Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: general approaches to the choice of therapy

Full Text

Список сокращений

арГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГПН – глюкоза плазмы натощак

ДИ – доверительный интервал

ИР – инсулинорезистентность

МС – метаболический синдром

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

СД – сахарный диабет

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

СЖК – свободные жирные кислоты

ТГ – триглицериды

УДХК – урсодезоксихолевая кислота

HbA_1c – гликозилированный гемоглобин

Введение

В настоящее время накоплены данные, которые свидетельствуют не только о широкой распространенности, но и о тесной связи между неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа (СД 2).

Согласно современным клиническим рекомендациям НАЖБП представляет собой хроническое заболевание печени метаболического генеза у лиц с отсутствием экзогенных факторов токсического поражения печени, обусловленное накоплением липидов в составляющих печеночную дольку клеточных элементах, морфологически доказанным стеатозом, стеатогепатитом, фиброзом, циррозом или аденокарциномой [1]. Распространенность НАЖБП составляет 20–25% в популяции, причем наблюдается устойчивая тенденция к неуклонному росту данного показателя [1].

В то же время, согласно данным атласа Международной федерации диабета, уже на 2021 г. заболеваемость СД составила 537 млн человек [2] и рост данной патологии продолжается. По результатам различных исследований, распространенность НАЖБП при СД 2 составляет от 70 до 100% [1].

Конечно, необходимо отметить общие патогенетические факторы, которые лежат в основе развития НАЖБП и СД 2. Так, одной из основных причин развития СД 2 и НАЖБП является инсулинорезистентность (ИР).

В соответствии с одной из современных концепций избыточное накопление свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов (ТГ) при НАЖБП приводит к повреждению сигнальных путей инсулина и развитию ИР, что в свою очередь ведет к постепенному нарушению секреции инсулина, а в дальнейшем и манифестации СД 2 [3, 4].

В то же время нередко встречаемая при ожирении активация симпато-адреналовой системы усиливает липолиз в жировой ткани с высвобождением повышенного количества СЖК, в то время как в печени снижается скорость их окисления. Усиленный приток СЖК к печени и замедленное их окисление способствуют избыточному накоплению ТГ в гепатоцитах и секреции большего количества липопротеинов очень низкой плотности [1, 5].

На основании накопленных данных к основным звеньям в цепочке патогенеза можно отнести и изменения профиля гормонов жировой ткани – регуляторов жирового обмена: адипонектина, грелина и др. [5].

В настоящее время не вызывает сомнений, что дисфункция и воспаление жировой ткани играют немаловажную роль в патогенезе НАЖБП, а новые данные свидетельствуют о том, что процессы, происходящие в тонкой кишке, также вовлечены в развитие патологического процесса [4].

Кишечная микрофлора опосредованно за счет проникновения липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальный кровоток активирует через толл-подобный рецептор 4 (TLR4) неспецифический иммунный ответ, что в результате влечет за собой развитие воспаления и активацию продукции фиброзного матрикса [5].

Научные исследования последних десятилетий продемонстрировали значение наследственной предрасположенности к развитию неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у пациентов с НАЖБП, а также к более стремительным темпам прогрессирования фиброза печени. Показано значение полиморфизма генов адипонутрина (PNPLA3) и белков, участвующих в обмене липидов, инсулина, оксидативного стресса (например, циклооксигеназы-2) [4–6].

Известно, что существенным патофизиологическим механизмом служит состояние ИР периферических тканей – печени, жировой и мышечной. Так, ИР печени сопровождается снижением синтеза гликогена, активацией гликогенолиза и глюконеогенеза. Физиологическая реакция печени на гиперинсулинемию проявляется в снижении продукции глюкозы. В свою очередь в течение долгого времени ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией. С течением времени данный механизм истощается, что приводит к гиперпродукции глюкозы и в дальнейшем способствует развитию СД 2 [7]. Согласно статистическим данным [1] НАЖБП выявляется у 100% больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом (МС).

