Efficacy of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 probiotic drug in the prevention and treatment of diarrhea in hospitalized patients with new coronavirus infection COVID-19

Full Text

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КТ – компьютерная томография

ОР – отношение рисков

ОШ – отношение шансов

ПЦР – полимеразная цепная реакция

SARS-CoV-2 – Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2

Введение

В конце 2019 г. в Китае произошла вспышка новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), которая инициировала дальнейшее распространение заболевания по всему миру [1, 2]. 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения охарактеризовала принявшую мировой масштаб экспансию COVID-19 как пандемию [3, 4]. По состоянию на начало августа 2022 г. во всем мире зарегистрировано более 576 млн случаев данного инфекционного заболевания, тогда как общее количество летальных исходов превышает 6,4 млн [5]. В России кумулятивное количество случаев COVID-19 составляет около 18,3 млн, а ассоциированных смертей – более 375 тыс. [5].

SARS-CoV-2 способен передаваться от человека человеку воздушно-капельным (при кашле, чихании, разговоре, поцелуях), воздушно-пылевым и контактным путями [4]. Согласно крупным выборкам, медиана инкубационного периода заболевания составляет от 4 до 5 дней [6, 7]. Большинство случаев инфицирования являются асимптомными и легкими, однако в 5% из них COVID-19 приводит к развитию жизнеугрожающих состояний и осложнений [8]. Основными факторами риска, детерминирующими критические осложнения COVID-19, являются мужской пол (отношение шансов – ОШ 1,76, 95% доверительный интервал – ДИ 1,41–2,18), возраст старше 65 лет (ОШ 6,06, 95% ДИ 3,98–9,22), курение (ОШ 2,51, 95% ДИ 1,39–3,32), сахарный диабет (ОШ 3,68, 95% ДИ 2,68–5,03), сердечно-сосудистые заболевания (ОШ 5,19, 95% ДИ 3,25–8,29), а также заболевания дыхательной системы (ОШ 5,15, 95% ДИ 2,51–10,57) [9].

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 в превалирующем большинстве случаев манифестирует респираторными симптомами и лихорадкой, однако у ряда пациентов могут отмечаться гастроэнтерологические проявления [1, 10]. В последнем метаанализе, систематизировавшем результаты 125 исследований (более 25 000 пациентов), показано, что обобщенная частота гастроэнтерологических проявлений у пациентов с COVID-19 составляет 20,3% (95% ДИ 16,6–23,9%) [11]. Продемонстрировано, что симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) мультиплицируют риск неблагоприятных и жизнеугрожающих осложнений COVID-19, что подчеркивает особую релевантность раннего выявления гастроэнтерологической симптоматики у таких больных и ее адекватную коррекцию [10, 11].

Среди множества гастроэнтерологических проявлений у пациентов с COVID-19 наиболее часто регистрируется диарея [12]. В некоторых выборках частота данного симптома достигала 49,5% [12, 13]. В крупнейшей российской когорте пациентов с COVID-19 (n=3764) распространенность диареи у госпитализированных больных составила 15,04% (95% ДИ 13,90–16,19) [10]. Метаанализ, резюмирующий результаты 26 исследований (n=7860), продемонстрировал, что средняя продолжительность диареи составляет 4,2 дня (95% ДИ 3,6–4,9), тогда как среднее количество актов дефекаций – 4,6 (95% ДИ 3,8–5,3) [14]. Механизмы развития диареи у пациентов с COVID-19 могут быть обусловлены как собственным цитопатическим действием вируса на энтероциты кишечника, так и ятрогенным влиянием, связанным с сопутствующей антибиотикотерапией [1, 12, 13]. Антибиотикоассоциированная диарея развивается у 5–35% пациентов и является значимой проблемой для клиницистов, так как может существенно ухудшить прогноз основного заболевания [15, 16]. На сегодняшний день Saccharomyces boulardii являются одними из самых изучаемых пробиотических средств в современной медицине, способных редуцировать риск развития диареи [17]. Согласно метаанализу L. McFarland (2010 г.), обобщившему результаты 10 рандомизированных исследований, проводившихся во взрослой популяции, одновременное назначение S. boulardii и антибиотикотерапии достоверно снижает риск развития антибиотикоассоциированной диареи (отношение рисков – ОР 0,47, 95% ДИ 0,35–0,63; р<0,001) [18]. Аналогичные результаты продемонстрированы в метаанализе H. Szajewska и соавт. (2015 г.), где оценивалась эффективность применения S. boulardii как у взрослых, так и у детей (ОР 0,47, 95% ДИ 0,38–0,57) [19]. Эффективность S. boulardii также продемонстрирована в рамках метаанализа исследований, проведенных в популяции пациентов с острой диареей инфекционного генеза [20]. В метааналитической работе L. McFarland (2018 г.) с использованием анализа штамм-специфичности показано, что S. boulardii CNCM I-745 обладает наиболее релевантной доказательной базой эффективности в рамках лечения острой инфекционной диареи у взрослых и детей [21]. Вместе с тем данных об эффективности S. boulardii CNCM I-745 у пациентов с COVID-19 в настоящий момент нет.

