ANEMIA IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Abstract

Anemia is characterized by a reduced count of red blood cells and/or low hemoglobin content in blood. The article reviews basic information on pathogenesis, differential diagnosis and treatment of anemia in patients with rheumatoid arthritis (RA). Anemia in this case is characterized as anemia of a chronic disease. Strong evidence is presented on effective treatment of anemia in RA patients with tocilizumab both in combination with methotrexate and other basic anti-inflammatory drugs and monotherapy in a dose 8 mg/kg.

Full Text

MTX — метотрексат АХЗ — анемия хронического заболевания БПВП — базисные противовоспалительные препараты ЖДА — железодефицитная анемия ИЛ — интерлейкин НГН — нижняя граница нормы НТЖ — насыщение трансферрина железом ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки РА — ревматоидный артрит РЭПЧ — рекомбинантный ЭП человека Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов и (или) снижением содержания гемоглобина (Hb) в единице объема крови. Критериями анемии, согласно данным ВОЗ, являются уровни Hb у женщин менее 120 г/л, у мужчин менее 130 г/л [1]. Анемия — одно из наиболее частых гематологических нарушений у больных РА [1, 2]; частота ее развития, по разным данным, колеблется от 30 до 70% [3], а на первом году заболевания выявляется в 25% случаев [4]. По данным НИИР РАМН, анемия диагностировалась у 50% больных РА, находившихся на стационарном лечении [5]. Анемия не только ухудшает течение основного процесса и существенно осложняет проведение лечения, вызывает субъективное ощущение слабости и снижает качество жизни пациентов [6, 7], но и способствует снижению работоспособности. Данные трех крупных клинических исследований [8] с участием 2495 больных РА показали, что пациенты с анемией, у которых на фоне лечения зарегистрировано повышение уровня Hb более 1 г/л, отмечали достоверное улучшение оценки по шкале HAQ по сравнению с теми, у кого уровень Hb не менялся. Кроме того, анемия приводила к выраженному снижению работоспособности (как у мужчин, так и у женщин) и уровень Hb коррелировал с показателями качества жизни больных РА [8, 9]. Частота развития анемии у больных РА колеблется в зависимости от пола и возраста. По данным эпидемиологического исследования с участием 2120 больных РА, анемия имелась у 47% (у 34% мужчин и у 58% женщин) [8]. Среди больных РА с анемией легкая степень снижения уровня НЪ выявлена у 20% мужчин и 33% женщин, у остальных 11 и 18% соответственно — анемия средней степени и тяжелая. Наиболее высокая частота развития анемии зарегистрирована у больных молодого (моложе 30 лет) и пожилого (старше 65 лет) возраста. В целом анемия при РА классифицируется как анемия хронического заболевания — АХЗ (анемия воспаления, цито-кинмедиированная анемия), сопровождающая инфекционные, ревматические болезни и злокачественные новообразования [1, 10, 11]. Характерной чертой анемии этого типа является сочетание пониженного уровня железа сыворотки (гипоферримия) с достаточными его запасами в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС) [1, 12]. Механизм развития АХЗ. Согласно современным представлениям, патогенез АХЗ является мультифакторным и в его основе лежит иммуноопосредованный механизм: цитокины и клетки РЭС вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина (ЭП) и продолжительности жизни эритроцитов [1, 10, 11]. По современным данным, ведущим патогенетическим фактором в развитии АХЗ является нарушение обмена железа [6, 12]. Открытие гепсидина — железорегулирующего острофазового белка — позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ [13—15]. Именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных цитокинов снижается абсорбция железа в кишечнике и блокируется высвобождение железа из макрофагов. В последние годы доказано, что основным цитокином, участвующим в патогенезе АХЗ, является интерлейкин (ИЛ)-6. По данным последних исследований в результате действия ИЛ-6 повышается продукция в печени острофазоСведения об авторах: Беленький Дмитрий Андреевич — аспирант, мл. науч. сотр. отд. медико-социальных исследований НИИР РАМН РЭС — ретикулоэндотелиальная система ЖС — железо сыворотки СОЭ — скорость оседания эритроцитов ТфР — трансферриновые рецепторы ТЦЗ — тоцилизумаб ФНО — фактор некроза опухоли ФС — ферритин сыворотки ЭП — эритропоэтин Hb — гемоглобин MCV — средний