Выявлено, что фиброз печени развивается у 15–20% больных НАЖБП, стеатозом и может трансформироваться в цирроз, а при более длительном стаже заболевания или воздействии повреждающих факторов – в гепатоцеллюлярную карциному. В то же время проявления НАЖБП могут быть выявлены у 10–15% людей без клинических проявлений МС [1].

Безусловно, необходимо подчеркнуть клиническую значимость взаимосвязи двух патологий: СД 2 и НАЖБП. Так, эпидемиологические данные демонстрируют, что НАЖБП ассоциирована с увеличенным риском развития СД 2, однако лечение НАЖБП уменьшает риск развития СД 2.

Исследования показали, что СД 2 ухудшает течение НАЖБП и удваивает риск прогрессирования заболевания до выраженного фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. И наоборот, НАЖБП вносит вклад в метаболическую декомпенсацию СД 2 [6].

Результаты современных исследований продемонстрировали то, что печень секретирует молекулы, способные оказывать воздействие на метаболизм глюкозы при НАЖБП. Вероятно, что белково-секреторная функция гепатоцитов при НАЖБП нарушается с развитием стеатоза, и продукция гепатокинов связана с развитием воспаления и ИР [8]. Гепатокины – это белки, которые оказывают воздействие на метаболический процесс при помощи аутокринного, паракринного и эндокринного сигналинга [7–9]. Следовательно, данные нарушения могут приводить к манифестации СД.

Представляет интерес фетуин-В как гепатокин, который обладает эндокринной функцией за пределами печени, неблагоприятно воздействующей на чувствительность к инсулину. Материалы исследования, в котором анализировались 168 гепатокинов, из которых 32 секретировались гепатоцитами, пораженными при НАЖБП, продемонстрировали повышение уровеня фетуина-В у пациентов с НАЖБП и СД 2 [8–11]. Данные другого анализа показали, что гепатокин фетуин-В вызывает нарушение толерантности к глюкозе и повышен у пациентов с СД 2 c НАЖБП с фиброзом [8].

Таким образом, результаты накопленных исследований демонстрируют сильную патофизиологическую взаимосвязь между CД 2 и НАЖБП.

Влияние микробиоты на развитие НАЖБП

Необходимо отметить роль кишечной микрофлоры в формировании НАЖБП.

Как отмечено выше, в настоящее время не вызывает сомнений, что дисфункция и воспаление жировой ткани играют немаловажную роль в патогенезе НАЖБП, а новые данные продемонстрировали то, что процессы, происходящие в тонкой кишке, также вовлечены в развитие НАЖБП.

Результаты исследовательской работы, проведенной на лабораторных мышах, показали важное значение влияния кишечной микробиоты на уровень липидов, глюкозы и концентрации инсулина в сыворотке крови. Продемонстрировано: пероральное введение бактерий из слепой кишки мышей с ожирением гнотобионтным мышам без ожирения вызывает повышение концентрации ТГ, инсулина, глюкозы и степени ИР [9].

Активно изучается роль кишечной микробиоты у пациентов с ожирением и НАЖБП. Так, наиболее убедительные данные получены в отношении баланса популяции фирмикутов (Firmicutes) и бактероидов (Bacteroidetes). Следует отметить, что, несмотря на многообразие микроорганизмов, обитающих в просвете желудочно-кишечного тракта человека, более 90% кишечных бактерий у здоровых лиц представлены двумя основными типами – Firmicutes и Bacteroidetes. Типы Actinobacteria и Proteobacteria представлены в меньшей мере, к типу Bacteroidetes относятся грамотрицательные бактерии, к типу Firmicutes – грамположительные бактерии. В человеческой популяции значительное число лиц имеют близкие пропорции каждого из этих типов. В то же время на видовом и особенно штаммовом уровне микробиота каждого человека индивидуальна [12].

