PHARMACOLOGICAL CORRECTION OF HEART RATE IN MYOCARDIAL ISCHEMIA

Full Text

АК — антагонисты кальция БАБ — β-адреноблокаторы ИМ — инфаркт миокарда КМЦ — кардиомиоциты ПД — потенциал действия ПК — пейсмекерные клетки ПКА — протеинкиназа A СН — сердечная недостаточность СУ — синусовый узел ЧСС — частота сердечных сокращений В последние годы достигнут существенный прогресс в понимании механизмов, ответственных за регуляцию частоты сердечных сокращений (ЧСС). Это стало возможным благодаря появлению новых электрофизиологических механизмов исследования, использованию молекулярно-генетических подходов для анализа белков каналов и созданию нового класса фармакологических регуляторов ритмической активности сердца, избирательно действующих на строго определенный вид ионных каналов в клетках синусового узла (СУ). ЧСС неразрывно связана со спонтанным возникновением потенциалов действия (ПД) в пейсмекерных клетках (ПК) [1, 2]. В конце ПД при гиперполяризации мембранного потенциала (Em) в области его диастолических значений возникает "странный" ток, который течет по f-каналам (^-ток) [3] (рис. 1). Этот ток направлен внутрь ПК и наряду с другими ионными токами участвует в самопроизвольно возникающей фазе медленной диастолической деполяризации, которая длится до достижения порогового значения Em, когда без каких-либо внешних воздействий генерируется новый ПД [3—6]. Особое внимание, уделяемое ^-току, обусловлено тем, что величина этого тока определяет скорость развития медленной деполяризации, а следовательно, и ее продолжительность [4]. Чем больше величина ^-тока, тем короче фаза медленной деполяризации, тем чаще генерируются ПД и выше значения ЧСС. Величина I-тока модулируется внутриклеточным уровнем цАМФ [7]. В результате увеличения уровня цАМФ I-ток усиливается, а при снижении уровня цАМФ ^-ток тоже снижается. Этот механизм ответствен за физиологическую регуляцию ЧСС, осуществляемую автономной нервной системой [8]. Следует отметить, что природа клеточных процессов и ионных токов, участвующих в поддержании ритмической активности сердца, имеет сложный характер [9—12]. Оценить точный количественный вклад ^-тока, а также тока Ca2+ по каналам L-типа (ICaL) на позднем этапе медленной диастолической депо-ляризациии и активацию выхода Ca2+ по рианодиновым рецепторам из внутриклеточного депо, которая реверсирует работу электрогенного Na+/Ca2+'обменника сарколеммы (INa/Ca), в пейс-мекерной деполяризации достаточно сложно [13]. Тем не менее информация, полученная в многочисленных экспериментах, свидетельствует о том, что I-ток, по-видимому, играет главную Сведения об авторах Асташкин Евгений Иванович — д-р биол. наук, проф., зав. лаб. экстремальных состояний НИЦ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова роль как в генерации спонтанной электрической активности, так и физиологическом контроле ЧСС [4]. Концепция If -зависимой пейсмекерной активности сердца недавно получила новое практическое развитие. Благодаря ведущей роли f-каналов в частоте возникновения ПД в клетках СУ эти каналы являются удобной мишенью для действия химических агентов, обладающих способностью регулировать величину ^-тока, и создания на их основе новых лекарственных препаратов. Недавно в нашей стране был зарегистрирован инновационный лекарственный препарат ивабрадин (кораксан). Это первый селективный ингибитор f-каналов клеток СУ, который не влияет на активность других видов ионных каналов [13—15]. Международные клинические испытания препарата показали его высокую эффективность в снижении ЧСС и отсутствие побочных эффектов, что имеет важное значение при лечении пациентов со стабильной стенокардией и сердечной недостаточностью (СН). Целью данного обзора является анализ результатов, полученных при изучении f-каналов и ^-тока в ПК человека и лабораторных животных. Особое внимание уделено рассмотрению механизмов действия ивабрадина