Withdrawal syndrome after tyrosine kinase inhibitors discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia

Full Text

Список сокращений

БМО – большой молекулярный ответ (соотношение BCR::ABL1/ABL≤0,1% и ≥0,01%)

БМО4 – соотношение BCR::ABL1/ABL≤0,01 и >0,0032% или неопределяемый уровень BCR::ABL1 при количестве ABL≥1,0×10⁴

ДИ – доверительный интервал

ИГ – историческая группа

ИТК – ингибиторы тирозинкиназ

ИТК2 – ингибиторы тирозинкиназ II поколения

Ме – медиана

МО – молекулярный ответ

МР – молекулярный рецидив

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

НЯ – нежелательные явления

ПГ – проспективная группа

РБЛ – ремиссия без лечения

СО – синдром отмены

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

Введение

Продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) значительно выросла после внедрения в клиническую практику лечения ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) [1, 2]. Почти у 40% больных ХМЛ возможно достижение и поддержание в течение длительного времени большого молекулярного ответа (БМО) [3].

В ряде клинических исследований установлено, что в 40–60% случаев больные ХМЛ со стабильным БМО могут сохранять так называемую ремиссию без лечения (РБЛ) после прекращения терапии ИТК [4–11]. Примерно у 1/2 пациентов после отмены ИТК развивается молекулярный рецидив (МР) [12–14]. Критерием МР в современных исследованиях является потеря БМО (превышение уровня белка с повышенной тирозинкиназной активностью, продукта гена BCR::ABL1, BCR::ABL1>0,1%) [15]. У 98% больных БМО восстанавливается после возобновления терапии ИТК [16], что служит показателем безопасности наблюдения в РБЛ. В российском проспективном исследовании RU-SKI вероятность восстановления БМО и БМО4 (определяется как соотношение BCR::ABL1/ABL≤0,01 и >0,0032% или как неопределяемый уровень BCR::ABL1 при количестве ABL≥1,0×10⁴) к 3 годам наблюдения составила 100% [11].

Предполагается, что прекращение терапии приведет к исчезновению нежелательных явлений (НЯ) ИТК, и действительно, большинство НЯ, связанных с лечением, регрессирует после отмены ИТК [17]. Однако примерно у 1/3 пациентов после отмены лечения наблюдается болевой синдром в суставах, мышцах и костях, а в некоторых случаях – кожный зуд [18]. Перечисленные симптомы впервые описаны J. Richter и соавт. в 2014 г. и в настоящее время расцениваются как синдром отмены (СО) терапии ИТК [19]. По результатам метаанализа 10 исследований по отмене ИТК взвешенная средняя частота СО составляет 27% [16].

СО чаще всего возникает в течение первых недель после прекращения лечения, может сохраняться на протяжении нескольких месяцев, исчезает самостоятельно либо после назначения анальгетиков или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); в редких случаях требуется назначение преднизолона [18, 19]. Развитие СО описано как после применения иматиниба [20–22], так и после лечения ИТК II поколения (ИТК2) [7, 8, 22, 23]. Таким образом, это НЯ характерно для всего класса препаратов. Согласно данным J. Richter и соавт., проявления СО быстро купировались после возобновления приема ИТК [19].

Точные патофизиологические механизмы развития СО не установлены. Предположительно, его возникновение связано с BCR:ABL1-независимыми эффектами ИТК, включающими в себя ингибирование сигнального пути с-kit и α- и β-PDGF рецепторов [24, 25].

Высказывались предположения о возможном противовоспалительном эффекте ИТК, который элиминируется после их отмены, что приводит к развитию мышечно-скелетной боли [22]. Однако взаимосвязь развития СО с повышением активности воспалительных маркеров и креатинфосфокиназы, а также с наличием электролитных нарушений не подтверждена [19–21].