Микрофлора кишечника также оказывает существенное влияние на метаболизм желчных кислот. Синтезируемые в печени желчные кислоты конъюгируются с глицином или таурином в гепатоцитах и секретируются в двенадцатиперстную кишку, затем в значительной степени деконъюгируются и метаболизируются во вторичные и третичные желчные кислоты кишечной микрофлорой. Нарушение соотношения пула желчных кислот приводит к изменению кишечной микрофлоры, что в свою очередь способствует формированию НАЖБП путем воздействия на липидный и энергетический обмен [5, 6].

Основные патогенетические звенья представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Основные патогенетические звенья НАЖБП.

Примечание. ЭР – эндоплазматический ретикулум, ФНО-α – фактор некроза опухоли α, NF-κB – транскрипционный фактор.

 

Диагностика

Клинические проявления НАЖБП у большинства пациентов отсутствуют или слабо выражены. В реальной клинической практике пациенты часто обращаются к врачам по поводу жалоб, обусловленных коморбидными НАЖБП, ассоциируемыми с заболеваниями (например, артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов, ожирением, СД 2, фибромиалгиями и др.), и тогда НАЖБП становится диагностической находкой [1].

У больных стеатозом и НАСГ при проведении пальпации можно вывить умеренное увеличение размеров печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. Для установления диагноза НАЖБП необходим сбор алкогольного анамнеза.

Наиболее ранними важными критериями оценки повреждения печени при СД 2 являются повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы в плазме крови. Отмечено, что показатели АЛТ в сыворотке коррелируют с ИР и снижением чувствительности к инсулину в печени по сравнению с концентрацией значений АСТ и γ-глутамилтрансферазы [13].

Согласно современным рекомендациям важным критерием для диагностики НАЖБП является определение наличия избыточного содержания жира в печени по данным инструментальных и/или морфологических исследований [1].

Компьютерная томография и ультразвуковое исследование позволяют диагностировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить наличие стеатоза печени, выявить признаки портальной гипертензии.

Транзиентная эластография – неинвазивный метод на основе ультразвука, позволяющий одновременно оценивать степень стеатоза и фиброза печени, измеряющий параметр затухания и жесткость печени, коррелирующие со стадией ее фиброза [14].

В настоящее время в клиническую практику внедрено несколько диагностических панелей для определения активности процесса фиброгенеза (FIB-4, фибромакс, шкала фиброза НАЖБП – NAFLD fibrosis score, ВАRD и др.). Наибольшую диагностическую точность в рандомизированных исследованиях показала NAFLD fibrosis score [1, 5, 15].

При оценке фиброза по шкале NFS применяют 6 показателей: возраст, индекс массы тела, глюкоза плазмы, количество тромбоцитов и соотношение значений АСТ/АЛТ. Параметр NFS менее -1,455 имеет 90% чувствительность для исключения выраженного фиброза, тогда как более 0,675 обладает 97% специфичностью для выявления выраженного фиброза [15].

Общие возможности в лечении НАЖБП и СД 2

Подход к лечению включает диетотерапию и физические нагрузки, изменение поведения и фармакотерапию с учетом как этиопатогенетических факторов, так и фоновых заболеваний. В случае развития НАЖБП на фоне ожирения и СД 2 наиболее эффективным признано постепенное снижение массы тела вследствие модификации образа жизни (гипокалорийной диеты и умеренных физических нагрузок). Пациентам с НАЖБП противопоказаны полностью вегетарианский рацион, низкоуглеводные диеты и голодание.

Известно, что для уменьшения выраженности стеатоза при НАЖБП необходимо снижение массы тела не менее чем на 5% от первоначальных параметров. В то же время для устранения воспалительных и некротических изменений в печени при стеатогепатите потребуется снизить массу тела не менее чем на 10% от исходных показателей [1].