и традиционных лекарственных препаратов, применяемых для влияния на ЧСС, а также целесообразности и возможности их комбинированного применения. Характеристики I-тока и его регуляция в физиологических условиях ^-ток течет в клетки СУ по f-каналам, которые открываются во время гиперполяризации мембранного потенциала. ^-ток переносится ионами Na и K [1—4]. Особенностью f-каналов является их способность непосредственно связываться с цАМФ [7—10] (рис. 2). Это имеет важное физиологическое значение, поскольку связывание цАМФ с белком канала (домен CNBD, связывающий циклические нуклеотиды, локализован в цитоплазме) увеличивает вероятность пребывания этого канала в открытом состоянии и смещает значения Em, при которых открываются f-каналы, в более положительную область [8]. В результате ^-ток увеличивается. Величина ^-тока, на которую влияет в том числе цАМФ, определяет продолжительность фазы медленной диастолической деполяризации, тем самым контролирует ЧСС. Контактная информация: Глезер Мария Генриховна — д-р мед. наук, проф., зав. лаб функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии НИЦ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, e-mail: 287ast@mail.ru — 69 — Е. И. Асташкин, М. Г. Глезер 100 мс Фаза медленной диастолической деполяризации Рис. 1. Сравнение ПД в КМЦ желудочков (а) и ПК СУ (б). а: 0, 1, 2, 3 и 4 — фазы развития ПД в клетках желудочков, 4 — фаза потенциала покоя; б — фазы развития ПД в ПК: вместо потенциала покоя имеется фаза медленной диастолической деполяризации. If — ток, текущий по f-каналам; I — ток по зависимым от потенциала кальциевым каналам L-типа; I — ток по зависимым от потенциала кальциевым каналам Tтипа; Ik — ток по К+-каналам. При активации симпатической нервной системы происходит секреция норадреналина, который действует на β-адренергические рецепторы пейсмекерных клеток и стимулирует аденилатциклазу. В результате увеличивается уровень цАМФ, осуществляется его прямое связывание с f-каналом, ^-ток растет и ЧСС повышается [14, 15]. Противоположный эффект оказывает ацетилхолин (медиатор парасимпатической нервной системы), который действует на мускариновые M2-рецепторы ПК, ингибирует активность аденилатциклазы, снижает уровень цАМФ, уменьшает величину L-тока и тормозит ЧСС [16] (см. рис. 2). Фармакологическая регуляция ЧСС В настоящее время с целью снижения ЧСС и уменьшения потребности миокарда в кислороде применяют 3 класса лекарственных препаратов: β-адреноблокаторы (БАБ), недигидропиридиновые антагонисты кальция (АК) и блокатор ^-тока ивабра-дин [10, 13, 17]. Механизм влияния на ЧСС антагонистов Ca2+. В плазматических мембранах ПК имеется два типа кальциевых каналов (Lи T-тип), в отличие от КМЦ предсердий и желудочков, экспрессирующих медленные регулирующие потенциалы Ca2+-каналы (L-каналы). Оба вида Са2+-каналов в миоцитах СУ ответственны за генерацию ПД (его быструю деполяризацию), а также участвуют в поздней фазе медленной диастолической деполяризации [9, 10, 12, 16, 18, 19] (см. рис. 1). Блокаторы кальциевых каналов (т. е. АК) избирательно подавляют транспорт Са2+ через канал L-типа и не влияют на T-каналы. Препараты этой группы снижают ЧСС посредством нескольких механизмов. Рис. 2. Модуляция ПКА активности f-каналов цАМФ и фосфорили-рование Са2+, К+ и других ионных каналов, а также белков-мишеней. НА — норадреналин, АХ — ацетилхолин, CaT и CaL — кальциевые каналы типа T и L, K — калиевые каналы, Gi и Gs — ингибирующие и стимулирующие аденилатциклазу G-белки, Ф — фосфатные группы, aßy — субъединицы гетеротримерного комплекса, формирующего G-белки, АЦ — аденилатциклаза, β-АР — β-адренорецепторы, МР — мускариновые рецепторы. 