Peculiarities of hemostasis in patients with COVID-19

Full Text

Список сокращений

АДФ – аденозиндифосфат

вч-СРБ – высокочувствительный С-реактивный белок

КТ – компьютерная томография

ффВ – фактор фон Виллебранда

ффВ:Аг – антиген фактора фон Виллебранда

ЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатация

A – размер тромба в разные промежутки времени

ASA – арахидоновая кислота

AUC – Area Under the Curve (площадь под кривой)

CFT – Clot Formation Time (время формирования тромба)

CLT – Clot Lysis Time (время лизиса сгустка)

CS – Clot Size (размер сгустка)

CT – Clotting Time (время свертывания)

D – Density (плотность тромба)

Li – индекс лизиса тромба в разные промежутки времени

LOT – Lysis Onset Time (время начала лизиса)

LP – Lysis Progression (скорость развития лизиса)

LTE – Lysis Time Estimated (ожидаемое время лизиса)

MCF – Mean Clot Firmness (максимальная плотность сгустка)

PaO₂/FiO₂ – индекс оксигенации

RISTO – ристоцетин

SpO₂ – насыщение крови кислородом

TRAP-6 – Thrombin Receptor-Activated Peptide-6 (пептид-6, активирующий рецептор тромбина)

Tsp – Time of spontaneous clots onset (время появления спонтанных сгустков)

V – средняя скорость роста сгустка

Vi – начальная скорость роста тромба

Vst – стационарная скорость роста тромба

Введение

Коронавирусная инфекция COVID-19 зачастую ассоциирована с тромботическими осложнениями [1]. Частота возникновения венозных тромбозов разнообразной локализации у госпитализированных с COVID-19 пациентов приблизительно составляет 15–35% [2]. Характерной особенностью этого заболевания является развитие микроангиопатии в виде деструктивного тромбоваскулита и микротромбозов капилляров легочного русла [3, 4].

К настоящему моменту точные патофизиологические механизмы развития COVID-19-индуцированной коагулопатии остаются невыясненными. В ряде кратких отчетов сообщалось о прямом поражении эндотелия вирусной инфекцией [5, 6], однако эти данные остаются противоречивыми. В целом повреждение эндотелия может привести, с одной стороны, к активации агрегации тромбоцитов посредством усиления выброса фактора фон Виллебранда (ффВ), а с другой, к активации плазменного гемостаза посредством высвобождения тканевого фактора [7, 8]. В настоящее время для лечения COVID-19-индуцированной коагулопатии используют терапию антикоагулянтами [9, 10], однако остается неясным, насколько отдельные факторы формирования тромба влияют на течение заболевания.

Цель исследования – оценить взаимосвязь различных факторов формирования тромба с тяжестью течения заболевания у пациентов с COVID-19.

Материалы и методы

Условия проведения

Исследование проводили на базе ГБУЗ «ГКБ им. И.В. Давыдовского» (Москва) в период с мая по июнь 2020 г.

Критерии соответствия

В исследование включены 58 пациентов с COVID-19 и 47 здоровых добровольцев, набранных в качестве контрольной группы.

Критерии включения:

• пациенты с высокой вероятностью COVID-19-ассоциированной пневмонии по данным компьютерной томографии (КТ), подтвержденной результатами полимеразной цепной реакции;
• среднее либо тяжелое течение заболевания (табл. 1);
• наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании.

 

Таблица 1. Критерии определения тяжести течения заболевания у пациентов с COVID-19 Table 1. Criteria for determining the severity of the course of the disease in patients with COVID-19
Среднее течение	Тяжелое течение
Температура тела >37,5°C	Частота дыхательных движений >30 в минуту
Частота дыхательных движений 22–30 в минуту	SpO2≤93%
I или II стадии пневмонии по данным КТ	PaO2/FiO2≤300 мм рт. ст.
Повышение концентрации С-реактивного белка ≥10 мг/л	III или IV стадии пневмонии по данным КТ
	Сниженный уровень сознания, ажитация
	Концентрация лактата в артериальной крови >2 ммоль/л

 

Критерии исключения:

• прием антикоагулянтов в анамнезе;
• больные в критическом состоянии;
• несоблюдение протокола исследования.