Очевидно, что диетические рекомендации должны быть направлены на уменьшение калорийности пищи. Однако в реальной клинической практике нередко можно встретиться с такой проблемой, как низкая приверженность надлежащим и долгосрочным диетическим рекомендациям, которые способствуют снижению массы тела. Поэтому в последнее время уделяется значительное внимание вопросу повышения переносимости диет, поскольку диетотерапия эффективна только тогда, когда пациент может соблюдать диетические рекомендации длительно, а в идеале следовать диете постоянно. Важно отметить, что рекомендуется ежедневно в пищевом рационе употреблять продукты, содержащие клетчатку. Так, введение в рацион пищевых волокон способствует достижению чувства насыщения у пациентов при меньшей общей суточной калорийности пищи. Исследования показали, что при использовании в рационе пищевых волокон отмечено повышение комплаентности при соблюдении ограничительных диет [16, 17].

Существуют разные классы пищевых волокон, которые значимо отличаются друг от друга по своим физико-химическим и физиологическим свойствам.

Псиллиум представляет собой производное шелухи оболочек семян подорожника овального (Plantago ovate), однолетнего травянистого лекарственного растения, широко культивируемого в тропических регионах мира, относящееся к категории водорастворимых, высоковязких гель-образующих и частично ферментируемых пищевых волокон. Заслуживает внимание то, что псиллиум обладает высокой способностью связывать воду: 1 г псиллиума связывает 40 мл воды [17].

Частичная ферментируемость псиллиума способствует уменьшению проблем с желудочно-кишечным трактом, таких как абдоминальная боль, вздутие и чувство распирания. Примечательно, что в Российской Федерации псиллиум представлен в виде лекарственного препарата Мукофальк («Доктор Фальк Фарма», Германия). В ряде работ продемонстрировано, что псиллиум при ожирении действует комплексно: пищевые волокна, входящие в состав препарата, способствуют замедлению прохождения пищи по пищеварительному тракту, удлиняют состояние насыщения [16, 17].

Важно отметить, что Мукофальк является лекарственным препаратом, и сырье псиллиума, которое используется для его производства, проходит строгий фармацевтический контроль качества. Часто сырье псиллиума в составе биологически активных добавок не отвечает стандартам качества фармацевтического производства и не может быть использовано для производства Мукофалька. Статус лекарственного препарата гарантирует, что в составе Мукофалька используется только качественное сырье, отвечающее строгим требованиям фармацевтического контроля Евросоюза. Это особенно важно, поскольку псиллиум является растительным сырьем, которое необходимо контролировать в плане зараженности вредителями, микробиологической чистоты, содержания тяжелых металлов и радионуклидов. Способы применения препарата Мукофальк представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Способы применения препарата Мукофальк.

 

Доказано, что при клинически значимом снижении массы тела, а также нормализации или тенденции к устойчивости параметров углеводного обмена отмечена положительная динамика клинических и лабораторных показателей, снижение индекса гистологической активности, степени фиброза печени [1].

Основная цель патогенетической терапии должна быть направлена на уменьшение выраженности стеатоза, предотвращение прогрессирования заболевания в стадии стеатогепатита, фиброза или цирроза, а также снижение риска сердечно-сосудистых осложнений [1, 6].

С учетом накопленных доказательств о ведущей роли ИР в этиопатогенезе НАЖБП и СД 2 патогенетически обоснованным представляется применение инсулиносенситайзеров – лекарственных средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину (бигуаниды, тиазолидиндионы) [1, 4, 5].

Основной механизм действия бигуанидов (метформин) заключается в повышении чувствительности инсулинзависимых тканей к инсулину за счет активации в них цАМФ-киназы, а следовательно, подавлении глюконеогенеза и повышении утилизации глюкозы мышечной тканью. Помимо воздействия на углеводный обмен метформин обладает способностью приводить к снижению аккумуляции ТГ в печени и уменьшению ассоциированного с ожирением хронического воспаления в жировой ткани [18, 19].