1. В связи с тем что L-каналы переходят в открытое состояние в конце фазы медленной диастолической деполяризации, их блокада с помощью АК увеличивает продолжительность этой фазы. 2. Кальциевый ток по каналам L-типа принимает участие в формировании фазы быстрой деполяризации ПД ПК, а его подавление увеличивает порог возбудимости, т. е. значение мембранного потенциала, с которого возникает новый ПД, что соответственно удлиняет время его достижения. 3. АК, снижая поступление Са2+ в цитоплазму, уменьшают его влияние на рианодиновые рецепторы сарко-плазматического ретикулума и как следствие выход кальция из этого депо в цитоплазму. В результате происходит торможение активности электрогенного Ка+/Са2+-обменника, что удлиняет фазу диастолической деполяризации. Однако помимо отрицательного хронотропного эффекта АК обладают и отрицательными инотропным и дромо-тропным эффектами, что может проявляться возникновением или усилением признаков СН, а также замедлением проведения электрических импульсов через атриовентрикулярный узел. Снижение ЧСС с помощью БАБ. β-Адренорецепторы относятся к семейству рецепторов, сопряженных с системой G-белков, осуществляющих связь между рецептором и эффек-торным ферментом-мишенью (см. рис. 2). Все представители этого семейства рецепторов имеют характерную структуру, в состав которой входят 7 трансмембранных пептидных доменов. Сигнал активации, возникающий в результате взаимодействия норадреналина с β-адренорецептором, передается на Gs-белок, а затем в виде GTP-as-субъединицы Gs-белка поступает на фермент-мишень — аденилатциклазу. Следствием такого взаимодействия является активация аденилатциклазы и увеличение внутриклеточного уровня цАМФ (см. рис. 2). Как правило, цАМФ реализует свое влияние на клетку в результате связывания с регуляторной субъединицей протеин-киназы A (ПКА). При активации этот фермент фосфорилирует белки-мишени, т. е. переносит на них фосфатные группы с АТФ. Такая ковалентная модификация белков изменяет их свойства и биологическую активность. В качестве примера можно привести зависимое от цАМФ, опосредуемое ПКА фосфорилирова-ние белков кальциевых каналов и других типов ионных каналов в КМЦ, которые в результате изменяют свою активность. Следствием этого является изменение тока ионов по различным типам каналов и функциональной активности клеток (см. рис. 2), что приводит к снижению сократимости миокарда, и скорости проведения по атриовентрикулярному узлу. БАБ дают отрицательный хронотропный эффект, влияя на ток через f-каналы опосредованно. Они подавляют взаимодействие норадреналина с рецептором, т. е. прерывают всю цепь процессов в самом ее начале, следствием чего являются снижение активности аденилатциклазы и уменьшение образования цАМФ. Падение уровня цАМФ в цитоплазме снижает его связывание с белком f-канала, снижается величина L-тока, тормозится достижение порога генерации ПД, снижается ЧСС [10, 16]. Таким образом, избирательное снижение ЧСС без отрицательного инотропного эффекта с помощью БАБ или недигидро-пиридиновых АК невозможно. Это обусловлено разнообразными эффектами указанных препаратов на разные виды ионных каналов и ферменты-мишени. Снижение ЧСС с помощью селективного блокатораf-кана-лов ивабрадина По структуре ивабрадин является производным бензазепина — (3-(3{[((78)-3,4-диметоксибицикло[4, 2, 0]-окта-1,3,5-триен-7-ил)метилформино}пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметоксй2Н-бензазепин-2-один, гидрохлорид). Ивабрадин снижает I-ток зависимым от концентрации [15, 16, 19]. В результате происходит удлинение фазы диастолической деполяризации и как следствие возрастает время достижения порога, с которого возникает новый ПД (рис. 3). Чем медленнее развивается диастолическая деполяризация, тем реже генерируются ПД, тем меньше становится ЧСС. Бо— 70 — Коррекция ЧСС при ишемии и стенокардии Закрыт Цитоплазма F-канал Открыт Заблокирован Ивабрадин Л ЧСС Ивабрадин 0,3 мкМ Торможение диастолической деполяризации Рис. 3. Влияние ивабрадина (кораксана) на f-каналы, ЧСС и изменение мембранного потенциала ПК. а — состояния f-канала (закрыт, открыт, заблокирован ивабрадином); б — увеличение продолжительности фазы медленной диастолической деполяризации (снижение ЧСС) при действии ивабрадина. лее детальное изучение ингибиторного эффекта ивабрадина показало, что с каждым f-каналом взаимодействует одна молекула ивабрадина. Установлено, что ивабрадин влияет на f-каналы с внутренней, цитоплазматической стороны мембраны. При физиологических значениях pH клеток (рН.) на молекуле ивабрадина имеется один положительный заряд, т. е. ивабрадин — это однозарядный катион (см. рис. 3, а). Для снижения ^.