В исследовании ENESTfreedom отмечено более частое появление мышечно-скелетного болевого синдрома у женщин [7], а японской группой исследователей показана взаимосвязь синдрома СО с низкой массой тела [21]. В исследованиях STIM2 и EURO-SKI описана взаимосвязь с длительностью предшествующей терапии ИТК и наличием заболеваний опорно-двигательного аппарата в анамнезе [22]. В корейском исследовании KID фактором развития СО оказался более длительный срок терапии иматинибом [20]. В исследовании KID сообщалось, что пациенты с СО имели большую вероятность сохранения РБЛ по сравнению с больными без СО (79,5% vs 49,5%; р=0,003) [20], однако эти данные не подтверждены другими исследователями [22, 26].

Таким образом, получены противоречивые данные о клинических и биологических факторах, которые могут быть взаимосвязаны с развитием СО – нового НЯ, возникающего после прекращения терапии ИТК у больных ХМЛ. Механизмы развития СО продолжают оставаться предметом изучения.

Цель исследования – определить клинические особенности СО и факторов его развития у больных ХМЛ после прекращения терапии ИТК в российской когорте пациентов. Дополнительной задачей стала оценка взаимосвязи СО и вероятности развития МР после отмены ИТК.

Материалы и методы

Участники исследования

Отмена ИТК и наблюдение в РБЛ выполнены у 183 больных ХМЛ с БМО: 109 пациентов из проспективной группы (ПГ) – участников исследования RU-SKI 2015–2019 гг., и 74 пациентов из исторической группы (ИГ) – с отменой ИТК вне исследований в 2005–2016 гг. (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики 183 больных ХМЛ на момент отмены ИТК Table 1. Clinical and demographic characteristics of 183 patients with chronic myeloid leukemia (CML) at the time of discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (TKI)
	Все пациенты	ИГ	ПГ
Всего больных, абс. (%)	183 (100)	74 (100)	109 (100)
Пол (мужчины/женщины), абс.	71/112	24/50	51/58
Возраст [Ме (диапазон)], годы	43 (21–86)	39 (22–76)	44 (21–86)
Риск по Sokal* на момент постановки диагноза, абс. (%):
Низкий	108 (59)	44 (59)	64 (59)
Промежуточный	44 (24)	17 (23)	27 (25)
Высокий	22 (12)	10 (14)	12 (11)
Нет данных	9 (5)	3 (4)	6 (5)
Общий срок терапии ИТК [Ме (диапазон)], годы	7 (0,5–18)	6 (0,5–13,3)	7 (3–18)
Длительность БМО [Ме (диапазон)], годы	3,6 (0,1–10,8)	3 (0,1–9,8)	3,6 (1–10,8)
Терапия перед прекращением лечения, абс. (%):
Иматиниб	123 (67)	48 (65)	75 (69)
ИТК2	60 (33)	26 (35)	34 (31)
Нилотиниб	47 (26)	16 (22)	31 (28)
Дазатиниб	12 (6,5)	9 (12)	3 (3)
Бозутиниб	1 (0,5)	1 (1)	0 (0)
Беременность, абс. (%)	34 (19)	24 (32)	10 (9)
*Индекс Sokal позволяет прогнозировать выживаемость при ХМЛ на основе клинической и лабораторной оценки. Показатель используется для прогнозирования исхода при постановке диагноза ХМЛ перед началом лечения.

 

Дизайн исследования и критерии соответствия

Проспективное исследование RU-SKI проводилось на основе модифицированного протокола международного многоцентрового исследования EURO-SKI [6].

Основные критерии включения пациентов в ПГ:

1) хроническая фаза ХМЛ;

2) терапия ИТК>3 лет;

3) БМО>2 лет, которому соответствовал как минимум БМО4 с уровнем BCR::ABL1≤0,01% по стандартной международной шкале (International Scale – IS).