Тиазолидиндионы (пиоглитазон) показаны для лечения морфологически подтвержденного НАСГ, но безопасность и эффективность данного препарата при длительной терапии не доказана [1, 5], так как долгосрочное применение пиоглитазона может способствовать возникновению широкого спектра побочных эффектов. Пиоглитазон – селективный агонист γ-рецепторов (PPAR-γ), обнаруживаемых в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPAR-γ модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Пиоглитазон снижает ИР в периферических тканях и в печени, способствует уменьшению продукции глюкозы в печени [1, 5].

Необходимо отметить, что препараты из группы инсулиносенситайзеров не рекомендуется назначать в отсутствие установленных нарушений углеводного обмена (предиабета и СД) [20].

В то же время известно, что витамин Е (токоферол) в дозе 800 мг/сут оказывает положительное влияние на цитолиз, стеатоз и воспаление. Согласно современным рекомендациям назначение витамина Е (токоферола) обосновано при сочетании НАЖБП и СД, при НАЖБП без НАСГ и фиброза, при подозрении на НАСГ, но без гистологического подтверждения, а также при исходе НАЖБП в цирроз печени [1].

Следует учитывать и роль агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1). Так, арГПП-1 применяются в первую очередь у пациентов с СД 2 с избыточной массой тела и ожирением в качестве сахароснижающих препаратов.

Установлено, что использование арГПП-1 задерживает опорожнение желудка, что ускоряет возникновение чувства насыщения и способствует снижению постпрандиальных колебаний глюкозы плазмы [21].

По имеющимся данным, арГПП-1 продемонстрировали эффективность у пациентов с НАЖБП в том числе и без СД в отношении снижения массы тела, а также содержания жира в печени и активности печеночных трансаминаз, уменьшения печеночной плотности [5, 21, 22].

В последние годы появились данные о том, у пациентов с СД 2 на фоне приема ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (ипраглифлозина) уменьшаются печеночный стеатоз и воспаление [23, 24].

В то же время, учитывая роль кишечной микрофлоры в патогенезе НАЖБП, наряду с представленной ранее базисной терапией необходимо проводить коррекцию и дисбиотических изменений.

Представляют интерес данные исследований, которые продемонстрировали снижение численности и разнообразия бутират-продуцирующих бактерий у пациентов с СД и ожирением по сравнению со здоровыми. Кроме того, снижение данного вида бактерий выявлено у пациентов с предиабетом, что свидетельствует, по-видимому, о том, что дефицит бутират-продуцентов является одним из предикторов заболевания [25]. Бутират-продуцирующими бактериями нормальной микрофлоры толстой кишки являются грамположительные анаэробы, среди которых наибольшее значение имеют Faecalibacterium prausnitzii и Eubacterium rectale/Roseburia, поскольку составляют 5–10% общего пула микробиоты. Эффекты бутират-продуцирующих бактерий реализуются через синтез бутирата, являющегося естественным метаболитом кишечной микрофлоры. Важным физиологическим эффектом масляной кислоты является регуляция барьерной функции кишечника и восстановление нормальной кишечной проницаемости.

Так, действие масляной кислоты в отношении ожирения и ассоциированных с ним нарушений реализуется через физиологическое восстановление кишечной проницаемости, увеличение секреции кишечных инкретинов, снижение системного воспаления, повышение чувства насыщения, повышение чувствительности печени к инсулину и снижение стеатоза, снижение ИР и др. [26].

В качестве средства, восполняющего дефицит бутирата, можно использовать Закофальк, имеющий стандартизованную дозу масляной кислоты и инулина, а также систему доставки действующих веществ к точке приложения, а именно в толстую кишку. Добавление Закофалька (компания «Доктор Фальк Фарма») по 1 таблетке 3–4 раза в день к сахароснижающим препаратам может способствовать нормализации кишечной проницаемости.