Набор контрольной группы проводили до начала пандемии. В рамках настоящего исследования мы использовали группу, включенную ранее в наши работы по гемостазу [11, 12]. Критерии исключения для контрольной группы подразумевали наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта, хронической обструктивной болезни легких, тромбозов любой локализации, онкологических заболеваний, употребление антикоагулянтов или антиагрегантов, отсутствие активного воспалительного процесса на момент включения в исследование.

Клиническое обследование

Всем пациентам проводилось стандартное клиническое обследование. Здоровым добровольцам выполнены осмотр и анализы крови.

При поступлении (точка №1, Т1) всем пациентам проведены:

• тест эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии для оценки функции эндотелия;
• импедансная агрегометрия;
• тромбодинамика и ротационная тромбоэластометрия;
• количественный анализ антигена фактора фон Виллебранда (ффВ:Аг).

Все исследования (кроме измерения ффВ:Аг) выполняли повторно на 3-й (точка №2, Т2) и 9-й (точка №3, Т3) дни госпитализации.

Тест ЭЗВД. С целью оценки функции эндотелия всем пациентам проведен тест ЭЗВД в соответствии со стандартной методикой [13].

Анализ образцов крови. Образцы получали до введения антикоагулянтов. Периферическую венозную кровь набирали в количестве 4,5 мл в пробирки, содержащие в качестве антикоагулянта 0,105 М цитрата натрия. В Т2 и Т3 взятие образцов производили не менее чем через 12 часов от последнего введения антикоагулянта. В случае постоянной инфузии нефракционированного гепарина взятие образцов осуществляли без четкой привязки ко времени. Промежуток между взятием крови и началом анализа составлял не более15 мин.

Импедансная агрегометрия. Для проведения импедансной агрегометрии применяли анализатор Multiplate (Roche, Швейцария) [14]. В качестве активаторов тромбоцитов использовались арахидоновая кислота – ASA (20 мкг), аденозиндифосфат (АДФ, 20 мкг), пептид-6, активирующий рецептор тромбина (Thrombin Receptor-Activated Peptide – TRAP-6; 20 мкг) и ристоцетин (RISTO, 12 мкг).

Ротационная тромбоэластометрия. Исследование проводили на аппарате ROTEM (Roche, Швейцария) в режиме NATEM. Для анализа использовали следующие показатели: время свертывания (Clotting Time – CT, в секундах), время формирования тромба (Clot Formation Time – CFT, в секундах), размер тромба в разные промежутки времени (A5–A30, в мм), угол α (α, в градусах), максимальная плотность сгустка (Mean Clot Firmness – MCF, в мм), индекс лизиса тромба в разные промежутки времени (Li30, %; Li45, %; Li60, %), время начала лизиса (Lysis Onset Time – LOT, в секундах).

Тромбодинамика. Исследование выполняли на анализаторе «Тромбодинамика T-2» (ООО «ГемаКор», Россия) по стандартной методике [15]. Анализировали следующие параметры: средняя скорость роста сгустка (V, мкм/мин), начальная и стационарная скорости роста тромба (Vi, мкм/мин; Vst, мкм/мин), размер сгустка (Clot Size – CS, мкм), плотность тромба (Density, усл. ед.), время появления спонтанных сгустков (Time of spontaneous clots onset – Tsp, в минутах). Для индукции лизиса добавляли стандартный активатор с урокиназой. В качестве параметров лизиса оценивали время начала лизиса (LOT, в минутах), скорость развития лизиса (Lysis Progression – LP, % лизиса исходного сгустка в минуту), время лизиса сгустка (Clot Lysis Time – CLT, в минутах) и ожидаемое время лизиса (Lysis Time Estimated – LTE, в минутах).

Количественный анализ ффВ:Аг производили с использованием системы латексного иммуноферментного анализа HemosIL (Werfen, США) по стандартной методике. В качестве анализатора использовали ACL TOP (Werfen, США).

