Ведение пациента с сахарным диабетом в исходе тотальной панкреатэктомии. Клиническое наблюдение

Полный текст

Список сокращений

НМГ – непрерывный мониторинг глюкозы

ПЖ – поджелудочная железа

СД – сахарный диабет

СД 1 – сахарный диабет 1-го типа

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

ТПЭ – тотальная панкреатэктомия

ХЕ – хлебные единицы

Введение

Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1].

Большинство случаев СД составляют пациенты с СД 2-го типа (СД 2), в основе которого лежат инсулинорезистентность и дефект секреции инсулина. Так, 5–10% составляют пациенты с СД 1-го типа (СД 1), который обусловлен развитием абсолютного дефицита эндогенного инсулина вследствие аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы (ПЖ) [2]. Однако существуют специфические типы СД, которые вызывают наибольшие трудности как в диагностике, так и в выборе тактики лечения. Особую группу составляют больные, у которых СД развился вследствие заболеваний или повреждений ПЖ. Данный тип классифицируют как СД типа 3c. В 2014 г. СД типа 3c впервые упомянут в классификации Американской диабетологической ассоциации [3]. По данным ряда авторов, данная группа составляет 5–10% от всего пула пациентов с СД, однако отсутствие четких критериев диагностики этого особого типа диабета приводит к тому, что пациентам ошибочно выставляется диагноз СД 1 или СД 2 и назначаемое лечение не всегда адекватно и безопасно, особенно при подборе неинсулиновых препаратов.

К наиболее частым причинам развития СД типа 3с относят: хронический панкреатит (76–79%), опухоли ПЖ (8–9%), наследственный гемохроматоз (7–8%) и кистозный фиброз (муковисцидоз; 4%) [4]. Однако существует ряд заболеваний, таких как протоковая аденокарцинома ПЖ, первичные (в том числе доброкачественные) и метастатические опухоли с тотальным поражением ПЖ, внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль, нейроэндокринные неоплазии ПЖ, когда пациентам необходимо проведение именно тотальной панкреатэктомии – ТПЭ (2–3%) [4, 5].

Первая успешная ТПЭ выполнена J. Priestley в 1944 г., который прооперировал пациента с островковоклеточной опухолью ПЖ и органическим гиперинсулинемизмом [5]. Ранее СД в исходе ТПЭ относили к сложнокурабельным заболеваниям [6–9]. Мнение о том, что ТПЭ может приводить к развитию лабильного СД у 25% пациентов, неблагоприятно влияло на решение о проведении операции. Кроме того, такое радикальное оперативное вмешательство оказывает абсолютно негативное влияние на качество жизни пациентов [10]. Необходимо отметить, что при проведении ТПЭ наряду с абсолютной эндокринной недостаточностью, сопровождающейся потерей всех пяти (!) видов клеток панкреатических островков одномоментно, у данной категории больных развивается и экзокринная недостаточность ПЖ, которая в свою очередь затрудняет достижение оптимального уровня гликемии и подбор инсулинотерапии. Но последние данные свидетельствуют о том, что гликемический контроль после проведенной ТПЭ может быть вполне управляемым [3, 11].

Особенности углеводного обмена после ТПЭ

Островок – самостоятельный мини-орган, созданный или предназначенный для производства и секреции ряда гормонов в необходимых количествах и в необходимое время, участвующих в регулировании гомеостаза глюкозы. Островок содержит 5 типов эндокринных клеток, отвечающих за секрецию различных гормонов. Cреди них выделяют β-клетки, продуцирующие инсулин и амилин, α-клетки, продуцирующие глюкагон, δ-клетки, продуцирующие соматостатин, ε-клетки – грелин и PP-клетки, продуцирующие панкреатический полипептид (табл. 1) [12].

 

Таблица 1. Типы островковых клеток Table 1. Islet cell types
Тип клеток	% от общего числа	Гормон
Альфа (α)	15	Глюкагон
Бета (β)	60	Инсулин, амилин
Дельта (δ)	5	Соматостатин
РР	10	Панкреатический полипептид
ε	5	Грелин

 

В отличие от СД 1, где основная роль принадлежит развитию абсолютной недостаточности лишь одного гормона, вырабатываемого β-клетками ПЖ, – инсулина, при развитии СД после проведенной ТПЭ происходит резкая потеря всех пяти видов эндокринных клеток островкового аппарата ПЖ! Как всем этим управлять?

Нестабильный уровень гликемии после проведенной ТПЭ отмечен как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периоде. СД, развившийся после ТПЭ, многие авторы называют brittle – лабильный, сложно контролируемый. СД в исходе ТПЭ имеет крайне лабильное течение со значительными колебаниями глюкозы крови от гипо- до гипергликемии с развитием глюкозотоксичности, которые тяжело контролировать ввиду полного отсутствия как β-клеток, так и α-клеток. Глюкозостимулированная (болюсная) секреция инсулина носит двухфазный характер, и, когда речь идет об полном отсутствии β-клеток ПЖ, то имеется в виду выпадение как I, так и II фаз в секреции инсулина (табл. 2) [12].