После отмены ИТК уровень BCR::ABL1 оценивали 1 раз в месяц на протяжении первых 6 мес, далее каждые 2 мес с 6 до 12 мес и каждые 3 мес после 12 мес. МР, при котором возобновляли прием ИТК, считали однократную потерю БМО (BCR::ABL1>0,1%).

Критерии включения пациентов в ИГ:

1) хроническая фаза ХМЛ;

2) терапия любыми ИТК;

3) длительность БМО (как минимум МО4) >1 года.

После отмены ИТК рекомендовали регулярный молекулярный мониторинг уровня BCR::ABL1 1 раз в 4–6 нед. Критерием МР являлась потеря БМО. В отдельных случаях выполнялось возобновление терапии без потери БМО (по решению врача и пациента).

Среди всех 183 больных ХМЛ с отменой ИТК имелись 34 беременные пациентки, у которых допускалось возобновление терапии при потере БМО2 (BCR::ABL1>1%).

Методы оценки целевых показателей

СО определяли как впервые возникший скелетно-мышечный болевой синдром или нарастание выраженности симптоматики сопутствующих заболеваний опорно-двигательного аппарата на 1-м году наблюдения после отмены ИТК. Степень выраженности симптомов определяли по классификации Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v. 4) [27].

Соответствие принципам этики

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии», №105 от 29.04.2015. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Статистический анализ

Применяли методы описательной статистики, частотного анализа. Выживаемость оценивали методом Каплана–Мейера с использованием логрангового теста для категориальных и целочисленных факторов при сравнительном анализе. Для сравнения групп использовали тест Манна–Уитни, U-тест и критерий χ². Различия считали статистически значимыми при уровне p≤0,05. Для оценки взаимосвязи СО и развития МР выполняли лэндмарк-анализ.

Результаты

Медиана (Ме) наблюдения после отмены ИТК во всей когорте больных составила 33 (от 1 до 136) мес. У 92 (50%) пациентов произошла потеря БМО. Ме срока до потери БМО оказалась равна 4 (от 1 до 31) мес.

Выживаемость без потери БМО во всей группе (n=183) через 12 и 36 мес после отмены ИТК составила 53 (95% доверительный интервал – ДИ 38–54) и 46% (95% ДИ 38–54) соответственно (рис. 1, a), без значимых различий в ИГ и ПГ (рис. 1, b).

 

Рис. 1. Выживаемость без потери БМО у больных ХМЛ после отмены ИТК: а – во всей когорте больных; b – в ИГ и ПГ.

 

Прием ИТК возобновили у 100 (55%) больных (включая 8 человек без потери БМО в ИГ). После возобновления терапии ИТК БМО восстановился у 90 (98%) пациентов, Ме срока восстановления составила 3 (от 1 до 49) мес. Прогрессии ХМЛ после отмены ИТК не отмечалось.

СО после отмены ИТК наблюдался у 49 (27%) больных. Клиническими проявлениями СО были артралгии у 37 (76%) больных, миалгии – у 17 (35%), оссалгии – у 4 (8%). У 16 (33%) пациентов зарегистрировано сочетание вышеперечисленных симптомов. У 35 (71%) пациентов указанная симптоматика впервые возникла после отмены ИТК; у 14 (29%) наблюдалось усиление выраженности ранее наблюдавшихся симптомов сопутствующих заболеваний опорно-двигательной системы.

Болевой синдром 1–2-й степени наблюдали у 45 (92%) пациентов, 3-й степени – у 4 (8%) человек. Ме срока развития СО составила 2 (от 1 до 7) мес, Ме длительности клинических проявлений СО – 5 (от 1 до 35) мес.

Среди всех случаев СО в ПГ у большинства (66%) пациентов болевой синдром затрагивал несколько групп суставов (как крупных, так и мелких), при этом у 17 (41%) человек имело место последовательное их вовлечение в патологический процесс. У 14 (34%) пациентов зафиксировано изолированное симметричное поражение 1 группы суставов. В единичных случаях наблюдали поражение только 1 сустава (в анамнезе отмечались травма или заболевание этого сустава).