Соответствие принципам этики

Протокол исследования был сформирован в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрен Московским городским независимым этическим комитетом (протокол №70, 11.05.2020). Каждый пациент подписал письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнен с использованием языка программирования Python 3 и пакетов NumPy, SciPy и Pandas. Для сравнения распределения количественных показателей между независимыми выборками пациентов использовали U-критерий Манна–Уитни. Для сравнения качественных показателей между независимыми выборками пациентов применяли точный тест Фишера. Для оценки изменения количественных показателей у одного пациента между различными временными отметками использовали знаково-ранговый тест Уилкоксона. Уровень значимости α для значений p определен как 0,05. Для контроля ошибок I типа мы рассчитали значения q уровня ложных находок с помощью процедуры Бенджамина–Хохберга, при этом установлен порог в 0,1 для ограничения уровня ложноположительных результатов ниже 10%.

Результаты

Клиническая информация

1. Сравнение контрольной группы и пациентов с COVID-19.

Пациенты с COVID-19 достоверно чаще страдали артериальной гипертензией по сравнению с контрольной группой. В группе с COVID-19 отмечено повышение концентрации креатинина, общего холестерина, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), глюкозы и увеличение активности аспартатаминотрансферазы.

2. Сравнение подгрупп пациентов.

В исследовании участвовали 58 пациентов с COVID-19: 39 – в подгруппе со средней тяжестью течения заболевания и 19 – в подгруппе с тяжелым течением. Между подгруппами не отмечено значимых различий по клинико-демографическим характеристикам (табл. 2). У пациентов с тяжелым течением заболевания зарегистрировано более значимое повышение маркеров системного воспаления (см. табл. 2).

 

Таблица 2. Сравнение подгрупп пациентов Table 2. Comparison of patient subgroups
Характеристики	Контроль (n=47)	COVID-19 (n=58)	p
Возраст, годы	52,0 [33, 0; 61, 5]	56,0 [46, 0; 65, 0]	0,06
Мужской пол, %	40	39	1,00
Курение, %	13	7	0,34
Артериальная гипертензия, %	17	63	<0,01
Сахарный диабет, %	4	16	0,11
Инфаркт миокарда в анамнезе, %	0	4	0,50
Креатинин, мкмоль/л	72,5 [64, 8; 96, 0]	103 [9, 8; 122, 25]	<0,01
Общий холестерин, ммоль/л	5,2 [4, 7; 5, 8]	4,365 [3, 4; 4, 6]	0,03
вч-СРБ, мг/л	0,7 [0, 1; 1, 7]	37,2 [17, 2; 76, 0]	<0,01
Глюкоза, ммоль/л	5,7 [5, 5; 6, 3]	6,25 [5, 8; 7, 48]	0,03
Аспартатаминотрансфераза, Ед/л	25,0 [20, 0; 34, 0]	47 [34, 8; 72, 25]	<0,01
Характеристики	Среднее течение (n=39)	Тяжелое течение (n=18)	p
Возраст, годы	55,0 [45, 4; 65, 0]	57,0 [52, 5; 70, 25]	0,17
Мужской пол, %	38	39	1,00
День заболевания в Т1, дни	7,3 [4, 5; 9, 0]	7,4 [6, 0; 9, 7]	0,16
Курение, %	5	11	0,59
Артериальная гипертензия, %	61	67	0,77
Креатинин, мкмоль/л	101 [90, 3; 117, 5]	101 [84, 8; 120, 25]	0,47
вч-СРБ, мг/л	25,65 [12, 4; 50, 35]	71,1 [29, 9; 99, 57]	<0,01
D-димер, нг/мл	337,0 [186, 0; 558, 0]	745,0 [376, 0; 1502, 0]	<0,01
Прокальцитонин, нг/мл	0,05 [0, 0; 0, 09]	0,2 [0, 1; 0, 32]	<0,01
КТ-стадия, n	КТ-1 – 14	КТ-1 – 0	<0,01
	КТ-2 – 17	КТ-2 – 6
	КТ-3 – 7	КТ-3 – 12
Необходимость в дыхательной поддержке, %	5	94	<0,01

 

Во время госпитализации все пациенты получали антикоагулянтную терапию; 7 пациентам (все из «тяжелой» подгруппы) потребовалась инвазивная или неинвазивная вентиляция легких, 2 из них умерли.

