SECONDARY PULMONARY HYPERTENSION: SOME ASPECTS OF PATHOGENESIS

Full Text

АД — артериальное давление ВЛГ — вторичная легочная гипертония ДЭ — дисфункция эндотелия ИМТ — индекс массы тела ИФЛ — идиопатический легочный фиброз ЛАГ — легочная артериальная гипертония ЛГ — легочная гипертония ПП — правое предсердие СДЛА — систолическое давление в легочной артерии УО — ударный объем — 22 — Вторичная легочная гипертония: некоторые аспекты патогенеза ФВД — функция внешнего дыхания ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ЧСС — частота сердечных сокращений PaO2 — парциальное напряжение кислорода в артериальной крови PsCO2 — парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови SMA — актин гладких мышц SpO2 — насыщение кислородом гемоглобина в периферической крови Хроническая обструктивная болезнь легких ( ХОБЛ) и идиопатический легочный фиброз (ИФЛ) — одни из наиболее частых причин вторичной легочной гипертонии (ВЛГ). При ХОБЛ и ИФЛ легочная гипертония (ЛГ) обнаруживается у 25—40% больных [1—3]. В основе ЛГ лежит повышение сопротивления кровотоку в легочных артериях, что приводит к увеличению нагрузки на правый желудочек, с последующей его гипертрофией, дилатацией и в конечном итоге к развитию сердечной недостаточности [4]. Патогенез развития прекапиллярной ЛГ при хронических заболеваниях легких хорошо изучен [5— 8]. Гипоксия является ключевым фактором развития ВЛГ при этих патологических состояниях. В последние годы активно изучается роль дисфункции эндотелия (ДЭ) легочных сосудов при ЛГ различного генеза [9]. Эндотелиальные клетки регулируют синтез вазоактивных веществ, баланс которых определяет тонус сосудов, пролиферацию клеточных элементов, синтез межклеточного матрикса в сосудистой стенке. Для лечения легочной артериальной гипертонии (ЛАГ) используют кислород, антагонисты кальция, простациклины, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, антагонисты эндотелиновых рецепторов [10], которые влияют на тонус и проницаемость сосудов, структуру сосудистой стенки [11]. Однако имеется неоднозначный взгляд на соотношение целесообразности, безопасности и эффективности применения вазоактивных препаратов для лечения ВЛГ, поскольку участие ДЭ в патогенезе ЛГ при патологии легких нуждается в уточнении. Цель настоящего исследования состояла в изучении морфофункционального состояния легочных сосудов при ХОБЛ и ИФЛ и уточнении роли ДЭ в патогенезе ВЛГ. Материалы и методы Исследование состояло из 3 этапов. На первом этапе обследовали 178 больных: 99 с ХОБЛ (8 женщин и 91 мужчина) и 79 Сведения об авторах Авдеев Сергей Николаевич — д-р мед. наук, проф., зам. дир. НИИ пульмонологии Царева Наталья Анатольевна — канд. мед. наук, зав. лаб. интенсивной терапии и дыхательной недостаточности НИИ пульмонологии Черняев Андрей Львович — д-р мед. наук, проф., зав. отд. патологии НИИ пульмонологии Самсонова Мария Викторовна — д-р мед. наук, зав. лаб. патологической анатомии и иммунологии НИИ пульмонологии Науменко Жанна Константиновна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. функциональных и ультразвуковых методов исследования НИИ пульмонологии Михалева Л. М. — д-р мед. наук, проф., акад. РАЕН, зав. лаб. клинической морфологии УРАМН НИИ морфологии человека РАМН с ИФЛ (58 женщин и 21 мужчина). Средний возраст пациентов ХОБЛ составил 57,2 ± 9,8 года, индекс курения — 40,7 ± 9,8 пачко-лет, индекс массы тела (ИМТ) — 22,9 ± 3,9 кг/м2. Состояние всех пациентов соответствовало критериям диагноза ХОБЛ [12]. Согласно