Прием ИТК возобновлен у 15 (31%) из 49 пациентов с СО (рис. 2): у 13 человек – в связи с потерей БМО, у 1 – по решению врача. У 1 пациентки в возрасте 79 лет (остеоартроз в анамнезе) прием иматиниба в сниженной дозе 200 мг возобновлен только в связи с СО (артралгии 3-й степени), несмотря на сохранение БМО, и болевой синдром купировался без какой-либо дополнительной терапии.

 

Рис. 2. Исходы наблюдения при синдроме отмены ИТК у 49 больных ХМЛ.

Примечание. ХМПЗ – хроническое миелопролиферативное заболевание.

 

У 14 больных СО разрешился в течение 1–3 мес после возобновления терапии, у 1 пациентки (с миопатией неуточненного генеза в анамнезе) уменьшилась интенсивность миалгий.

СО полностью регрессировал у 31 из 34 больных, которые продолжили наблюдение в РБЛ. У 3 пациентов постепенно уменьшилась интенсивность болевого синдрома до 1-й степени (см. рис. 2), у этих пациентов в анамнезе имелась сопутствующая патология: анкилозирующий спондилит, системная склеродермия, второе миелопролиферативное (Jak2-позитивное) заболевание.

У 14 (45%) из 31 больных СО разрешился без какой-либо терапии; 17 (55%) пациентам проводилась симптоматическая терапия НПВП (см. рис. 2). При этом 2 из этих 17 больных также получали кратковременные курсы терапии глюкокортикостероидами (по причине анкилозирующего спондилита и саркоидоза легких).

При сравнении характеристик пациентов (табл. 2) у больных с СО статистически значимо чаще регистрировали старший возраст (p<0,0001), более длительный срок терапии ИТК (p<0,0001) и заболевания опорно-двигательного аппарата в анамнезе (p=0,022). Среди пациенток с беременностью случаев развития СО не зафиксировано (р<0,001). Значимых различий по другим характеристикам (пол, группа высокого риска по Sokal, препарат ИТК) не установлено.

 

Таблица 2. Сравнение характеристик пациентов с и без СО (n=183) Table 2. Comparison of characteristics of patients with and without withdrawal syndrome (n=183)
Характеристика	Пациенты с СО (n=49)	Пациенты без СО (n=134)	р
Срок терапии ИТК [Ме (диапазон)], мес	119 (40–218)	72 (6–181)	<0,0001
Возраст [Ме (диапазон)], годы	53 (24–80)	37 (21–86)	<0,0001
Заболевания опорно-двигательного аппарата, абс. (%)	18 (37)	27 (20)	0,022
Беременность, абс. (%)	0 (0)	34 (25)	<0,001
Женский пол, абс. (%)	28 (57)	84 (63)	0,496
Группа высокого риска по Sokal, абс. (%)	3 (6)	19 (14)	0,138
Препарат ИТК, абс. (%):
Иматиниб	37 (76)	86 (64)	0,149
Нилотиниб	11 (22)	36 (27)	0,545
Дазатиниб	1 (2)	11 (8)	0,136
Бозутиниб	0 (0)	1 (1)	0,545

 

МР отмечен у 13 (27%) пациентов с СО и у 79 (59%) больных без СО. Поскольку оба события возникали в динамике уже после отмены ИТК, для максимально корректной оценки их взаимосвязи в ПГ нами выполнен лэндмарк- анализ. Учитывая, что Ме срока развития СО и потери БМО составляла 2 и 4 мес соответственно, выбран 2-месячный лэндмарк. В анализ включены пациенты, которые к 2 мес отмены ИТК не потеряли БМО (n=86). У больных с наличием СО (n=27) выживаемость без потери БМО через 12 мес после отмены ИТК составила 66% по сравнению с 42% у пациентов без СО (n=59), однако различия не достигли статистической значимости (р=0,095; рис. 3).