Цель исследования – оценка эффективности пробиотика S. boulardii CNCM I-745 в рамках профилактики и лечения диареи у госпитализированных пациентов с COVID-19.

Материалы и методы

Дизайн исследования

В Клиническом центре COVID-19 на базе Клинического медицинского центра «Кусково» ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России проведено проспективное сравнительное исследование в 2 параллельных когортах (группах). Набор пациентов осуществлялся с февраля по май 2022 г. В исследование включены 120 пациентов с верифицированным диагнозом COVID-19 на основании лабораторно подтвержденной детекции РНК вируса SARS-CoV-2 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образцах оро-/назофарингеального мазка. Пациенты с подозрением на COVID-19 на основании только симптомов или данных компьютерной томографии (КТ) без верификации вируса методом ПЦР в исследование не включались.

Пациенты соответствовали всем нижеперечисленным критериям включения в исследование:

• возраст от 18 до 60 лет с подтвержденным диагнозом: U07.2 Коронавирусная инфекция COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, по данным ПЦР (оро-/назофарингеальный мазок);
• легкая и средняя тяжесть течения коронавирусной инфекции (1–3-я степень тяжести пневмонии по данным КТ);
• сопутствующий прием антибактериальной терапии (до и во время текущей госпитализации);
• подписанное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Пациент не включался в исследование или исключался из него, если соответствовал хотя бы одному из нижеприведенных критериев невключения/исключения:

• тяжелое течение основного заболевания;
• злокачественные новообразования любой локализации;
• сопутствующие тяжелые соматические и психические патологии;
• документированные функциональные и воспалительные заболевания кишечника;
• необходимость в применении центрального венозного катетера;
• беременность;
• участие в другом клиническом исследовании в настоящее время или в последние 30 дней;
• любые другие причины медицинского и немедицинского характера, которые, по мнению врача, могут препятствовать участию пациента в исследовании.

Основной процесс диагностики и лечения COVID-19 в клинике полностью базировался на актуальной версии Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022)» [22]. После подписания информированного согласия и включения в исследование все пациенты были подразделены на 2 равные группы (n=60) в зависимости от назначения пробиотика S. boulardii CNCM I-745 (Энтерол®, BIOCODEX, Франция) в дополнение к основной терапии (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема исследования.

 

Пробиотик назначался лечащим врачом по 2 капсулы в сутки (суммарно 500 мг в сутки) за 30 мин до основного приема пищи курсом на 10 дней.

Всем пациентам во время исследования проводился первичный мониторинг основных клинических, лабораторных и инструментальных показателей. Помимо этого, в обеих группах прецизионно оценивался симптом диареи (стул кратностью более 3 раз в сутки 6 и 7-го типа по Бристольской шкале формы кала), включая частоту его развития, длительность, а также количество актов неоформленного стула за сутки.

Этика

Исследование подготовлено и проведено в соответствии с законодательными, нормативными, отраслевыми стандартами и применимыми этическими требованиями. Протокол исследования одобрен решением Межвузовского комитета по этике (выписка из протокола №01 заседания от 20 января 2022 г.).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 20.023 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 11 (США). Анализировались такие конечные точки, как частота (в относительном соотношении), длительность диареи (в абсолютном соотношении) и среднее количество эпизодов дефекации за период наблюдения в сутки (в абсолютном соотношении). Проверка статистических гипотез осуществлялась с помощью непараметрического U-критерия Манна– Уитни и параметрического критерия Фишера. Различия между группами считались достоверными при р<0,05.