Закофальк содержит 250 мг готового бутирата и 250 мг пищевого волокна инулина. Выявлено, что на фоне приема Закофалька возможно снижение аппетита (повышение концентрации бутирата в кишечнике приводит к активации синтеза анорексигенных гормонов и увеличению ГПП-1, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, пептида YY в плазме крови, непосредственно увеличивающих чувство сытости). Так, по данным исследования продемонстрировано, что на фоне совместного приема бутирата и инулина у пациентов с СД 2 отмечено клинически значимое уменьшение окружности талии и соотношения окружности талии к бедрам по сравнению с группой, которая получала плацебо. Продемонстрировано достоверное снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) и значительное повышение уровня ГПП-1 в группе пациентов, которые принимали бутират в комбинации с инулином [27].

Следует отметить, что при применении низкокалорийной диеты с существенным ограничением жиров значительно возрастает риск образования желчных камней. Для профилактики желчнокаменной болезни возможно применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК).

Данные клинических и экспериментальных исследований продемонстрировали следующие эффекты УДХК: гепатопротективный, антихолестатический, иммуномодулирующий, гипохолестеринемический, цитопротективный, антифибротический, антиоксидантный, апоптознормализующий, литолитический и антиканцерогенный [28–31].

Представляют интерес данные систематического обзора и метаанализа клинических исследований, которые опубликованы в 2018 г. [32]. Показан эффект УДХК, применяемой в различных дозах продолжительностью от 6 нед до 2 лет, на гликемические параметры.

Метаанализ 7 исследований с применением 8 групп лечения УДХК продемонстрировал значительное снижение уровня ГПН после терапии (-3,30 ммоль/л, 95% доверительный интервал – ДИ -6,36–-0,24, р=0,034; I2=28,95%).

Метаанализ 2 групп лечения продемонстрировал значительное снижение концентрации гликозилированного гемоглобина – HbA_1c (-0,41%, 95% ДИ -0,81–-0,01, р=0,042; I2=0%). Также метаанализ 4 групп лечения выявил существенное уменьшение уровня инсулина в плазме (WMD: -1,50 мг/дл, 95% ДИ -2,81–-0,19, р=0,025; I2=67,90%). Результаты данного метаанализа продемонстрировали, что УДХК значительно снижает концентрацию ГПН, HbA_1c и инсулина, что свидетельствует о ее положительном влиянии на гомеостаз глюкозы [32].

Необходимо отметить, что у пациентов с НАЖБП прием УДХК способствует уменьшению выраженности стеатоза, эффектов липотоксичности и фиброза печени.

Установлено, что желчные кислоты, включая УДХК, служат сигнальными молекулами с системными эндокринными функциями. Они регулируют собственную энтерогепатическую циркуляцию, а также гомеостаз глюкозы, ТГ и энергии [6].

В нескольких исследованиях показано уменьшение ИР под влиянием УДХК [33]. Результаты других исследований продемонстрировали, что у пациентов с НАЖБП УДХК приводит к уменьшению выраженности стеатоза, эффектов липотоксичности и, по некоторым данным, фиброза печени. Вместе с тем УДКХ способствует нормализации обмена липидов, уменьшает ИР, что, в свою очередь, направлено на уменьшение толщины комплекса интима–медиа [6, 34, 35].

Данные другого исследования продемонстрировали, что комбинация УДХК и ситаглиптина вызывает более выраженное снижение HbA_1c, чем монотерапия УДХК или ситаглиптином.