Тест ЭЗВД

1. Пациенты с COVID-19 имели сниженные значения ЭЗВД по сравнению с контрольной группой, средние значения оставались в пределах нормы: 9,2 [6, 4; 15, 1]% vs 7,14 [4, 2; 11, 1] % (p=0,02; рис. 1).
2. Между пациентами разных подгрупп значимых различий в результатах ЭЗВД не наблюдалось (см. рис. 1).

 

Рис. 1. Результаты теста ЭЗВД в 1, 2 и 3-й точках.

Примечание. Здесь и на рис. 2–4: *p<0,05, q>0,1; **p<0,05, q<0,1.

 

Агрегация тромбоцитов

1. У пациентов с COVID-19 зафиксированы более низкие значения агрегации, индуцированной АДФ (AUC АДФ составила 43,9 [34, 0; 50, 0] vs 48,5 [42, 0; 53, 3]; p=0,04) и TRAP-6 (AUC TRAP-6 составила 60,0 [41, 0; 71, 0] vs 67,5 [60, 8; 86, 3]; p=0,05) по сравнению с контрольной группой (рис. 2).
2. Значимых различий между подгруппами в значениях индуцированной агрегации тромбоцитов в Т1 не зарегистрировано. Показатели индуцированной агрегации находились на нижнем уровне референсных значений. В динамике наблюдали увеличение показателей агрегации, индуцированной ASA, АДФ и TRAP-6, в обеих подгруппах. Увеличение показателей агрегации, индуцированной АДФ, тромбином и RISTO, оказалось статистически значимо более выраженным в подгруппе с тяжелым течением (см. рис. 2).

 

Рис. 2. Результаты исследования импедансной агрегометрии в 1, 2 и 3-й точках.

 

Ротационная тромбоэластометрия

1. У пациентов с COVID-19 отмечался более быстрый рост тромба (CT, с, 638,5 [481, 0; 848, 5] vs 832,0 [709, 0; 937, 0]; p<0,01) и его больший размер (A30, мм, 59,0 [53, 0; 64, 0] vs 53,0 [47, 0; 56, 5]; p<0,01) в разных временных интервалах эксперимента, так же как и более раннее начало лизиса сгустка (LOT, с, 5108 [4655, 5; 5214, 5] vs 5674,0 [5090, 0; 8093, 0]; p=0,05), по сравнению с контрольной группой (рис. 3).
2. Между подгруппами пациентов не имелось значимой разницы в размере тромба и скорости его роста в разных временных интервалах исследования. В подгруппе средней тяжести течения заболевания отмечалось значимое уменьшение размера и скорости роста сгустка в Т2 по сравнению с Т1. В группе тяжелого течения присутствовала только тенденция.

 

Рис. 3. Результаты исследования ротационной тромбоэластометрии во временных точках 1, 2 и 3.

 

Тромбодинамика

1. У пациентов с COVID-19 зафиксирована большая оптическая плотность сгустка (D, опт. ед., 29 425,0 [26 724, 0; 31 945, 0] vs 26 913,0 [23 858, 5; 30 786, 8]; p=0,01) и более раннее появление спонтанных сгустков в плазме крови (Tsp, мин, 29,7 [19, 0; 54, 2] vs 55,5 [44, 4; 85, 7]; p<0,01) по сравнению с контрольной группой (рис. 4).
2. У подгруппы пациентов с тяжелым течением по сравнению с подгруппой пациентов с течением заболевания средней тяжести отмечалась большая оптическая плотность фибринового сгустка (D, опт. ед., 28 212,0 [26 229, 0; 29 939, 0] vs 31 630,0 [29 690, 0; 35 770, 0]; p=0,02), но различие не сохранилось статистически значимым после применения поправки на множественные сравнения (FDR>0,1). В обеих подгруппах в динамике показано уменьшение степени роста сгустков (размер и плотность). Однако этот эффект оказался более выраженным среди пациентов из группы средней тяжести течения заболевания.