стандартам GOLD I стадия заболевания констатирована у 7 больных, II стадия — у 16, III стадия — у 32, IV стадия — у 44 больных. Длительность заболевания в среднем достигала 11,2 ± 4,4 года. Средний возраст больных ИФЛ составил 54,1 ± 12,7 года, ИМТ — 27 ± 4,3 кг/м2. Состояние всех пациенты соответствовало критериям диагноза ИФЛ [13, 14]. Длительность заболевания достигала 4,0 ± 2,9 года. Из исследования были исключены пациенты с тяжелой сопутствующей патологией (пороки сердца, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, острое нарушение мозгового кровообращения давностью не менее 6 мес, опухолевая патология, тромбоэмболия ЛА, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA); пациенты, нуждающиеся в искусственной вентиляции легких; пациенты с нестабильной гемодинамикой (частота сердечных сокращений — ЧСС менее 40 и более 150 в 1 мин, систолическое артериальное давление — АД менее 80 мм рт. ст.) и находящиеся в угнетенном состоянии (кома, сопор); пациенты, у которых по техническим причинам выполнение эхокардиографии невозможно (выраженная гипервоздушность легких при эмфиземе). Всем больным проведено функциональное исследование сердечно-сосудистой и респираторной систем, определен уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА); выявлены пациенты с эхокардиографическими признаками ЛГ. На втором этапе исследования 22 больным ХОБЛ с ЛГ и 23 больным ИФЛ с ЛГ, отобранным на первом этапе исследования, были проведены тесты на вазореактивность при ингаляции O2, NO в комбинации с O2 и илопроста (простациклина I2) с O2. Ингаляции NO и илопроста проводили в комбинации с O2, чтобы исключить их неблагоприятное влияние на легочный газообмен [15, 16]. Через 15 мин после теста с NO оценивали мониторируемые показатели и затем проводили тест с илопростом. На третьем этапе проведено морфометрическое и имму-ногистохимическое исследование мелких ветвей ЛА с целью определения выраженности морфологических изменений сосудистой стенки. Для оценки морфологических изменений ветвей ЛА проанализированы гистологические препараты легких 9 больных ХОБЛ (1 женщина и 8 мужчин, средний возраст 55,9 ± 9,6 года), полученные из удаленной легочной ткани во время хирургической редукции объема легких, а также аутопсийный материал от 10 умерших больных ХОБЛ (2 женщины и 8 мужчин, средний возраст 60,6 ± 9,4 года) и 18 умерших больных ИФЛ (9 женщин и 9 мужчин, средний возраст 58,1 ± 8,2 года), ранее обследованных на первом этапе исследования. При морфологическом исследовании мелких ветвей ЛА группу сравнения составил ау-топсийный материал, полученный от 12 умерших (10 мужчин и 2 женщин, средний возраст 54,9 ± 9,2 года), умерших в результате несчастных случаев, не связанных с патологией сердечнолегочной системы. Причиной смерти во всех случаях явилась травма, несовместимая с жизнью (автомобильная травма, ножеКонтактная информация: Неклюдова Галина Васильевна — д-р мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. функциональных и ультразвуковых методов исследования НИИ пульмонологии, тел. 8-495-465-53-84, e-mail: Nekludova_gala@mail.ru — 23 — Г. В. Неклюдова и соавт. вое ранение). Материал был предоставлен врачами бюро судебно-медицинской экспертизы (Танатологическое отделение № 1 Департамента здравоохранения Москвы). Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) включало проведение общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной емкости — ФОЕ, определение жизненной емкости легких — ЖЕЛ, общей емкости легких — ОЕЛ, остаточного объема легких — ООЛ), спирометрии (измерение форсированной жизненная емкость легких — ФЖЕЛ, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1), исследования диффузионной способности легких (DLCO) и ее отношения к альвеолярному объему (DLCO/VА). Исследование ФВД проводили на оборудовании "Master-Screen Body" ("Erich Jaeger", Германия). Полученные данные сопоставляли с должными величинами, рассчитанными по формулам Европейского сообщества стали и угля (1993) [17]. Неинвазивную оценку гемодинамики выполняли при помощи допплероэхокардиографии на ультразвуковом анализаторе Vivid-7 ("General Electric", США) с помощью секторного фазированного датчика 2,5—5 МГц. Исследование проводили из стандартных доступов: левого парастернального, апикального, субкостального. Максимальное СДЛА определяли с помощью непрерывно-волновой допплерографии. Систолический градиент давления между правым желудочком и правым предсердием (ПП) рассчитывали по уравнению Бернулли с использованием пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации [18]. Поток трикуспидальной регургитации регистрировали из апикального и/или субкостального доступа. Сумму транстрикуспи-дального градиента давления и давления в ПП принимали равной СДЛА (в отсутствие стеноза клапана ЛА). Давление в ПП оценивали эмпирически, используя метод B. Kircher [19]. Газовый анализ артериальной крови проводили экспресс-методом на автоматическом анализаторе ABL-500 ("Radiometer Copenhagen", Дания). Образцы артериальной крови брали из лучевой артерии с помощью гепаринизированного шприца. Морфометрическое исследование ветвей ЛА проведено совместно с лабораторией клинической морфологии УРАМН НИИ морфологии человека РАМН (зав. — акад. РАЕН Л. М. Михалева). Проводку гистологических срезов ткани легкого осуществляли по общепринятой методике. Кусочки ткани легкого заливали в парафин и приготавливали срезы толщиной 5 — 7 мкм. Полученные препараты окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином и фукселином. Для морфометрического исследования отбирали ветви ЛА с наружным диаметром менее 100 мкм, используя анализатор изображения с программой Leica Qwin, включающий бинокулярный микроскоп "DLMB" с видеоприставкой Leica (Германия). Основные параметры кровеносных сосудов измеряли только на поперечных срезах [20]. В гистологических срезах, окрашенных пикрофуксином и фук-селином, измеряли наружный и внутренний диаметр ЛА, их площадь, толщину и площадь всей стенки сосуда, толщину и площадь интимы, медии артерий, рассчитывали их долю в общей площади сосуда. Иммуногистохимическое исследование выполнено на парафиновых срезах кусочков ткани легкого толщиной 4—5 мкм. На предметных стеклах, покрытых L-полилизином, парафиновые срезы сначала депарафинировали в ксилоле (по 5 мин) и дегидратировали в спирте по нисходящей концентрации (100%, 96%, 70%) по 5 мин в каждом. Эндогенную пероксида-зу блокировали охлажденной 3% перекисью водорода в течение 20 мин. В дальнейшем срезы инкубировали в растворе 2 М цитратного буфера (pH 6,0) в СВЧ-печи в течение 20 мин. Для предотвращения неспецифической адсорбции первичных антител проводили инкубацию с 20% говяжьей сывороткой в течение 20 мин. Затем наносили по 50 мкм первичных монои поликлональных антител: 1) к актину гладких мышц — SMA ("Dako") и к десмину ("Dako") для характеристики гладких мышечных клеток; 2) к виментину ("Dako"), который присутствует во всех мезенхимальных клетках, для обнаружения фибро-бластов. Контрольную