Результаты

Популяция пациентов

В проспективное сравнительное исследование включены 120 пациентов с верифицированным диагнозом: U07.2 Коронавирусная инфекция COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, согласно критериям включения/невключения. Средний возраст обследованных больных составил 42,0849 года (95% ДИ 40,0854–44,0844), в гендерном составе преобладали женщины (53,3%).

В общем пуле пациентов за период наблюдения диарея зарегистрирована у 21,7% госпитализированных больных (95% ДИ 14,2–29,1) со средней продолжительностью 4,6154 дня (95% ДИ 3,7910–5,4398). На момент госпитализации данный симптом наблюдался у 7,5% пациентов (95% ДИ 2,7–12,2). Токсигенная активность C. difficile зарегистрирована у 6 пациентов, которым дополнительно назначена специфическая терапия без исключения из протокола исследования. Длительность госпитализации в общем пуле пациентов составила 12,2083 дня (95% ДИ 11,8191–12,5976). У пациентов с диареей выявлена достоверная прямая корреляция между длительностью госпитализации и продолжительностью данного симптома (r=0,7192, p<0,0001); рис. 2.

 

Рис. 2. Корреляция между длительностью госпитализации и продолжительностью диареи в общем пуле больных.

 

Анализ эффективности в группах сравнения

Сформированные группы пациентов были сопоставимы по основным демографическим, клиническим, лабораторным и инструментальным данным (табл. 1). Профиль назначавшейся фармакотерапии также не имел достоверных различий между группами (табл. 2).

 

Таблица 1. Характеристика пациентов в группах сравнения Table 1. Patient characteristics in comparison groups
Показатель	Группа 1 (n=60)	Группа 2 (n=60)	Значимость различий (р)
Демография
Средний возраст, лет	42,2667 (95% ДИ 39,3619–45,1714)	44,3500 (95% ДИ 41,6071–47,0929)	0,3268
Мужчины, абс. (%)	27 (45,0)	29 (48,3)	0,8549
Женщины, абс. (%)	33 (55,0)	31 (51,7)
Течение заболевания
Длительность заболевания до госпитализации, дни	5,2000 (95% ДИ 4,5013–5,8987)	4,8833 (95% ДИ 4,0817–5,6850)	0,2913
КТ-1, абс. (%)	26 (43,3)	24 (40,0)	0,8532
КТ-2, абс. (%)	24 (40,0)	25 (41,7)	1,0000
КТ-3, абс. (%)	10 (16,7)	11 (18,3)	0,8158
Потребность в дополнительном кислороде, абс. (%)	14 (23,3)	15 (25,0)	1,0000
Клинические проявления, абс. (%)
Слабость	60 (100)	60 (100)	1,0000
Лихорадка	58 (96,7)	59 (98,3)	1,0000
Кашель	59 (98,3)	59 (98,3)	1,0000
Одышка	40 (66,7)	42 (70,0)	0,8446
Мышечные боли	16 (26,7)	14 (23,3)	0,8333
Лабораторные показатели
Гемоглобин, г/л	134,3220 (95% ДИ 129,5918–139,0522)	135,9167 (95% ДИ 131,3792–140,4541)	0,6323
Эритроциты, 1012/л	4,6214 (95% ДИ 4,4696–4,7732)	4,6520 (95% ДИ 4,4931–4,8109)	0,7003
Лейкоциты, 109/л	6,9468 (95% ДИ 5,9050–7,9887)	7,4361 (95% ДИ 6,3107–8,5615)	0,5201
Тромбоциты, 109/л	211,2833 (95% ДИ 191,1642–231,4024)	216,1356 (95% ДИ 191,8794–240,3918)	0,8503
Общий белок, г/л	70,3682 (95% ДИ 68,7085–72,0278)	70,0322 (95% ДИ 68,4159–71,6485)	0,6100
АЛТ, Ед/л	33,9167 (95% ДИ 29,0413–38,7921)	33,6005 (95% ДИ 29,5025–37,6985)	0,7950
АСТ, Ед/л	36,7083 (95% ДИ 31,4462–41,9705)	33,8550 (95% ДИ 29,0118–38,6982)	0,4039
Билирубин общий, мкмоль/л	11,7629 (95% ДИ 10,3292–13,1965)	12,2296 (95% ДИ 10,5830–13,8763)	0,8686
Креатинин, мкмоль/л	101,6356 (95% ДИ 93,2157–110,0555)	95,0950 (95% ДИ 89,4519–100,7381)	0,2938
СРБ, мг/л	55,3823 (95% ДИ 42,6864–68,0782)	53,2669 (95% ДИ 39,0877–67,4462)	0,7099
Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, СРБ – С-реактивный белок.