-тока ивабрадин сначала из цитоплазмы должен попасть внутрь f-канала, а затем достигнуть участка связывания на белке канала и специфически связаться с ним. Очевидно, что такое действие ивабрадина может наблюдаться лишь в том случае, когда f-каналы находятся в открытом состоянии, т. е. при значениях мембранного потенциала более электроотрицательных, чем -50 мВ. Однако отрицательное значение мембранного потенциала и поток ионов Na и К по открытому f-каналу внутрь клетки не позволяют положительно заряженному ивабрадину достичь участка связывания, который расположен в глубине канала. Экспериментально показано, что связывание ива-брадина с этим участком происходит лишь при тех значениях мембранного потенциала, при которых f-каналы начинают закрываться и ионы К выходят из клеток наружу [15]. Из этих данных вытекают два важных следствия, определяющих эффективность ингибиторного эффекта ивабрадина: — блокада f-каналов ивабрадином зависит от направления ^.-тока и происходит тогда, когда канал еще открыт, а ток по f-каналу направлен из клетки наружу; — ингибиторный эффект ивабрадина зависит от частоты открывания/закрывания f-каналов, а этот показатель тем выше, чем чаще сокращается сердце, что было продемонстрировано на нескольких экспериментальных моделях [16]. Таким образом, выраженность отрицательного хронотроп-ного эффекта ивабрадина тем больше, чем выше исходная ЧСС. Следует отметить, что ивабрадин в концентрациях > 10 мкМ (во много раз превосходящих концентрации, блокирующие If-ток) не влиял на Tтип кальциевых каналов и лишь незначительно ( около 18%) подавлял активность кальциевых каналов L-типа, участвующих в формировании фазы быстрой деполяризации ПД ПК. Ивабрадин не влиял также на активность К+-каналов, ответственных за фазу быстрой реполяризаци ПД. В концентрациях, существенно превышающих терапевтические, ивабрадин не изменял амплитуду и форму ПД ПК, связанных с активностями других видов ионных каналов (см. рис. 3, б). Данные экспериментальных и клинических исследований подтверждают, что у ивабрадина отсутствует влияние на сократимость, проводимость и возбудимость сердца. Принципиальные отличия в действии БАБ и ивабрадина. Анализ ингибиторного действия БАБ и ивабрадина на ЧСС свидетельствует о том, что их механизм действия на f-каналы и суммарную величину ^.-тока в корне различен (см. рис. 2). Ивабрадин закрывает f-канал как "пробка от бутылки", в то время как БАБ снижают уровень цАМФ и ослабляют его модифицирующее влияние на структуру белка f-канала. Отсюда следует принципиальная возможность комбинированного применения этих препаратов. Необходимо подчеркнуть, что одна из главных особенностей ивабрадина связана с высокой избирательностью его действия на f-каналы. Благодаря этой селективности ивабрадин не влияет на другие виды ионных каналов и в терапевтических дозах не дает побочных эффектов. В то же время БАБ, изменяя внутриклеточный уровень такого фундаментального регулятора, как цАМФ, вызывают многочисленные биологические ответы клеток сердца, в том числе отрицательный инотропный эффект. В связи с разными механизмами действия, влияющими на величину I-тока с "разных" сторон, при комбинированном применении ивабрадина и БАБ можно достичь желаемых результатов в снижении ЧСС при более низких дозах этих препаратов, тем самым предупреждая