объем эритроцитов вого белка гепсидина, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке [13, 16, 17]. Эти работы были проведены как в модельных экспериментах на трансгенных линиях мышей [16], так и у больных с инфекционными заболеваниями и воспалением. Е. Nemeth и соавт. [15] исследовали уровни гепсидина и ряда цитокинов у добровольцев при воспалении, вызванном введением липополисахарида. Через 3 ч после введения агента воспаления увеличивается уровень про-воспалительного цитокина ИЛ-6, а через 6 ч определяются пик экспрессии гепсидина и снижение уровня железа в сыворотке. Изменение концентрации других цитокинов было непродолжительным, и она быстро возвращалась к норме, хотя одномоментно незначительно повышались уровни интерферона, фактора некроза опухоли (ФНО) и ИЛ-1 β. В более поздних исследованиях [18, 19] при изучении частоты возникновения анемии, ее течения и взаимосвязи с провоспалительными цитокинами у больных РА доказано, что анемия при РА сопровождалась только достоверным повышением уровня ИЛ-6 среди всех исследуемых цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8). Получена четкая корреляция между уровнем Hb и ИЛ-6 (r = -0,37; р < 0,05), корреляций с другими цитокинами не выявлено. Независимыми прогностическими факторами развития АХЗ у больных РА служили уровни ИЛ-6, гепсиди-на и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Уровень гепсидина у больных РА с анемией был достоверно выше, чем у здоровых лиц группы контроля и больных железодефицитной анемией (ЖДА). Дисрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных его предшественников, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема. В эксперименте показано, что при введении мышам именно про-воспалительного цитокина ИЛ-6, а не ФНО и ИЛ-1 развиваются гипоферремия и анемия, которые сопровождаются повышением цитокининдуцируемого синтеза ферритина — основного белка, отражающего запасы железа. При хроническом воспалении потребление железа макрофагами происходит главным образом за счет фагоцитоза эритроцитов и трансмембранного поступления Fe2+ с помощью транспортера двухвалентных металлов [20]. ЭП оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. В отличие от здоровых и больных ЖДА, у которых экспрессия ЭП обратно пропорциональна степени оксигенации тканей и уровню Hb, у больных АХЗ продукция ЭП не соответствует степени анемии [1, 10, 21, 22]. Ответ эритроидных предшественников на ЭП находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при их высокой концентрации требуется значительно больше ЭП, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц [1, 20]. Показано, что воспалительные цитокины ингибируют рецепторы ЭП и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митогени тирозинкиназное фос-форилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза Hb, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритрофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ [10]. Особенности анемии у больных РА. Клинические проявления и степень АХЗ во многом зависят от тяжести основного Контактная информация: Галушко Елена Андреевна — канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд. медико-социальных исследований НИИР РАМН, тел.: 8-499-614-44-76, e-mail: egalushko@mail.ru — 65 — Д. А. Беленький, Е. А. Галушко заболевания [2, 13, 22]. Поэтому анемия при РА сопровождается более высокой воспалительной активностью заболевания и выраженными симптомами полиартрита. Доказано, что частота развития АХЗ [5, 13] растет с увеличением СОЭ, числа припухших и болезненных суставов, а при высокой степени активности (DAS28 > 5,1) анемия наблюдается практически в 80% случаев [3, 6]. В то же время не существует четко доказанной взаимосвязи анемического синдрома с рентгенологической стадией и длительностью заболевания [5, 13]. Есть данные [20], что пер-систирующая анемия у больных РА наряду с лимфаденопатией и постоянно высоким уровнем С-реактивного белка в сыворотке указывает на риск развития при нем такого серьезного осложнения, как АА-амилоидоз с поражением почек. Уровень Hb обычно не опускается в среднем ниже 90—100 г/л, что соответствует легкой либо умеренной тяжести анемии, гематокрит колеблется от 25 до 40% (0,25—0,40 л/л), но у 20—30% пациентов наблюдаются и более низкие показатели. Ретикулоци-тарное число обычно соответствует норме или понижено. Цветовой показатель соответствует норме. В мазке крови