 

Таблица 2. Фармакотерапия в группах сравнения, абс. (%) Table 2. Pharmacotherapy in comparison groups, n (%)
Класс препаратов	Группа 1 (n=60)	Группа 2 (n=60)	Значимость различий (р)
Антибактериальные препараты	60 (100)	60 (100)	1,0000
Противовирусные препараты	28 (46,7)	24 (40,0)	0,5807
Антикоагулянты	56 (93,3)	53 (88,3)	0,3665
Глюкокортикостероиды	51 (85,0)	52 (86,7)	1,0000
Ингибиторы протонной помпы	20 (33,3)	25 (41,7)	0,4509
Муколитики	16 (26,7)	19 (31,7)	0,5551
Антигипертензивные препараты	6 (10)	10 (16,6)	0,4213
Гипогликемические препараты	2 (3,3)	5 (8,3)	0,4390

 

Частота регистрации диареи в 1-й группе составила 13,3% (95% ДИ 4,5–22,2), тогда как во 2-й группе – 30,0% (95% ДИ 18,1–41,9) (рис. 3). Расчет относительного риска показал, что применение пробиотика S. boulardii CNCM I-745 способствует значимому снижению риска диареи у госпитализированных пациентов с инфекцией COVID-19, принимающих антибактериальную терапию (ОШ 0,3590, 95% ДИ 0,1421–0,9069; p=0,0303).

 

Рис. 3. Частота регистрации диареи в группах сравнения.

 

Во время исследования ни у одного пациента не зафиксировано нежелательных явлений на фоне приема пробиотика S. boulardii CNCM I-745 (Энтерол®, BIOCODEX, Франция).

Прецизионный анализ в сравниваемых группах продемонстрировал, что в группе пациентов, принимавших пробиотик S. boulardii CNCM I-745, отмечались достоверно меньшая продолжительность диареи и частота эпизодов неоформленного стула (рис. 4, 5). Так, в 1-й группе продолжительность диареи составила 3,1250 сут (95% ДИ 2,5892–3,6608), тогда как во 2-й группе – 5,2778 сут (95% ДИ 4,2290–6,3265). Среднесуточная частота эпизодов неоформленного стула у пациентов с диареей в 1-й группе составила 3,2500 (95% ДИ 2,6588–3,8412), что оказалось значительно ниже, чем во 2-й группе – 4,3889 (95% ДИ 3,7252–5,0525). Вторичная конечная точка – длительность госпитализации – также оказалась достоверно короче у пациентов 1-й группы, составив 11,6833 дня (95% ДИ 11,2042–12,1625) в сравнении со 2-й группой – 12,7333 дня (95% ДИ 12,1357–13,3309); рис. 6.

 

Рис. 4. Продолжительность диареи в группах сравнения.

 

Рис. 5. Количество эпизодов неоформленного стула у пациентов с зарегистрированной диареей в группах сравнения.

 

Рис. 6. Длительность госпитализации пациентов в группах сравнения.

 

Обсуждение

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 представляет собой острое респираторное заболевание, возникающее в результате инфицирования вирусом SARS-CoV-2, которое наиболее часто может осложняться развитием вирусной пневмонии, способной индуцировать формирование острого респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточности [23–25]. Заболевание в превалирующем большинстве случаев манифестирует респираторными симптомами и лихорадкой, однако примерно у 15–20% пациентов могут отмечаться гастроэнтерологические проявления [10, 11]. Релевантность раннего выявления симптоматики со стороны ЖКТ у пациентов с COVID-19 подчеркивается результатами метааналитических работ, продемонстрировавших, что у лиц с гастроэнтерологическими симптомами отмечается повышенный риск неблагоприятного течения заболевания и развития осложнений [11, 26].