 

Рис. 3. Выживаемость без потери БМО после прекращения терапии ИТК в зависимости от наличия СО (лэндмарк-анализ на сроке 2 мес).

 

Обсуждение

Выживаемость без потери БМО после отмены ИТК в нашем исследовании в целом соответствует результатам других аналогичных исследований [4, 6–10]. Особенностью проанализированной нами группы больных являлась гетерогенность клинических характеристик, длительный период наблюдения и участие пациенток с ХМЛ и беременностью. Важно отметить, что у всех больных с МР после возобновления терапии ИТК был восстановлен БМО.

Доля больных с СО в нашем исследовании составила 27 и 42% при учете только данных ПГ [28]. Имеющиеся различия могут быть в первую очередь связаны с разной методикой регистрации СО: проспективный сбор информации, вероятно, позволил точнее установить наличие СО. Полученные результаты сопоставимы с данными большинства других исследователей. Так, в метаанализе 10 исследований по отмене ИТК СО отмечен у 27% больных ХМЛ [16], в исследованиях ENESTfreedom и ENESTop – у 40 и 53% пациентов соответственно [7, 8]. Предположительно различия в частоте развития СО могут быть связаны с разными клиническими характеристиками пациентов в разных исследованиях.

Остается неясным влияние конкретного ИТК на вероятность развития СО. Описано, что СО чаще встречался у пациентов после отмены ИТК2 по сравнению с иматинибом [22]. В то же время в 2 исследованиях по отмене нилотиниба (STAT2) и дазатиниба (DASFREE) отмечена наименьшая из зафиксированных в настоящее время частота встречаемости СО: 14,1 и 9,5% соответственно [23, 26]. Мы не установили взаимосвязи СО с каким-либо ИТК, что, возможно, связано с небольшим числом пациентов, получавших терапию ИТК2.

Симптомы и продолжительность СО в нашем исследовании сопоставимы с описанными ранее [18], однако нами не зарегистрировано случаев кожного зуда, который в отдельных исследованиях расценивали как проявление СО [20].

Развитие СО оказалось обратимым и хорошо контролируемым явлением, что совпадает с результатами других исследователей [14, 19]. Почти у 50% пациентов СО разрешился без какой-либо терапии. Симптоматическое применение НПВП также имело положительный эффект. Возобновление терапии ИТК в связи с СО потребовалось только 1 (2%) пациентке, оказалось достаточно 1/2 стандартной дозы иматиниба (200 мг).

У больных с развитием СО зарегистрирован статистически значимо более длительный срок терапии ИТК (p<0,0001), аналогичный факт установлен и в других исследованиях – STIM2, EURO-SKI, KID [20, 22]. Предположительно при длительном приеме ИТК на фоне отсутствия значительного количества опухолевого субстрата BCR::ABL1 тирозинкиназы связывание лекарственной молекулы ИТК может происходить преимущественно с другими белками-мишенями, что является основой так называемого нецелевого (off-target) действия. Воздействие ИТК на BCR::ABL1-независимые сигнальные пути (c-kit, PDGFR), а также изменение соотношения остеобластов и остеокластов обсуждаются в литературе как возможные механизмы, лежащие в основе патогенеза СО [12, 18, 26]. С этих позиций длительная терапия ИТК могла вызвать более серьезные нарушения метаболизма костной ткани и стать предпосылкой для развития СО.

При исследовании свойств мультипотентных мезенхимных стволовых клеток у больных с СО установлено снижение их общей суммарной клеточной продукции, а также выявлена сниженная экспрессия генов FGFR2 и MMP2 [28]. Возможно, эти изменения могут влиять на регенераторную способность соединительной ткани, являясь потенциальным механизмом развития СО.