возможные нежелательные эффекты. Время до появления стенокардии, с 60 і 40200 Время до достижения лимитирующей стенокардии, с Время до появления снижения ST, с Общая продолжительность работы,с [Щ1 Атенолол+кораксан Щ Атенолол+плацебо * р<0,001 Рис. 4. Исследование ASSOCIATE. Влияние добавления кораксана к БАБ на толерантность к физической нагрузке у пациентов со стенокардией. — 71 — Е. И. Асташкин, М. Г. Глезер 12 і ш 10 о с и 5 Q. 8 о с; о 5 Т 6 2 р<0,001 і і Контрольная группа Лечение кораксаном До лечения Шя После 12 нед лечения Рис. 5. Исследование КОНТРОЛЬ: динамика приступов стенокардии через 12 нед терапии. * — достоверные различия по сравнению с показателями до лечения, p — достоверные различия между группами лечения. Селективное влияние на If-TOK как эффективный лечебный подход к лечению ИБС и стенокардии Регуляция ЧСС является одним из перспективных направлений лечения стенокардии, поскольку уменьшение этого показателя всего на 10 в 1 мин сопровождается сохранением 5 кг АТФ из 30 кг, синтезирующихся за сутки, что неразрывно связано со снижением потребления кислорода миокардом и имеет большое значение для предупреждения неблагоприятных последствий ишемии. В идеале лекарственный препарат, тормозящий ЧСС, не должен влиять на другие функции сердца, в том числе сократимость и проводимость. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что ивабрадин избирательно снижает 1г-ток и тем самым увеличивает длительность диастолической деполяризации и уменьшает ЧСС как в покое, так и при физической нагрузке. Важно отметить, что в терапевтических дозах ивабрадин не влияет на интервал Q—T и не оказывает инотропного действия. Применение ивабрадина позволило подтвердить ведущую роль Ij-тока в регуляции диастолической деполяризации, а также установить прямую связь между этим током и ЧСС. Антианги-нальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были продемонстрированы не только на экспериментальных моделях лабораторных животных, но и у пациентов со стабильной стенокардией. Клинические доказательства эффективности корак-сана у пациентов с ИБС. Был выполнен ряд исследований, свидетельствующих о том, что антиангинальная и антиишеми-ческая эффективность кораксана сопоставима с таковой БАБ и АК [20—22]. В экспериментальных исследованиях ивабрадин в отличие от БАБ не изменял нормальную реакцию коронарных сосудов и сократимость миокарда при физической нагрузке и тем самым мог обеспечивать больший коронарный кровоток [23]. Благодаря различным механизмам действия БАБ и кораксана возможно их сочетанное применение для получения большего отрицательного хронотропного эффекта. Клиническое применение кораксана и БАБ показало, что эта тактика обеспечивает не только более выраженное снижение ЧСС, но и значительное (трехкратное) увеличение толерантности пациентов к физической нагрузке, удлинение времени до появления загрудинных болей и ишемического снижения сегмента ST на ЭКГ (рис. 4) [24]. Важно подчеркнуть, что по сути с введением кораксана в клиническую практику впервые появилась возможность комбинировать два препарата с отрицательным хронотропным эффектом без риска возникновения таких нежелательных проявлений, как снижение сократительной способности миокарда или замедление атриовентрикулярной проводимости. В исследовании КОНТРОЛЬ [25] отмечено, что при соблюдении рекомендованной тактики лечения (комбинировать БАБ с кораксаном) удалось значительно уменьшить число пациентов, у которых возникают 2—3 приступа стенокардии и более в неделю, и выраженность этого эффекта была существенно большей, чем в контрольной группе (рис. 5). Это очень важно, Срок наблюдения, мес Рис. 6. Исследование SHIFT [29]: риск развития первичной комбинированной конечной точки в зависимости от ЧСС (в 1 мин), достигнутой к 28-му дню терапии. Из анализа исключены пациенты, достигшие первичной конечной точки до 28-го дня