Диарея является одним из наиболее частых гастроэнтерологических проявлений COVID-19, распространенность которой в некоторых выборках фактически достигала 50% [12, 13]. Представляется, что патогенез данного симптома в рамках COVID-19 носит комплексный характер и обусловлен как цитопатическим воздействием вируса, так и ятрогенным влиянием (рис. 7) [1, 12, 13]. Поражение ЖКТ, индуцированное SARS-CoV-2, реализуется за счет прямого цитотоксического эффекта вируса, нарушения регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, мальабсорбции триптофана в эпителии кишечника, а также нарушения микробиоты кишечника [27]. Ятрогенный генез развития диареи у пациентов с COVID-19 обусловлен применением антибактериальной терапии, используемой для лечения вторичных инфекций [28]. Известно, что применение антибактериальных препаратов приводит к качественным и количественным негативным изменениям микробиома кишечника, снижая бактериальное разнообразие, уменьшая абсолютное количество отдельных таксонов, а также нарушая колонизационную резистентность (защита от колонизации потенциально патогенными, например Enterobacteriaceae, или условно-патогенными, например C. difficile, Candida spp., организмами) [29–31]. Клиническими отражениями таких нарушений являются побочные явления антибактериальной терапии со стороны ЖКТ, включая диарею, частота развития которой может достигать 35% [29, 32]. В настоящий момент пробиотики рассматриваются как перспективное направление снижения риска развития диареи у пациентов, принимающих антибактериальные препараты [33].

 

Рис. 7. Механизмы генеза диареи у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Примечание. АПФ2 – ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа, РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

 

Настоящее проспективное сравнительное исследование продемонстрировало, что добавление пробиотика S. boulardii CNCM I-745 в состав схем основной терапии пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, получающих антибактериальную терапию, способствует снижению частоты развития диареи (ОШ 0,3590, 95% ДИ 0,1421–0,9069) и ее тяжести в период госпитализации. В целом полученные результаты согласуются с данными нескольких метаанализов, демонстрирующих эффективность S. boulardii в рамках регресса риска антибиотикоассоциированной (включая C. difficile-ассоциированную) и острой диареи инфекционного генеза [17–21, 34]. Вместе с тем это первое исследование с применением S. boulardii CNCM I-745 в популяции пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Заключение

Таким образом, настоящее проспективное сравнительное исследование продемонстрировало, что добавление пробиотика S. boulardii CNCM I-745 в состав схем основной терапии пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, получающих антибактериальную терапию, способствует снижению частоты развития диареи и ее тяжести в период госпитализации, а также длительности госпитализации.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Благодарность. Авторы выражают искреннюю благодарность своим уважаемым коллегам из Клинического центра COVID-19 ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России за самоотверженный труд в борьбе с пандемией и за оказанную помощь в проведении данного исследования.

Gratitude. The authors express their gratitude to our distinguished colleagues from the Clinical Center COVID-19 of the Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry for the selfless work in the fight against the pandemic and for the assistance provided in the conduct of this study.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен Межвузовским комитетом по этике (выписка из протокола №01 заседания от 20.01.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the Interuniversity local ethics committee (protocol No. 01 of 20.01.2022). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Igor V. Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: azabor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow

Dmitry N. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: azabor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4007-7112

канд. мед. наук, доц., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow

Philipp S. Sokolov

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: azabor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2813-6498

врач-специалист отд-ния микробиологического анализа Клинического центра COVID-19, преподаватель каф. фармакологии

Russian Federation, Moscow

Aleksei К. Fomenko

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: azabor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1794-7263

врач-специалист отд-ния микробиологического анализа Клинического центра COVID-19, преподаватель каф. фармакологии

Russian Federation, Moscow

Mikhail K. Devkota

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: azabor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3736-4196

врач-специалист отд-ния микробиологического анализа Клинического центра COVID-19, преподаватель каф. фармакологии

Russian Federation, Moscow

Nikolai G. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: azabor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5136-0140

канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow

Andrew V. Zaborovsky

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: azabor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7923-9916

д-р мед. наук, доц., зав. каф. фармакологии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files