реакцию проводили без использования первичных специфических антител (негативный контроль). В контрольных срезах первичные антитела заменяли 20% говяжьей сывороткой. Метод проведения ингаляций NO [21]. Больные получали ингаляции комбинации NO с O2 через носовые канюли в течение минимум 15 мин. В обеих исследуемых группах доза ингаляционного NO составила 20 ppm в сочетании с кислородом (поток, достаточный для поддержания насыщения кислородом гемоглобина в периферической крови — SpO2 более 90%). Доставку NO из специально обработанных баллонов, содержащих NO 1000 ppm в азотной среде ("AGA Gas А/О", Москва), осуществляли при помощи редуктора-флоуметра Regulator Medcontrol MC 4700 B ("AGA, Lindle Gas", Швеция). Точное титрование дозы NO проводили путем постоянного анализа вдыхаемой смеси в полости носа больных при помощи электрохимического анализатора NO/NO2 Printer NOx ("Micro Medical Ltd", Рочестер, Великобритания; чувствительность 0,1 ppm, время ответа менее 30 с). Для контроля безопасности терапии NO с помощью NO/NO2 Printer NOx проводили постоянное мониторирование NO2 — метаболита реакции взаимодействия NO и O2, который во время всего периода исследования не превысил 0,5 ppm. Метод проведения ингаляций илопроста [22]. С помощью электронно-сетчатого ингалятора "MicroAir NE-U22" ("Omron HealthCare", Япония) проводили ингаляции аэрозольного ило-проста в дозе 20 мкг. Метод проведения ингаляций O2 [23, 24]. Ингаляции O2 осуществлялись больным через носовые канюли, поток составлял 2 л/мин из централизованной системы подачи кислорода. Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета прикладных программ "Statistica for Windows, Release 6.0. StatSoft, Inc.". Соответствие распределения количественных данных нормальному закону определяли с помощью критерия Шапиро—Уилка. При статистической обработке результатов рассчитывали среднее значение показателей и среднеквадратичное отклонение (M ± SD). Достоверность различий показателей между группами в случае нормального распределения признаков оценивалась при помощи непарного t-критерия Стьюдента. В случае непараметрических данных достоверность различий показателей между группами определяли при помощи критерия U Манна—Уитни. Сравнение двух зависимых (связанных) групп проводили с помощью непараметрического критерия Вилкоксо-на. Корреляцию рассчитывали по методу Спирмена (при распределении количественных данных, отличных от нормального) и Пирсона (для нормально распределенных признаков). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Результаты При функциональном исследовании у больных ХОБЛ изменения ФВД характеризовались обструк-тивными нарушениями тяжелой степени, функциональными признаки гипервоздушности легких, наличием "воздушных ловушек", снижением диффузионной способности легких, парциального напряжения кислорода в артериальной крови (paO2) и повышением в среднем по группе парциального напряжения углекислого газа в артериальной крови (paCO2). У больных ХОБЛ отмечалась перестройка структуры ОЕЛ за счет выраженного увеличения ООЛ и уменьшения ЖЕЛ. Возрастание ООЛ обусловлено увеличением "мертвого пространства". Исследование ФВД у больных ИФЛ выявило рестриктивные нарушения, снижение диффузионной способности легких, paO2. Среди параметров внешнего дыхания наибольшие изменения касались диффузионной способности легких. В среднем СДЛА у больных ХОБЛ составило 42,8 ± 11,1 мм рт. ст., у больных ИФЛ — 41,8 ± 12,6 мм рт. ст. Повышение СДЛА более 35 мм рт. ст. — 24 — Вторичная легочная гипертония: некоторые аспекты патогенеза [25] выявлено у 48,5% больных ХОБЛ и у 43% больных ИФЛ. Наиболее значимые корреляции СДЛА при ХОБЛ выявлены с показателями газового состава артериальной крови: p O (r = -0,56; p < 0,005), pH (r = -0,74; p < 0,005), p CO2 (r = 0,64; p < 0,005), а также с оОл/ ОЕЛ (r = 0,65; p < 0,005), DLCO (r = -00,59; p < 0,005); у больных ИФЛ — с жЕл (r = -0,56; p < 0,005), DLCO (r = -0,69;p < 0,005). При ИФЛ коэффициент корреляции СДЛА и paO2 составил -0,31 (p < 0,05). Тесты на вазореактивность были проведены у 45 больных с ЛГ (у 22 с ХОБЛ и у 23 с ИФЛ). СДЛА у больных ХОБЛ с ЛГ составляло 61,0 ± 12,1 мм рт. ст., у больных ИФЛ с ЛГ — 63,2 ± 11,5 мм рт. ст. У больных ХОБЛ ингаляции NO в сочетании с O2 приводили к значительному снижению СДЛА (в среднем на 13,0 ± 4,9 мм рт. ст., или на 21,0 ± 5,7% от исходного). При ингаляции O2 статистически значимых изменений СДЛА не отмечалось. Показатели системной гемодинамики были стабильными на протяжении всего периода исследования, не отмечено статистически значимых изменений АД и ЧСС. На фоне ингаляционной терапии ударный объем (УО) ЛЖ повышался и при ингаляции iNO + O2 статистически значимо увеличивался до 69,2 ± 5,7 мл (p < 0,05) (табл. 1). При ингаляции iNO + O2 и O2 насыщение артериальной крови кислородом повышалось на 7 и 7,6% соответственно. Ингаляции NO хорошо переносились всеми больными, на протяжении всего периода исследования не наблюдалось ни одного серьезного побочного эффекта. Ни у одного больного во время всего периода исследования уровень NO2 не превысил 0,5 ppm. Ингаляции илопроста в сочетании с O2 (2 л/мин) также приводили к значительному снижению СДЛА (в среднем на 14,2 ± 4,6 мм рт. ст., или на 23,0 ± 5,2% от исходного). Не отмечено статистически значимых изменений АД и ЧСС. На фоне ингаляционной терапии илопростом УО ЛЖ достоверно увеличивался до 69,1 ± 5,9 мл (p < 0,05) (см. табл. 1). На фоне терапии илопростом в сочетании с O2 насыщение артериальной крови кислородом повышалось на 6,5%. У больных ИФЛ ингаляции NO в сочетании с O2 (2 л/мин) приводили к значительному снижению СДЛА (в среднем на 12 ± 4,8 мм рт. ст., или на 19,3 ± 11,7% от исходного). При ингаляции O2 не отмечалось статистически значимого изменения СДЛА (табл. 2). ЧСС оставалась неизменной на фоне терапии газовыми смесями всех используемых видов. УО ЛЖ статистически значимо увеличивался до 73,5 ± 7,6 мл при ингаляции iNO + O2. При ингаляции O2 и iNO + O2 SpO2 также повышалось по сравнению с исходным. Побочных эффектов во время ингаляций NO не отмечено. Ни у одного больного во время исследования уровень NO2 не превысил 0,5 ppm. Ингаляции илопроста в сочетании с O2 (2 л/мин) также приводили к значительному снижению СДЛА (в среднем на 14,3 ± 4,5 мм рт.ст., или на 24,8 ± 11,3% от исходного). Не отмечено статистически значимых Таблица 1 Показатели гемодинамики и насыщения артериальной крови кислородом во время пробы на вазореактивность у больных ХОБЛ (n = 22) Показа тель Исходно O2 O2 + NO (20 ppm) O2 + ило-прост СДЛА, мм рт. ст. 61,0 ± 12,1 58,7 ± 9,5 48,0 ± 9,5*,# 46,8 ± 9,1*,# ЧСС в 1 в мин 91,2 ± 9,0 89,2 ± 8,8 88,2 ± 8,1 89,0 ± 8,7 УО, мл 59,5 ± 5,8 62,0 ± 7,6 69,2 ± 5,7*,# 69,1 ± 5,9*,# SpO2, % 85,9 ± 7,0 93,5 ± 7,1* 92,9 ± 6,2* 92,5 ± 6,3* Примечание. Здесь и в табл. 2 различия показателей статистически значимы (р < 0,05): * — по сравнению с исходным значением; # — по сравнению со значением при ингаляции O2. изменений АД и ЧСС. На фоне ингаляционной