаются при этом на 11 тыс. руб/пациента. При ЛАГ III ФК снижение прямых медицинских затрат при терапии мацитентаном составит в среднем 11 тыс. руб/пациента, а общих затрат — 16 тыс. руб/пациента. При этом затраты на терапию у пациентов с ЛАГ III ФК несколько снижаются по сравнению с таковыми при ЛАГ II ФК в связи со снижением средней продолжительности периода дожития. Таким образом, мацитентан является доминирующей альтернативой по отношению к бозентану при ЛАГ II—III ФК. Таблица 3. Эффективность затрат на АЭР при терапии ЛАГ (горизонт — 5 лет) Анализ чувствительности результатов к изменению параметров моделирования показал, что полученные в данном исследовании результаты достаточно надежны. Максимальное влияние на результаты оценки оказывают цены сравниваемых АЭР. Что касается остальных параметров, то увеличение дозы илопроста в ингаляционной форме в 2 раза по сравнению с базовым вариантом влечет за собой увеличение экономии прямых медицинских затрат при замене бозентана мацитентаном до 22,06 тыс. руб/пациента при ЛАГ II ФК и до 57,15 тыс. руб/пациента при ЛАГ III Ф.К. Снижение общих затрат достигнет при ЛАГ II ФК 36,1 тыс. руб/пациента, при ЛАГ III ФК 62,1 тыс. руб/пациента. Оценка влияния на бюджет замены бозентана мацитентаном. Анализ влияния на бюджет проводили без дисконтирования с горизонтом 5 лет. Результаты представлены в табл. 4. Прогнозируемое увеличение затрат системы здравоохранения при терапии мацитентаном по сравнению с бозентаном при ЛАГ II ФК составит за 5 лет 6 тыс. руб/пациента, но общие затраты снизятся на 9 тыс. руб/пациента за счет снижения непрямых затрат. При ЛАГ III ФК прогнозируемые затраты системы здравоохранения снизятся по сравнению с бозентаном в среднем на 10 тыс. руб./пациента, а общие затраты — на 16 тыс. руб/пациента. Таблица 4. Влияние на бюджет выбора АЭР при терапии ЛАГ (горизонт 5 лет) В соответствии с результатами опроса экспертов, проведенного в 8 регионах РФ в 2015 г., среднее число пациентов с ЛАГ в РФ составляет около 2000, причем 65% получают монотерапию, 28,4% — комбинацию АЭР и силденафила и 5,7% — комбинацию АЭР, силденафила и простаноидов [12]. Это позволяет предположить, что число пациентов с ЛАГ II ФК в Российской Федерации составляет 1318, с ЛАГ III ФК — 568, с ЛАГ IV ФК — 114. В том же исследовании показано, что в группе пациентов, получающих монотерапию, доля получающих бозентан достигает 47,5%, а в группе пациентов, получающих комбинацию АЭР и силденафила, 100% получали бозентан [12]. Таким образом, ориентировочное число пациентов с II ЛАГ ФК, получающих бозентан — 659, с ЛАГ III ФК — 568 (более 60% от общего числа больных ЛАГ в Российской Федерации). В соответствии с приведенными выше расчетами снижение затрат системы здравоохранения при замене бозентана мацитентаном составит за 5 лет 1,9 млн руб., а всех бюджетных издержек — 14,7 млн руб. Проведенное ранее исследование влияния на бюджет включения в схемы терапии пациентов с ЛАГ мацитентана также показало положительное влияние на бюджет, и оно сохраняется при увеличении доли пациентов, получающих мацитентан, до 70—80% [12]. Заключение Таким образом, терапия мацитентаном пациентов с ЛАГ II—III ФК является экономически более эффективной по сравнению с бозентаном и не требует при этом увеличения бюджетных затрат. Конфликт интересов: исследование осуществлялось при поддержке компании Актелион Фармасьютикалс РУС.×
Об авторах
О М Моисеева
СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова Минздрава России, НИО некоронарогенных заболеваний сердцаСанкт-Петербург, Россия
А В Рудакова
СПХФА Минздрава РоссииСанкт-Петербург, Россия
Список литературы
- Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci M, McDonagh T, Pierard LA, Trindade PT, Zompatori M, Hoeper M, Aboyans V, Vaz Carneiro A, Achenbach S, Agewall S, Allanore Y, Asteggiano R, Paolo Badano L, Albert Barberà J, Bouvaist H, Bueno H, Byrne RA, Carerj S, Castro G, Erol Ç, Falk V, Funck-Brentano C, Gorenflo M, Granton J, Iung B, Kiely DG, Kirchhof P, Kjellstrom B, Landmesser U, Lekakis J, Lionis C, Lip GY, Orfanos SE, Park MH, Piepoli MF, Ponikowski P, Revel MP, Rigau D, Rosenkranz S, Völler H, Luis Zamorano J. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension:The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS):Endorsed by:Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317
- Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, Pollock DM, Webb DJ, Maguire JJ. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833
- Miyagawa K, Emoto N. Current state of endothelin receptor antagonism in hypertension and pulmonary hypertension. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2014;8(5):202-216. doi: 10.1177/1753944714541511
- Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, Jansa P, Jing ZC, Le Brun FO, Mehta S, Mittelholzer CM, Perchenet L, Sastry BK, Sitbon O, Souza R, Torbicki A, Zeng X, Rubin LJ, Simonneau G;SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-818. doi: 10.1056/NEJMoa1213917
- Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension N Engl J Med. 2002;346(12):896-903. doi: 10.1056/NEJMoa012212
- Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M, Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome:a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study Circulation. 2006;114(1):48-54. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.630715
- Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, Badesch DB, Roux S, Rainisio M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension:a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2001;358(9288):1119-1123. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06250-X
- Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A, Lawrence EC, Shapiro S, Naeije R, Galie N, STRIDE-2 Study Group. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol. 2006;47(10):2049-2056. doi: 10.1016/j.jacc.2006.01.057
- Galie N, Rubin Lj, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer G, Chiossi E, Kusic-Pajic A, Simonneau G. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study):a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9630):2093-2100. doi: 10.1016/s0140-6736(08)60919-8
- Tran K, Coyle K, Jabr MF, Coyle D, Boucher M, Mielniczuk L, Swiston JR, Rabb D, Cimon K, Blouin J, Innes M. Drugs for Pulmonary Arterial Hypertension: Comparative Efficacy, Safety, and Cost-Effectiveness Report of Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. 2015:337. Available at: 18.01.2017. The link is active on: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0086667/
- Mehta S, Sastry BKS, Souza R, Torbicki A, Ghofrani H-A, Channick RN, Delcroix M, Pulido T, Simonneau G, Wlodarczyk J, Rubin L, Jansa P, Hunsche E, Galiè N, Perchenet L, Sitbon O. Macitentan Improves Health-Related Quality of Life for Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2017;151(1):106-118. doi: 10.1016/j.chest.2016.08.1473
- Мешков Д.О., Хабриев Р.У., Безмельницына Л.Ю., Лоскутова О.Ю., Берсенева Е.А., Черкасов С.Н. Клинико-экономический анализ эффективности применения препарата Мацитентан (ОПСАМИТ) при легочной артериальной гипертензии в условиях Российской Федерации. Бюллетень Национального научно-исследовательского института общественного здоровья им. Н.А. Семашко. 2015;Вып.6:121-140.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)