определяются нормоцитарные и нормохромные эритроциты, лишь у 10—15% больных отмечается микроцитоз (средний объем эритроцитов — MCV < 80 фл). Гипохромия (средняя концентрация Hb в эритроцитах 26—32 г/дл) выявляется у 20—40% пациентов. Микроцитоз при АХЗ (не достигает такой степени, как при ЖДА: MCV < 72 фл встречается редко, может определяться анизои пойкилоцитоз, но обычно изменения формы и величины эритроцитов не столь значительны, как при ЖДА. Таким образом, в большинстве случаев АХЗ при РА описывают как нормохромную нормоцитарную анемию без ретикулоцитоза, с сохраненными лейкоцитарным и тром-боцитарным ростками кроветворения [3, 5]. У 1/3 больных РА даже после купирования активности воспалительного процесса сохраняется анемия, уровень Hb составляет 100—105 г/л. Раньше это расценивали как АХЗ и не предпринимали попыток разобраться с этим. Однако, как оказалось, не всегда можно объяснить наличие анемии у того и иного пациента с РА течением основного заболевания, поскольку встречаются и другие виды, распространенные в популяции. Так, чаще, чем в контроле, у больных РА отмечается недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты (мегалобластная анемия), менее чем у 3% — гемолитическая анемия [23]. Апласти-ческая анемия (вернее, для данного заболевания, апластический синдром) встречается крайне редко. Данное состояние характеризуется двухили трехростковой цитопенией и развивается при воздействии миелодепрессивных факторов, в частности цитостатиков. У больных РА главным образом отмечается АХЗ и ЖДА, которая наиболее распространена в популяции [23, 24]. Авторы делают заключение о том, что причинами анемии у больных РА являются в 77% случаев воспаление и в 23% — дефицит железа [24]. Недостаток железа у этих больных диагностируется часто и в последующем обнаруживается значительный перекрест ЖДА с АХЗ. По нашим данным [5], в структуре анемии при РА только в 65% случаев выявляется АХЗ, при этом у 18% из этих больных имеется также дефицит железа (т. е. анемия смешанного генеза), а у остальных 35% диагностируется изолированная ЖДА. Таким образом, только у 47% больных РА анемия вызвана исключительно воспалительным процессом, а у остальных основную роль играет дефицит железа. Дифференциальная диагностика анемии у больных РА. Разграничение АХЗ и ЖДА имеет большое практическое значение: некорректная трактовка состояния пациента с АХЗ как дефицит железа влечет за собой неэффективную терапию железом с риском развития осложнений (перегрузка железом) [25]. Несмотря на то что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такого лечения при АХЗ служит то, что терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут повреждать ткани и приводить к дисфункции эндотелия, повышая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Стандартный набор биохимических тестов, используемых в практической гематологии, таких как определение уровня железа сыворотки (ЖС), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), насыщение трансферрина железом (НТЖ), в действительности часто недостаточен для объективной оценки степени нарушения обмена железа, причины его развития и решения проблемы адекватной терапии. ЖС может оказаться несколько выше или в пределах нормы, нивелируя существующий дефицит железа. Поэтому низкий уровень ферритина сыворотки (ФС), а также отсутствие запасов железа в аспирате костного мозга — наиболее важные индикаторы, позволяющие диагностировать ЖДА. Однако оказалось, что при хроническом иммуновоспалительном процессе, в данном случае при РА, концентрация ФС не отражает в отличие от истинных железодефицитных состояний костномозговые запасы железа, поскольку ферритин является острофазовым показателем, что, естественно, ограничивает его диагностические возможности при оценке ЖДА у больных РА [1, 23, 24]. Содержание ФС у пациентов с АХЗ повышено, при сопутствующем дефиците железа оно снижается, но никогда не бывает таким низким, как при ЖДА. Распознать дефицит железа, сочетающегося с АХЗ, у пациентов с РА довольно трудно. Дефицитом железа у таких больных, по мнению ряда авторов, можно считать уровень ФС крови < 30 мкг/л, об отсутствии дефицита свидетельствует его уровень > 200 мкг/л [24]. По другим данным, при ФС менее 60 мкг/л отмечается хороший лечебный эффект препаратов железа. В НИИР РАМН разработан и успешно применяется дифференциально-диагностический алгоритм с использованием 3 показателей