терапии илопростом УО ЛЖ статистически значимо увеличивался до 73,1 ± 7,7 мл (p < 0,05) (см. табл. 2). На фоне терапии илопростом в сочетании с O2 насыщение артериальной крови кислородом повышалось на 7,3%. При морфометрическом исследовании мелких ветвей ЛА средний наружный диаметр исследуемых сосудов соответствовал диаметру легочных сосудов в группе сравнения. Выявлены статистически значимые отличия морфометрических показателей мелких ветвей ЛА больных ХОБЛ и ИФЛ от группы сравнения. Так, диаметр просвета сосудов при ХОБЛ был в 1,8 раза меньше, при ИФЛ — в 1,4 раза меньше, а площадь при ХОБЛ — в 2,7 раза меньше, при ИФЛ — в 1,7 раза меньше, чем в группе сравнения. Наибольшая доля в структуре сосудистой стенки приходилась на мышечный слой (при ХОБЛ 50,1 ± 9,3%, при ИФЛ 39,3 ± 6,7%); при ХОБЛ доля площади мышечного слоя была в 2,8 раза больше, а при ИФЛ — в 2,2 раза больше, чем в группе сравнения. Наибольшие изменения касались интимы; так, доля площади интимы при ХОБЛ в 5,8 раз больше, а при ИФЛ в 4,3 раза больше, чем в группе сравнения. При ХОБЛ и ИФЛ выявлены обратные корреляции между СДЛА и площадью поперечного сечения мелких ветвей ЛА (S ) (r = -0,74; p < 0,05 и r = 4 просвет7 4 ~ ~ ± ? -0,69; p < 0,05 соответственно) и прямые корреляции S и р O (r = 0,68; p < 0,05 и r = 0,62; p < 0,05 сопросвет ґа 2V ’’.r 5 ? ? .r ? ответственно). При иммуногистохимическом исследовании в обеих группах в большинстве клеток интимы и медии наблюдали позитивную иммунную реакцию на SMA (рис. 1 см. на вклейке). В обеих исследованных группах продукт реакции обнаруживался во всей стенке сосуда, однако при ИФЛ его распределение было неравномерным — в виде очагов и узких полосок с темно-коричневыми и коричневыми гранулами. При ХОБЛ экспрессия виментина, характеризующая наличие фибробластов, наблюдалась в эндотелиальных клетках, адвентициальных фибробластах и в небольшом количестве клеток медии (рис. 2, а, см. на вклейке). При ИФЛ экспрессия виментина наблюдалась в эндотелиальных клетках, адвентициальных фибробластах и в большинстве клеток медии, продукт реакции определялся по всей стенке сосудов и — 25 — Г. В. Неклюдова и соавт. Таблица 2 Показатели гемодинамики и насыщения артериальной крови кислородом во время пробы на вазореактивность у больных ИФЛ (n = 23) Показатель Исходно O2 O2 + NO (20 ppm) O2 + ило-прост СДЛА, мм рт. ст. 63,2 ± 11,5 61,4 ± 10,2 51,0 ± 9,9*,# 49,7 ± 9,8*,# ЧСС в 1 мин 90,3 ± 8,8 86,5 ± 8,9 85,9 ± 8,4 87,5 ± 9,5 УО, мл 60,7 ± 9,5 62,5 ± 10,1 73,5 ± 7,6*,# 73,1 ± 7,7*# SpO2, % 84,3 ± 7,7 93,1 ± 7,0* 92,4 ± 5,0* 92,0 ± 6,1* распределялся неравномерно — в виде очагов, окрашенных светло-коричневым и коричневым цветом. Эндотелиоциты окрашивались более интенсивно (рис. 2, б, см. на вклейке). Обсуждение Общепризнанно, что гипоксия является одной из основных причин повышения сопротивления легочных сосудов за счет влияния на их тонус, вызывая вазоспазм. Впервые роль альвеолярной гипоксии в развитии легочной вазоконстрикции была описана в 1946 г. U. Von Euler и G. Lijestrand [26]. Гиперкапния и ацидоз в свою очередь также являются факторами, влияющими на тонус легочных сосудов. В настоящем исследовании группа больных ХОБЛ с выраженными обструктивными нарушениями вентиляции легких, с функциональными признаками их гипервоздушности, наличия "воздушных ловушек", а также с выраженными нарушениями диффузионной способности легких характеризовалась снижением рай2 до 60,5 ± 12,4 мм рт. ст. и повышением раCO2 до 49,5 ± 13,5 