наблюдения. так как исследование TIBBS отчетливо продемонстрировало, что наличие более двух приступов стенокардии в неделю резко ухудшает прогноз пациентов с хронической ИБС [26]. Следует подчеркнуть, что в исследовании ASSOCIATE [24], так же как и в исследовании АЛЬТЕРНАТИВА [27], было показано, что выраженность снижения ЧСС зависит от исходной ее величины, что обеспечивает безопасность проведения комбинированной терапии двумя препаратами с отрицательным хронотропным эффектом. В клинической практике часто встречаются пациенты, у которых помимо стабильной стенокардии имеются систолическая дисфункция сердца и признаки СН. В исследовании BEAUTIFUL, в которое было включено 10 917 больных со стабильной ИБС, синусовым ритмом, с ЧСС более 70 в 1 мин и систолической дисфункцией сердца (фракция выброса < 40%), было показано, что сохраняющееся повышение ЧСС (> 70 в 1 мин) увеличивает риск сердечно-сосудистой смерти на 34%, частоту госпитализаций по поводу фатальных и нефатальных инфарктов миокарда на 46%, госпитализации по поводу хронической СН на 53%, потребность в реваскуляризациях на 38% [28]. В исследовании SHIFT [29] было показано, что у пациентов, имеющих ЧСС более 87 в 1 мин, риск достижения комбинированной первичной точки был практически вдвое выше, чем у пациентов с ЧСС 70—72 в 1 мин (относительный риск составил 2,34 с 95% доверительным интервалом 1,84—2,98; p < 0,0001). К сожалению, существует много объективных причин, в частности наличие сопутствующих заболеваний, низкое АД и др., не позволяющих назначать БАБ в рекомендованных инструкциями дозах. Добавление же ивабрадина к обычной терапии, включающей БАБ, для достижения целевой ЧСС в исследовании BEAUNIFUL снижало частоту осложнений ИБС. Так, на 22% снижалась частота госпитализации по поводу инфаркта миокарда (ИМ) или нестабильной стенокардии (p = 0,023), на 36% — частота госпитализаций по поводу фатального и нефатального ИМ (p = 0,001) и на 30% — потребность в коронарных реваскуляризациях (p = 0,016) [28]. Наиболее выраженными эффекты подобной тактики были в группе пациентов с СН, с сохраняющимися приступами стенокардии и имеющих ЧСС > 70 в 1 мин. Добавление ивабрадина снижало риск достижения первичной комбинированной точки, включавшей в себя такие осложнения, как сердечно-сосудистая смерть, острый ИМ, госпитализация по поводу острой СН, на 34%, а риск развития ИМ — на 73% [30]. В дальнейшем исследовании SHIFT у 6505 пациентов с хронической СН (фракция выброса < 35%) при наблюдении в — 72 — Коррекция ЧСС при ишемии и стенокардии среднем 22,9 мес добавление ивабрадина к обычной терапии достоверно снижало на 18% смертность по сердечно-сосудистым причинам, на 26% — частоту госпитализаций по поводу СН, на 26% — смертность в связи с СН (p = 0,014), на 11% — частоту госпитализаций по любым причинам (p = 0,003), на 15% — госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам (p = 0,0002) и на 18% — комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть/госпитализации по поводу СН или нефатального ИМ; p < 0,0001). Анализ данных, полученных в этом исследовании, фактически позволил установить целевую ЧСС для пациентов с хронической СН, близкую к 60 в 1 мин [29]. Как видно из данных, представленных на рис. 6, наилучший прогноз был у тех пациентов, которые к 28-му дню лечения достигали ЧСС < 60 в 1 мин. Таким образом, введение в клиническую практику препарата, оказывающего изолированное влияние на СУ, позволяет не только расширить круг пациентов, у которых может быть проведена эффективная антиангинальная терапия, но и дает возможность улучшить прогноз пациентов с хронической СН, у которых при обычном лечении не была достигнута целевая ЧСС.

About the authors

E I Astashkin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

M G Glezer

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: 287ast@mail.ru

References

Supplementary files