Direct oral anticoagulants in atrial fibrillation patients aged 75 years or older: Efficacy and safety balance

Full Text

АГ — артериальная гипертония АСК — ацетилсалициловая кислота АТТ — антитромботическая терапия ППАК — прямые пероральные антикоагулянты ФП — фибрилляция предсердий ХСН — хроническая сердечная недостаточность ЭКГ — электрокардиограмма Аннотация Фибрилляция предсердий (ФП) занимает одну из лидирующих позиций в структуре нарушений ритма сердца: она встречается примерно у 2% взрослого населения Российской Федерации и, по мнению ведущих экспертов, к 2050 г. ее частота увеличится в 2 раза [1, 2]. Аналогичные тенденции наблюдаются и в США [3]. Тем не менее реальное число пациентов, страдающих данным нарушением ритма, скорее всего значительно больше, что связано с ее зачастую бессимптомным течением, а также с нежеланием пациентов обращаться за медицинской помощью при наличии слабовыраженных симптомов [4]. Структура заболеваемости ФП неоднородна: среди лиц моложе 40 лет она обнаруживается у 0,4%, в то время как у более пожилых пациентов — гораздо чаще (у лиц старше 80 лет частота выявления колеблется от 5 до 15%) [2]. Возможно, это результат возрастной изоляции миокарда предсердий, возникающей у пожилых, а также увеличения числа заболеваний, создающих субстрат для развития аритмии (артериальная гипертония — АГ, структурные поражения миокарда, прежде всего проводящей системы, различной этиологии, хроническая сердечная недостаточность — ХСН). За последние 20 лет частота диагностики ФП увеличилась на 13% [2]. Можно предположить, что это связано с более частым применением холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), данные которого позволяют судить о наличии аритмии более определенно, чем анализ стандартной ЭКГ. Данные наблюдательных исследований. Одним из наиболее сложных вопросов при определении тактики ведения пациентов с ФП является назначение антикоагулянтной терапии у так называемых очень пожилых пациентов — возраст 75 лет и старше. В этом случае возраст сам является фактором риска развития как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений при назначении антикоагулянтов вне зависимости от механизма действия последних. Это связано с целым рядом факторов, которые наглядно продемонстрированы в ходе европейского регистра по ФП EORP-AF pilot registry [5]. В данный регистр вошли 3119 пациентов из 9 европейских стран, из числа которых 1051 (33,7%) в возрасте 75 лет и старше. Клинические различия между пациентами моложе и старше 75 лет представлены в табл. 1. Как видно из представленных данных, пациенты с ФП старше 75 лет (по сравнению с более молодыми лицами) достоверно чаще имели сопутствующую патологию (ХСН, хроническая болезнь почек, ИБС, ХОБЛ, АГ, транзиторные ишемические атаки в анамнезе, клапанные поражения сердца), более низкий уровень гемоглобина по разным причинам, а также более высокий риск развития как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений. Это вновь заставляет клиницистов задумываться над тем, что эту группу пациентов нельзя лишать антикоагулянтной терапии, однако проводить ее следует с большой осторожностью. Таблица 1. Различия клинических характеристик между возрастными группами до 75 лет и 75 лет и старше у пациентов с ФП по данным регистра EORP-AF Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в процентах. ХБП — хроническая болезнь почек; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ИБС — ишемическая болезнь сердца. В табл. 2 представлены различия в антитромботической терапии (АТТ), отмечающиеся в данных возрастных группах. В первую очередь обращает внимание, что всего 2—4,5% пациентов с ФП в Европе находятся без АТТ. К сожалению, в России, по данным различных региональных регистров, этот показатель составляет 15—30%. Следует также отметить, что в группе очень пожилых больных (старше 75 лет) назначение дабигатрана происходит достоверно реже, а ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогрела и их комбинации — достоверно чаще. Это, по-видимому, можно объяснить «верой» терапевтов и кардиологов в большую безопасность антиагрегантов по сравнению с антикоагулянтами, хотя