мм рт. ст. Выявлены статистически значимые корреляции между СДЛА и р O2 (r = -0,56), рСй2 (r = 0,64), pH (r = -0,74). а В отечественной и зарубежной литературе имеются противоречивые данные о зависимости выраженности ЛГ от гипоксии. В исследовании S. M. Scharf и соавт. [27] не выявлена статистически значимая связь между раС2 и выраженностью ЛГ, в то время как в исследовании M. Doi и соавт. [28] у больных с выраженной гипоксемией (р,Р2 < 55 мм рт. ст.) эта связь была обнаружена. Вероятно, данное различие в полученных результатах объясняется тем, что в исследовании S. M. Scharf и со-авт. были обследованы лица с менее выраженной артериальной гипоксемией (65 мм рт. ст.). В проведенном нами исследовании раO2 составило 60,5 ± 12,4 мм рт. ст., т. е. в исследуемую группу были включены пациенты как без артериальной гипок-семии, так и с тяжелой артериальной гипоксеми-ей. По мнению R. Kessler [2], у больных ХОБЛ с раO2 более 60 мм рт. ст., помимо гипоксической вазоконстрикции, существуют другие факторы, которые играют важную роль в развитии ЛГ. Выявленная нами статистически значимая умеренная корреляция между СДЛА и р!02 при ХОБЛ свидетельствует о том, что формирование и прогрессирование ЛГ достоверно связано с гипоксией и с артериальной гипоксемией, но гипоксия является не единственным фактором, способствующим повышению давления в ЛА. Следует отметить, что гипоксия не только непосредственно влияет на тонус и структуру легочных сосудов, но и вызывает полицитемию, которая изменяет уровень вязкости крови и тем самым способствует развитию ЛГ [29]. По мнению S. Nathan и соавт. [3], в основе формирования ЛГ при ИФЛ лежат вазоконстрикция и перестройка ЛА. Однако ЛГ при ИФЛ может быть выявлена у больных и с нормоксией [30]. В проведенном нами исследовании при ИФЛ выявлена статистически значимая, но слабая корреляция СДЛА и р^2 (r = -0,31; p < 0,05). В литературе имеются аналогичные данные о слабой корреляции между средним давлением в ЛА и р!02 при ИФЛ [31]. Это свидетельствует о том, что помимо гипоксии существует множество других факторов развития ЛГ. По мнению S. Nathan и соавт., при ИФЛ ремоделирование сосудов должно играть большую роль, чем вазоспазм [3]. В настоящем исследовании проведен анализ реакции сосудов системы ЛА при ЛГ у больных ХОБЛ и ИФЛ на ингаляционный NO и илопрост (проста-циклин), которые восполняли дефицит эндогенного NO и простациклина I2, и сравнили эту реакцию с ответом сосудов на ингаляцию O2. NO и илопрост являются регуляторами сосудистого тонуса ЛА, препятствуют вазоспазму и предотвращают ремоделирование легочного сосудистого русла в условиях хронической гипоксии [32, 33]. Полученные результаты теста на вазореактивность свидетельствуют о том, что в соответствии с критериями гемодинамического ответа [34] больные обеих исследуемых групп отвечали на вазодилатиру-ющее воздействие ингаляционного NO и илопроста. При ингаляции NO и илопроста в сочетании с O2 отмечалось статистически значимое снижение СДЛА как при ХОБЛ, так и ИФЛ, причем снижения насыщения артериальной крови кислородом не выявлено, т. е. в отличие от ингаляции O2 восполнение дефицита эндогенных вазодилатирующих эндотелиальных факторов позволило получить положительную реакцию легочных сосудов. В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе появляется все больше публикаций о значении ДЭ в патогенезе ЛГ при патологии легких. Проведенные ранее исследования показали, что при гипоксии снижается синтез NO [35]. Итальянской группой исследователей