В исследование включены пациенты с СД 2 (HbA_1c≥7,0%) и хронической болезнью печени (НАЖБП). Первая группа исходно получала только УДХК в дозе 900 мг в течение 12 нед с последующим дополнительным включением в терапию ситаглиптина в дозе 50 мг на 12 нед (UDCA-first group). Вторая группа сначала получала монотерапию ситаглиптином в дозе 50 мг в течение 12 нед с последующим включением УДХК в дозе 900 мг на 12 нед. Исходные характеристики схожи между группами, получавшими сначала УДХК, и ситаглиптин. Продемонстрировано снижение уровня HbA_1c (с 7,0±0,3% до 6,4±0,5%; р=0,01) в 1-й группе, где пациенты принимали только УДКХ. Уровень HbA_1c еще больше снизился после добавления ситаглиптина (с 6,4±0,5% до 6,0±0,4%; p<0,01). Выводы исследования: прием УДХК в монотерапии уже приводил к статистически достоверному снижению уровня HbA_1c в среднем на 0,6%. Соответственно, комбинация УДХК и ситаглиптина приводит к более выраженному снижению уровня HbA_1c [36].

Согласно современным рекомендациям УДХК может быть применена при всех формах НАЖБП, в том числе на стадии НАСГ и в сочетании с другими диффузными заболеваниями печени [1].

Доказана эффективность УДХК в лечении НАЖБП, в частности НАСГ [1]. Важно отметить, что УДХК в дозе 15–30 мг/кг массы тела ежедневно в течение 24–48 нед приводит к достоверному снижению активности печеночных трансаминаз [37].

Так, материалы метаанализа продемонстрировали не только безопасность применения УДХК у пациентов с СД 2, но и тенденцию к снижению HbA_1c на 0,5% за счет лечения НАСГ (рис. 3) [32].

 

Рис. 3. Воздействие УДХК на углеводный обмен.

 

Согласно данным представленного исследования выявлены дополнительные эффекты высоких доз УДХК (дозировка 25–30 мг/кг) при НАСГ. Продемонстрировано улучшение показателей углеводного обмена при СД 2 и нарушении толерантности к глюкозе (рис. 4) [38].

 

Рис. 4. Действие высоких доз УДХК (25–30 мг/кг) на показатели углеводного обмена у пациентов с НАСГ.

 

Сочетание НАЖБП и СД 2 обусловлено множеством сходных по типу патогенетических механизмов. Учитывая представленные данные, патогенетически обоснованным является применение препаратов УДХК в комплексной терапии СД 2 и ожирения.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено достаточное количество препаратов УДХК. Референтным препаратом УДХК в странах Европы (EU Harmonised Birth Dates, related Data Lock Points, allocated P-RMSs, June 2009), а также в России является препарат Урсофальк.

Урсофальк выпускается в 2 формах: капсулы по 250 мг и таблетки по 500 мг. При назначении высоких доз удобно применение в виде таблеток – 500 мг.

Для профилактики образования желчных конкрементов Урсофальк назначают в дозе 8–10 мг/кг массы тела в сутки (вся доза однократно на ночь) в течение 1–3 мес. При НАСГ УДХК (Урсофальк) назначается в дозе 10–15 мг/кг в сутки в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6–12 мес и более.

Заключение

Подводя итоги, следует подчеркнуть, что плейоморфность НАЖБП проявляется многообразием сопутствующих патофизиологических состояний [5], коморбидность предписывает комплексный подход к лечению пациентов с применением арсенала лекарственных средств, одновременно учитывающих все патогенетические звенья заболеваний.

Таким образом, всесторонний подход к ведению пациентов с применением комбинации УДХК и препаратов, способствующих модификации пищевого поведения, стабилизации нормальной микрофлоры кишечника, демонстрирует эффективность не только для лечения, но и для профилактики метаболических нарушений у пациентов с НАЖБП и СД 2. В то же время данная тактика лечения позволяет улучшить и качество жизни больных с полиморбидными заболеваниями.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Nina A. Petunina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: milena.telnova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9390-1200

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Milena E. Telnova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: milena.telnova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8007-9721

кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Goncharova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: milena.telnova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7025-8427

канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Narine S. Martirosian

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: milena.telnova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0202-1257

канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Irina A. Kuzina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: milena.telnova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7923-4894

ассистент каф. эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files