 

Рис 4. Результаты исследования тромбодинамики во временных точках 1, 2 и 3.

 

Фибринолиз

1. У пациентов с COVID-19 имело место более раннее начало лизиса сгустка (LOT, мин, 30,5 [26, 8; 38, 5] vs 63,3 [42, 6; 80, 7]; p<0,01), а также большая скорость и эффективность лизиса (LP, % в минуту, 5,2 [3, 1; 8, 1] vs 2,0 [1, 4; 3, 4]; p<0,01).
2. Между разными подгруппами пациентов не обнаружено значимой разницы в параметрах фибринолиза как в Т1, так и при дальнейших измерениях.

Обсуждение

Гиперкоагуляция описана при различных вирусных инфекциях: гриппе H1N1, лихорадке Эбола, СПИДе, гепатите С, цитомегаловирусной инфекции и др. [16–20]. Коронавирусная инфекция часто осложняется развитием коагулопатии, что приводит к возникновению синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и различным тромбоэмболическим осложнениям [21, 22]. Более того, в посмертных исследованиях пациентов, умерших от коронавирусной инфекции, в 87% случаев наблюдали тромбоцитарно-фибриновые тромбы в артериях малого калибра [23].

Процесс формирования тромба состоит из следующих основных этапов: повреждение эндотелия, активация тромбоцитов, активация плазменных факторов свертывания и фибринолиз. Для изучения возможного вклада каждого компонента в процесс тромбообразования у пациентов с COVID-19 проводилась отдельная оценка каждого фактора и исследовалась их взаимосвязь с тяжестью течения заболевания.

Предположение, что повреждение эндотелия играет ведущую роль в коагулопатии, вызванной коронавирусной инфекцией, является достаточно рациональным. В серии работ описана возможная роль повреждения эндотелия и его дисфункции в прогрессировании коронавирусной инфекции [7, 24–26], что, в целом, может быть обусловлено прямым инфицированием эндотелия вирусом SARS-CoV-2 [6, 27]. Повреждение эндотелия также подтверждено прямым измерением эндотелиальных биомаркеров, таких как ффВ, ADAMTS 13 и т.д. [28–30].

В настоящей работе мы оценивали функцию эндотелия с помощью теста ЭЗВД, который широко используется в качестве предиктора нежелательных событий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [31, 32]. У 70% пациентов значения теста ЭЗВД находились в пределах нормальных значений, более того, у 24% пациентов отмечались значения ЭЗВД в 2–2,5 раза выше среднего значения у здоровых людей (12,0±3,2) [33]. Известно, что острые воспалительные процессы влияют на эндотелиальную функцию [34]. Именно поэтому мы наблюдали снижение значений теста ЭЗВД на 3-й день нашего исследования, к 9-му же дню значения теста ЭЗВД восстанавливались. Однако следует отметить, что даже на 3-й день исследования значения теста оставались в пределах нормы.

Одним из важнейших регуляторов процессов гемостаза является ффВ. Серия работ показала повышение уровня ффВ у пациентов с коронавирусной инфекцией, особенно в случае тяжелого ее течения [30, 35–37]. В настоящем исследовании мы также получили статистически значимое повышение содержания ффВ:Аг, наиболее выраженное среди более тяжелых пациентов. Таким образом, с одной стороны, мы видим признаки повреждения эндотелия в виде значимого повышения ффВ, с другой – отсутствие значимого снижения способности эндотелия выделять NO. Как же объяснить это противоречие? Вероятнее всего, у пациентов с коронавирусной инфекцией среднего и тяжелого течения имеется преимущественно локальное поражение эндотелия микроциркуляторного русла (предположительно, легких), что не отражается на его генерализованной функции.