обмена железа (ФС, ОЖСС и НТЖ) для определения характера анемии у больных РА [5] в этом алгоритме диагностика основывается на двух этапах оценки показателей железа: при уровне ФС ниже нормы (ФС < 40 мкг/л) ставится диагноз изолированной ЖДА. Если ФС > 40 мкг/л, но при этом одновременно ОЖСС выше нормы, т. е. 70 мкм/л и НТЖ менее 20%, то можно предполагать смешанный генез анемии, при которой обнаруживается как дефицит железа, так и АХЗ. У остальных больных можно ставить диагноз изолированной АХЗ. Определение в сыворотке крови уровня растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА. В связи с широким развитием метода иммунофер-ментного анализа и возможностью получения моноклональных антител за последние 10 лет получило широкое распространение и приобрело клиническое значение определение количества растворимых рецепторов к трансферрину [24]. Трансферриновые рецепторы (ТфР) — мембранные гликопротеины, функция которых состоит в том, что они выполняют роль клеточных медиаторов в передаче железа от трансферрина плазмы в клетку. Концентрация ТфР в плазме хорошо коррелирует с общей массой рецепторов на незрелых эритроидных клетках. Определение уровня ТфР позволяет судить о состоянии эритропо-эза. За последнее время проведено большое количество работ по определению уровня ТфР при различных заболеваниях [1, 24, 25]. Так, при лимфопролиферативных заболеваниях уровень ТфР не превышает нормы, однако у каждого больного выявляются эпизоды резкого повышения их содержания. Авторы предполагают, что эти изменения связаны с активацией макрофагальной системы, поскольку у больных этих групп резко повышен уровень ФС. По данным литературы, наибольшие различия выявляются между больными ЖДА в популяции и АХЗ. Показано повышение содержания в плазме ТфР в среднем в 5 раз при ЖДА по сравнению с донорами (2,0 ± 0,05 нг/мл). При АХЗ уровень ТфР незначительно отличается от нормы [24]. Это выглядит особенно наглядно в связи с тем, что по показателям обмена железа больные этих групп могут быть почти аналогичны [7]. По данным литературы, определение уровня ТфР — один из информативных методов дифференциальной диагностики анемий у больных РА, поскольку при ЖДА в популяции их уровень резко повышен в отличие от АХЗ [24, 25]. В одной из последних работ по этой проблеме авторы пришли к заключению, что определение уровней ТфР позволяет правильно диагностировать дефицит железа у больных РА с невысоким уровнем ФС (не более 50 мкг/л). Таким образом, можно выделить два основных метода диагностики дефицита железа у больных РА : исследование показателей обмена железа (главный маркер — уровень ферритина) и определение уровня ТфР. И если первый вариант относится к общедоступным, недорогим методикам, то последний тест мало применяется в широкой клинической практике. Подходы к лечению анемии у больных РА. Ввиду высокой частоты возникновения анемии у пациентов с РА актуальна разработка способов ее коррекции [8, 13]. При обосновании лечения больных АХЗ исходят из того, что анемия сама приводит к гипоксии тканей, ведя к ухудшению прогноза, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска (ИБС, заболевания 66 Анемия у больных ревматоидным артритом 160150 140 tezZ VO о E о 2 аз 130— 120 110 I-1-1-1 12 16 20 24 Время, нед —о— Плацебо + БПВП Время, нед ТЦЗ 8 мг/кг + БПВП БПВП Результаты исследования TOWARD. а — исходно < 120 г/л; б — исходно > 120 г/л. базисные противовоспалительные препараты. Пунктирной линией обозначена НГН. легких, хронические болезни почек). К сожалению, в большинстве случаев анемия часто остается нераспознанной и нелеченой [1, 6]. Условно в лечении анемии при РА можно выделить 2 подхода: патогенетический и симптоматический. Терапией выбора АХЗ является лечение основного хронического заболевания, обусловившего развитие анемии [1, 6]. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, присоединяют дополнительные методы. Несмотря на то что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, суждения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны [24—26]. При сопутствующем абсолютном дефиците железа и смешанном характере анемии больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа. Так, по данным G. J. Ruiz-Argelles и соавт., назначение препаратов железа больным РА с ЖДА позволило повысить уровень Hb со 103 до 125 г/л. Аналогичные результаты получены в другом исследовании: у 47 пациентов с ЖДА на фоне терапии препаратами железа уровень Hb увеличился с 78 ± 17,2 до 134 ± 10,7 г/л, гематокрит — с 0,27 ± 0,05 до 0,42 ± 0,03. Терапия железом абсолютно не показана пациентам с АХЗ без дефицита железа из-за риска развития побочных эффектов, указанных выше. У больных АХЗ обосновано применение средств, усиливающих эритропоэз, — рекомбинантного ЭП. По данным литературы, доля больных АХЗ, отвечающих на терапию ЭП, составляет до 80% при хронических заболеваниях почек [1, 27] и от 25% при РА [25]. Патогенетический эффект ЭП заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках. Так, по данным ряда авторов [10, 25], среди больных РА, получающих подкожно рекомбинантный ЭП человека (РЭПЧ) в дозе 150 МЕ/кг 2 раза в неделю, у 93% зарегистрировано повышение уровня Hb со 103 до 133 г/л, ЭП — с 13 до 26,8 пкмоль/л после 8 нед лечения РЭПЧ. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях [10]. Однако данные о целесообразности терапии рекомбинантным ЭП у больных РА с АХЗ противоречивы [27], поскольку основываются на небольшой выборке больных. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения АХЗ при РА необходимы проспективные контролируемые исследования на большой когорте больных. До последнего времени в литературе не было однозначных указаний на то, при каком уровне Hb в крови у больных РА следует начинать лечение или профилактические мероприятия, какому методу отдавать предпочтение. В настоящее время стратегию лечения АХЗ при РА связывают с применением тоцилизумаба (ТЦЗ) — первого и единственного блокатора эффектов ИЛ-6, а следовательно, и антагониста гепсидина, который разрешен к применению при заболеваниях человека. Ингибирующее действие ТЦЗ на сигнальный путь, опосредованный мИЛ-6Р, способен преодолеть задержку железа в РЭС и эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении [28, 29]. Клинические исследования ТЦЗ, включившие более 5000 больных РА, продемонстрировали не только устойчивое клиническое улучшение и благоприятный профиль эффективности/ безопасности нового терапевтического подхода, но и влияние на уровень Hb и утомляемость у больных РА [28—31]. Так, в исследовании OPTION, разработанном для оценки эффективности комбинации ТЦЗ и метотрексата (MTX), по сравнению с монотерапией MTX у 623 пациентов с РА умеренной или высокой активности, показано, что по сравнению с монотерапией MTX на фоне лечения ТЦЗ значительно увеличивались уровни Hb. Исходно средний уровень Hb составлял 136 г/л в каждой группе лечения. Увеличение его наблюдалось на 2-й неделе после применения 4 мг/кг ТЦЗ + MTX или 8 мг/кг ТЦЗ + MTX. Это увеличение уровня Hb было стойким в течение 24 нед при приеме 8 мг/кг ТЦЗ. В группе монотерапии MTX заметных изменений не наблюдалось. Изменение уровня Hb от исходного оценивалось у пациентов с исходными уровнями менее нижней границы нормы (НГН) и > НГН (130 г/л). ТЦЗ увеличивал уровень Hb у всех пациентов независимо от исходного; однако эффект был более выраженным у пациентов с исходным уровнем Hb < 130 г/л. Аналогичные результаты получены в исследовании TOWARD (n = 1220). В начале исследования у 34% (275 из 803) и 38% (155 из 413) пациентов в группах ТЦЗ 8 мг/кг + БПВП и плацебо + БПВП соответственно отмечалась анемия. На 24-й неделе (см. рисунок) в группах 8 мг/кг ТЦЗ + БПВП и плацебо + БПВП среднее изменение уровня Hb составило 17 и 20 г/л у пациентов с исходным его уровнем < НГН по сравнению с 7 и -3 г/л соответственно у пациентов с исходным уровнем Hb > НГН. Монотерапия ТЦЗ в дозе 8 мг/кг также оказалась эффективной для лечения анемии у больных РА. Это было продемонстрировано в исследовании AMBITION [28]. Исходно у 115 (44%) пациентов в группе МТХ и 101 (38%) в группе ТЦЗ отмечалась анемия. К 24-й неделе лечения средние уровни Hb повысились на 119 г/л в группе ТЦЗ и на 10 г/л в группе сравнения. Улучшение отмечалось уже со 2-й недели лечения. У пациентов в группе ТЦЗ анемия полностью купировалась к 6-й неделе и уровень Hb оставался в пределах нормы (134 г/л) на протяжении 24 нед. Данный эффект не наблюдался в группе лечения МТХ. Таким образом, на основании проведенных исследований получены убедительные доказательства, что ТЦЗ эффективно купирует анемию как в комбинации с МТХ и другими БПВП, так и в виде монотерапии в дозе 8 мг/кг [28, 29]. Достигнутые результаты стали шагом вперед в лечении АХЗ у больных РА, контроль над которой до последнего времени оставался сложной задачей.