представлены данные о дисбалансе вазоактивных веществ у больных ХОБЛ с ЛГ [36]. Так, выявлено значительное снижение отношения концентрации NO в выдыхаемом воздухе к концентрации эндотелина-1 в артериальной крови у больных ХОБЛ с ЛГ по сравнению с аналогичными больными без ЛГ. Достоверное повышение концентрации эндотелина-1 в артериальной крови также определялось у больных ИФЛ с ЛГ, причем концентрация эндотелина-1 в артериальной крови коррелировала с р^ [37]. В 2010 г. были опубликованы результаты исследования, в котором оценивали апоптоз эндотелиальных клеток легочных сосудов и — 26 — Вторичная легочная гипертония: некоторые аспекты патогенеза экспрессию простациклина в легочной ткани [38]. Были получены следующие результаты: выраженность апоптоза была практически в 2 раза выше, а экспрессия простациклинсинтазы — в 2 раза меньше у больных ХОБЛ. Концентрация стабильного метаболита простациклина I2 ^-^to-PGP^) у больных ХОБЛ была более чем в 5 раз ниже, чем в легочной ткани у лиц без ХОБЛ. Таким образом, при патологии легких различные патогенетические факторы, в том числе гипоксия, влияют на баланс эндотелиальных факторов. Морфометрическое исследование мелких ветвей ЛА выявило выраженное изменение структуры сосудистой стенки со значительным уменьшением просвета сосудов как у больных ХОБЛ, так и у больных ИФЛ. У больных обеих групп СДЛА достоверно коррелировало с площадью поперечного сечения мелких ветвей ЛА. По мнению некоторых исследователей [39, 40], на начальных этапах формирования ЛГ происходит изменение интимы сосудов, медиальный слой значимо не меняется. Следует отметить, что в проведенном нами исследовании у больных с патологией легких, сопровождающейся выраженными функциональными изменениями в них, в обеих исследованных группах ремоделирование сосудистой стенки было представлено пролиферацией миофибробластом в интиме и медии и гипертрофией мышечного слоя мелких ветвей ЛА. Однако наибольшие изменения касались интимы сосудов, чем объясняется существование ДЭ при патологии легких. Таким образом, все представленные данные свидетельствуют о важной роли дисбаланса эндотелиальных факторов в формировании и прогрессировании ЛГ при патологии легких. Достоверное улучшение легочной гемодинамики в ответ на ингаляции NO и простациклина I2 указывает на положительное влияние этих сосудистых эндотелиальных факторов на состояние мелких ветвей ЛА, что в будущем может рассматриваться в терапевтическом аспекте. Заключение У больных ХОБЛ и ИФЛ развитие ВЛГ связано с изменением структуры сосудистой стенки в виде пролиферации интимы и гипертрофии мышечного слоя мелких ветвей ЛА, причем наибольшие патологические изменения происходили в интиме мелких ветвей ЛА. В патогенезе развития ЛГ при ХОБЛ и ИФЛ важная роль принадлежит эндотелиальной функции сосудов малого круга кровообращения. Дефицит эндогенного NO и простациклина I2 в результате ДЭ играет одну из ключевых ролей в формировании ЛГ при патологии легких, что доказано достоверным снижением систолического АД в ЛА в ответ на ингаляцию NO и илопроста.

About the authors

G V Neklyudova

Research Institute of Pulmonology

Email: Nekludova-gala@mail.ru

S N Avdeev

Research Institute of Pulmonology

N A Tsareva

Research Institute of Pulmonology

A L Chernyaev

Research Institute of Pulmonology

M V Samsonova

Research Institute of Pulmonology

Zh K Naumenko

Research Institute of Pulmonology

L M Mikhale

Research Institute of Human Morphology

References

Supplementary files