в ходе единственного прямого сравнения апиксабана и АСК в исследовании AVERROES у пациентов с неклапанной ФП продемонстрирована одинаковая частота развития выраженных кровотечений в случае применения обеих схем лечения, что сопровождалось с меньшей (в 2 раза!) эффективностью АСК для профилактики инсультов. Таблица 2. Различия в АТТ, назначаемой на практике в возрастных группах до 75 лет и 75 лет и старше у пациентов с ФП по данным регистра EORP-AF При анализе факторов, влияющих на летальность у европейских пациентов с ФП, показано, что возраст 75 лет и старше в 2,14 раза (р<0,0001) увеличивает вероятность смертельного исхода. Кроме того, любая тяжелая сопутствующая ФП патология, в частности наличие ХБП, также повышает летальность в 2,84 раза (р<0,0001). В данном регистре впервые отмечено, что наличие малых кровотечений в анамнезе, которым ранее не придавалось особого значения ни в ходе рандомизированных клинических исследований, ни при анализе баз данных клинической практики, также является независимым фактором риска летальных исходов, повышая его в 2,37 раза (р=0,0024). Это может быть связано с неполноценной диагностикой нарушений системы гемостаза, что требует дальнейших исследований в данной области. Данные рандомизированных клинических исследований. Несмотря на то что наиболее изученным пероральным антикоагулянтом у пациентов с ФП остается варфарин, во всех ключевых исследованиях с прямыми пероральными антикоагулянтами (ППАК) в возрастной группе 75 лет и старше эффективность, а главное, безопасность терапии варфарином достоверно уступает аналогичным показателям при лечении ППАК. Прямых сравнительных исследований в данной возрастной группе у пациентов с ФП нет, однако опубликованы субанализы исследований RE-LY (дабигатран в дозах 150 мг 2 раза в сутки и 110 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином), ROCKET AF (ривароксабан по сравнению с варфарином), ARISTOTLE (апиксабан по сравнению с варфарином) и AVERROES (апиксабан по сравнению с АСК), отвечающие на ряд вопросов [6—8]. Необходимо уточнить, что в соответствии с протоколом возраст сам являлся поводом для обязательного снижения дозы в следующих случаях: для дабигатрана — переход с дозы 150 мг 2 раза в сутки на 110 мг 2 раза в сутки в возрасте 80 лет и старше, а также 75 лет и старше при наличии высокого риска развития геморрагических осложнений; для апиксабана — переход с дозы 5 мг 2 раза в сутки на 2,5 мг 2 раза в сутки в возрасте 80 лет и старше при наличии 1 из 2 дополнительных критериев (масса тела <60 кг или повышенный уровень креатинина в сыворотке крови). Дозу ривароксабана уменьшали только при выявлении сниженного клиренса креатинина <50 мл/мин, но не в связи с возрастом пациента как с таковым. В 2013 г. опубликованы результаты однофакторного субанализа 3 контролируемых исследований, в котором фактором отбора пациентов в группу ФП послужил именно возраст 75 лет и старше [9]. В табл. 3 представлены данные о влиянии дабигатрана, ривароксабана и апиксабана на риск развития мозгового инсульта и больших кровотечений в группах больных с ФП в возрасте ≥75 лет. Таблица 3. Эффективность и безопасность ППАК по сравнению с варфарином у пациентов с ФП в возрасте 75 лет и старше по результатам субанализа исследований RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE Тем не менее данные представленного в табл. 3 субанализа имеют ограничения для интерпретации. Во-первых, прямых сравнений ППАК между собой не проводилось, поэтому можно говорить только о преимуществе различных препаратов над варфарином. Таким образом, апиксабан у пациентов в возрастной группе 75 лет и старше достоверно лучше варфарина по эффективности и безопасности, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки лучше по эффективности, а ривароксабан в данной когорте пациентов не имеет никаких преимуществ по сравнению с варфарином. Во-вторых, это однофакторный анализ, и при добавлении вклада других клинических характеристик ситуация может значительно измениться. Так, апиксабан может по крайней мере частично утрачивать свою безопасность у пациентов с сахарным диабетом, а снижение дозы дабигатрана у