Другими факторами, ассоциированными с развитием СО в нашем исследовании, оказались старший возраст больных (p<0,0001) и заболевания опорно-двигательного аппарата в анамнезе (p=0,022). Французскими исследователями также описано более частое появление СО у пациентов с заболеваниями опорно-двигательной системы [22]. В ряде публикаций обсуждалось, что прекращение приема ИТК может способствовать клинической манифестации скрыто протекавших заболеваний в связи с элиминацией их предполагаемого противовоспалительного действия. Остается открытым вопрос о развитии СО как прямого следствия отмены ИТК либо о совпадении обострения хронической патологии с прекращением лечения. В любом случае пациенты с заболеваниями опорно-двигательной системы, а также аутоиммунными заболеваниями, протекающими с артралгиями, требуют особого внимания при отмене терапии ИТК.

В нашем исследовании впервые установлено, что развитие СО не характерно для пациенток с беременностью (р<0,001), аналогичных сведений в литературе мы не обнаружили. Четкие объяснения этого явления привести сложно, учитывая отсутствие однозначного понимания патофизиологических механизмов развития СО в целом. Данное наблюдение требует более детального изучения в дальнейшем.

В отдельных исследованиях указано, что у больных с СО реже развивался МР [20]. В нашем исследовании для корректной оценки такой взаимосвязи проведен лэндмарк-анализ на сроке 2 мес после отмены ИТК. Установлена тенденция к более низкой выживаемости без потери БМО после отмены терапии у пациентов с СО [29], однако различия не были значимы. Эти данные также нуждаются в дополнительном изучении на больших когортах больных.

В настоящее время подход по наблюдению больных ХМЛ в РБЛ включен в международные клинические руководства и в российские клинические рекомендации [15, 30, 31], информация о СО доводится до сведения врачей-гематологов при проведении обучающих мероприятий (лекции, семинары).

Заключение

Число пациентов со стабильным глубоким МО будет постепенно увеличиваться, и примерно у 30% пациентов может развиться СО в случае отмены ИТК. В связи с этим необходимо информировать пациентов и врачей об особенностях развития СО, предрасполагающих факторах и способах коррекции для того, чтобы понимать риски наблюдения без терапии ИТК в каждом конкретном случае. Ожидается, что дальнейшие исследования позволят точнее определить биологические и патофизиологические аспекты развития СО.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии», №105 от 29.04.2015. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of National Medical Research Center for Hematology, Moscow, Russia, Protocol No. 105 of 09.04.2015. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Ekaterina Yu. Chelysheva

National Medical Research Center for Hematology

Email: ap996@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6423-1789

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. диагностики и лечения гематологических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Anna N. Petrova

National Medical Research Center for Hematology

Author for correspondence.
Email: ap996@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5730-2593

канд. мед. наук, науч. сотр. отд. диагностики и лечения гематологических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Oleg A. Shukhov

National Medical Research Center for Hematology

Email: ap996@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5393-0816

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. диагностики и лечения гематологических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Anastasiia V. Bykova

National Medical Research Center for Hematology

Email: ap996@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3123-8316

врач-гематолог клинико-диагностического отд-ния гематологии миелопролиферативных заболеваний

Russian Federation, Moscow

Irina S. Nemchenko

National Medical Research Center for Hematology

Email: ap996@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9178-1428

канд. мед. наук, науч. сотр. отд. диагностики и лечения гематологических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Margarita A. Gurianova

National Medical Research Center for Hematology

Email: ap996@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9984-389X

врач-гематолог отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Nikolay N. Tsyba

National Medical Research Center for Hematology

Email: ap996@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7816-808X

д-р мед. наук, аналитик отд. диагностики и лечения гематологических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Anna G. Turkina

National Medical Research Center for Hematology

Email: ap996@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9947-2371

д-р мед. наук, проф., зав. клинико- диагностическим отд-нием гематологии миелопролиферативных заболеваний, вед. науч. сотр. отд. диагностики и лечения гематологических заболеваний

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files