Значимая активация тромбоцитов при коронавирусной инфекции продемонстрирована в серии работ [8, 38]. Недавний метаанализ, включивший 12 исследований, показал улучшение прогноза у пациентов, получавших лечение аспирином в случае тяжелого течения коронавирусной инфекции [39]. Однако ряд других авторов ставят под сомнение пользу от назначения аспирина, которая может быть нивелирована повышенным риском развития кровотечений [40, 41]. В нашем исследовании исходное снижение уровня агрегации тромбоцитов у пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой сопровождалось последующим увеличением реактивности тромбоцитов. Данный феномен оказался более выраженным среди пациентов с тяжелым течением заболевания, что соответствует данным литературы [8]. В настоящей работе мы впервые показали отсроченный характер активации тромбоцитов при коронавирусной инфекции.

Напротив, мы обнаружили, что активация плазменного звена коагуляции была более выражена у пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой уже с самого начала заболевания. Более того, уровень активации коррелировал с тяжестью течения заболевания, особенно во время прогрессирования болезни. Важным является тот факт, что активация определялась несмотря на 100% применение антикоагулянтов у этих больных. Оптимальная антикоагулянтная терапия, в особенности у тяжелых пациентов, требует дальнейшего изучения.

Кроме того, мы показали, что процесс эндогенного фибринолиза оказался значительно более активным у больных с COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Однако мы не нашли различий в процессах эндогенного фибринолиза между подгруппами пациентов с тяжелым течением и средней тяжестью течения заболевания, за исключением повышенного уровня D-димера (особенно среди тяжелобольных пациентов), как и описано большинством других авторов [42, 43].

Заключение

Исследование показало ведущую роль плазменного звена гемостаза у пациентов с COVID-19-индуцированной коагулопатией. Активация тромбоцитов, по-видимому, носит вторичный характер и запускается после плазменного гемостаза. Плазменный гемостаз с последующей вторичной активацией тромбоцитов коррелируют с тяжестью течения заболевания COVID-19. У больных со средним и тяжелым течением коронавирусной инфекции имеется преимущественно локальная, нежели генерализованная эндотелиальная дисфункция.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Исследование поддержано грантом Правительства Москвы на реализацию научно-практического проекта в медицине №2312-44/22.

Funding source. The study was supported by a grant from the Government of Moscow for the implementation of a scientific and practical project in medicine No. 2312-44/22.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Anna I. Kalinskaya

Davydovsky City Clinical Hospital; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2316-4238

канд. мед. наук, зав. отд-нием неотложной кардиологии для больных с острым инфарктом миокарда; доц. каф. кардиологии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Oleg A. Dukhin

Davydovsky City Clinical Hospital; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2278-1154

врач-кардиолог; аспирант

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ivan A. Molodtsov

Davydovsky City Clinical Hospital

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8154-9350

медицинский статистик

Russian Federation, Moscow

Aleksandra S. Anisimova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1215-132X

врач-ординатор

Russian Federation, Moscow

Denis A. Sokorev

Davydovsky City Clinical Hospital

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4887-2185

врач-кардиолог

Russian Federation, Moscow

Antonina K. Elizarova

Davydovsky City Clinical Hospital; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8715-8916

врач-кардиолог; аспирант

Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga A. Sapozhnikova

Davydovsky City Clinical Hospital

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6520-5926

врач-кардиолог

Russian Federation, Moscow

Kseniya A. Glebova

Davydovsky City Clinical Hospital

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2559-9449

врач-кардиолог

Russian Federation, Moscow

Soslan S. Shakhidzhanov

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5677-8052

науч. сотр. лаб. биофизики

Russian Federation, Moscow

Ilia S. Spiridonov

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7514-0559

вед. инженер отдела разработок

Russian Federation, Moscow

Fazly I. Ataullakhanov

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology; University of Pennsylvania

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3403-181X

канд. физ.-мат. наук, д-р биол. наук, проф., гл. науч. сотр.; приглашенный проф.

Russian Federation, Moscow; Philadelphia, USA

Alexander V. Shpektor

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6190-6808

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., рук-ль Университетской клиники кардиологии

Russian Federation, Moscow

Elena Yu. Vasilieva

Davydovsky City Clinical Hospital; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kalinskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6310-7636

д-р мед. наук, проф., глав. врач; рук-ль лаб. атеротромбоза

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files