пациентов старше 75 лет до 110 мг 2 раза в сутки, наоборот, повышает его безопасность в отношении желудочно-кишечных осложнений. Подходы к выбору ППАК у пациентов с ФП в возрасте >75 лет. Общепризнанного подхода к выбору ППАК у пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет пока не разработано. Главным вопросом, интересующим как клинических исследователей, так и врачей стал следующий: какой препарат из группы ППАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) обладает максимально сбалансированным профилем эффективность/безопасность, защищая пациента от возможного инсульта и в то же время, минимизируя риск развития больших и малых кровотечений? Результатом всех исследований, в которых ППАК сравнивались с антагонистами витамина К (в частности, варфарином), стало уверенное преимущество первого класса препаратов по балансу эффективность/безопасность у пациентов данной категории. При выборе между дабигатраном, ривароксабаном и апиксабаном у пациентов с ФП в возрасте 75 лет и старше в клинике факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Университетской клинической больницы № 1 ФГБОУ В.О. Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России мы используем следующий подход. Препараты первого ряда. Апиксабан 5 мг (или 2,5 мг) 2 раза в сутки и дабигатран 110 мг 2 раза в сутки. Выбор в пользу дабигатрана осуществляется при более высоком риске развития инсульта и умеренном риске кровотечений, а также у пациентов с сахарным диабетом со сниженной функцией почек. Выбор в пользу апиксабана осуществляется при высоком и очень высоком риске развития геморрагических осложнений (4 балла и более по шкале HAS-BLED). Необходимо отметить, что сниженная доза дабигатрана (в отличие от сниженной дозы апиксабана) хорошо изучена в исследовании RE-LY на более чем 7000 пациентах, в то время как данные по сниженной дозе апиксабана в исследовании ARISTOTLE получены на менее чем 500 пациентов, которым она была назначена. Препарат второго ряда. Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки. Несмотря на то что снижение дозы ривароксабана не зависит от возраста, мы обращаем внимание клиницистов на то, что у большинства очень пожилых пациентов имеется сниженный клиренс креатинина, а это обусловливает необходимость учета этого фактора и назначения дозы 15 мг 1 раз в сутки. К сожалению, как и в случае с апиксабаном, отдельно данная доза на большой популяции пациентов не изучалась, но снижение дозы может быть возможным подходом для снижения риска желудочно-кишечных кровотечений, отмечающихся при применении ривароксабана в большей степени, чем других ППАК, в данной возрастной группе больных. Препараты третьего ряда. Варфарин с поддержанием целевого международного нормализованного отношения (2,0—3,0 или 2,0—2,5). При невозможности назначения ППАК и недостижения целевых дозировок на варфарине (либо наличии в анамнезе тяжелых кровотечений на фоне варфарина) в виде отдельных клинических наблюдений мы используем профилактические дозы эноксапарина. При этом следует отметить, что это противоречит всем существующим рекомендациям и крайне затруднительно в амбулаторных условиях. Подобный подход может рассматриваться лишь как применяемый в течение короткого периода времени или как «терапия отчаяния» [10]. В клинике факультетской терапии им. В.Н. Виноградова в 2017 г. начался регистр пациентов с ФП неклапанной этиологии, в который включаются только пациенты старше 75 лет. Задачами регистра являются оценка эффективности и безопасности терапии ППАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), степень соблюдения пациентами схемы назначенного лечения и состояния системы гемостаза, потенциально предрасполагающих к тромбоэмболическим и геморрагическим осложнениям, при длительном наблюдении за данной группой пациентов. Организация и проведения аналогичных регистров на базе других центров Российской Федерации позволит сформировать общую информационную базу с тем, чтобы отработать максимально сбалансированную тактику ведения больных данной когорты.

About the authors

V V Fomin

A A Svistunov

D A Napalkov

A A Sokolova

M A Gabitova

References

Supplementary files