 

Таблица 2. Двухфазная глюкозостимулированная секреция инсулина Table 2. Biphasic glucose-stimulated insulin secretion
I фаза – пул немедленного реагирования	II фаза – пул инсулина, готовый к употреблению
Появляется в портальной вене уже через 60–120 с (!), а в периферическом кровотоке – через 3–4 мин. Этот ответ продолжается в течение 10 мин и отражает немедленную секрецию инсулина, который уже синтезирован и находился в секреторных гранулах в непосредственной близости к мембране β-клетки	Длится 25–30 мин, также начинается немедленно после болюса глюкозы, но она замаскирована I фазой в течение первых 10 мин. Начиная с этого времени II фаза начинает проявляться и продолжается в течение всего периода гипергликемии. Обеспечивается и первично синтезированным инсулином, и инсулином, который синтезируется вновь
Обеспечивает подавление секреции α-клетками глюкагона и продукции глюкозы печенью непосредственно после приема пищи, что препятствует чрезмерному повышению постпрандиальной гликемии (через 2 ч после приема пищи)	II фаза в секреции инсулина повышается линейно, начиная от уровня глюкозы 13,9 ммоль/л, и достигает своего максимума при концентрации глюкозы выше чем 25 ммоль/л

 

По данным зарубежной литературы, базальные уровни соматостатина в плазме находятся в пределах нормы или слегка повышены после проведения ТПЭ, реакция на смешанный прием пищи нормальная. Среди других желудочно-кишечных гормонов повышен уровень гастрина, в то время как уровень нейротензина и мотилина в плазме находится в пределах нормы [13].

Абсолютная недостаточность инсулина вследствие утраты паренхимы ПЖ закономерно сопровождается развитием мальдигестии. Нарушение процессов переваривания в проксимальных отделах тонкой кишки способно привести к снижению секреции инкретинов. Основными инкретиновыми гормонами являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), секретируемый К-клетками в тонкой кишке, и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), продуцируемый в основном L-клетками в подвздошной и толстой кишке. Учитывая сложные эффекты инкретинов, их роль в патогенезе, а также выбор терапии на основе инкретинов, данные пациенты нуждаются в более тщательном изучении [3].

Для эффективного управления развившимся нарушением углеводного обмена после проведенной ТПЭ крайне важно учитывать наличие парадоксальной комбинации: повышенную чувствительность периферических клеток к инсулину в сочетании с одновременным развитием резистентности гепатоцитов к действию инсулина. Есть данные, что главная роль в патогенезе стойкой гиперпродукции глюкозы печенью и развитии печеночной резистентности принадлежит отсутствию PP-полипептида [14].

Также у пациентов после проведенной ТПЭ отмечается крайне высокий риск развития гипогликемии при проведении инсулинотерапии вследствие тотального отсутствия одного из ключевых контринсулярных гормонов – глюкагона, а также сниженной реакции катехоламинов, в связи с чем данная группа больных требует особого контроля и внимания со стороны как эндокринологов, так и реаниматологов. Однако в настоящее время не существует единого лечебно-диагностического алгоритма для данной категории больных.

Сказанное подтверждается представленным ниже клиническим наблюдением течения СД в исходе ТПЭ.

Клиническое наблюдение

Пациент В., 54 года, в плановом порядке госпитализирован в хирургический стационар с жалобами на выраженную общую слабость, боли в эпигастральной области, задержку стула, снижение массы тела на 10 кг за последние 5 мес.

Данные анамнеза: считает себя больным в течение 6 мес, когда впервые возникли боли в эпигастральной области. Выявлено новообразование ПЖ (внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль), гликемия на момент обращения составила 9 ммоль/л. Поставлен диагноз СД 2 и инициирована пероральная сахароснижающая терапия препаратом вилдаглиптин (Галвус) 50 мг утром и вечером. Через месяц пациент снова обратился в поликлинику в связи с плохим самочувствием, которое связывал с гипогликемией и купировал приемом сахара. Эндокринологом назначена следующая схема лечения: при гликемии натощак более 7 ммоль/л – прием вилдаглиптина 50 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, при гликемии натощак менее 7 ммоль/л – без терапии.

Через 3 мес с явлениями дуоденальной непроходимости пациент в экстренном порядке госпитализирован в стационар, где выполнены лапаротомия, формирование впередиободочного гастроэнтероанастомоза с брауновским соустьем. Со слов пациента, в этот период гликемия – от 5,2 до 7,8 ммоль/л. За месяц до настоящей госпитализации возник рецидив болей в эпигастральной области, пациент госпитализирован в онкохирургическое отделение. В рамках данной госпитализации определен уровень С-пептида, который составил 6,23 нг/мл (0–6).

После обследования выполнена тотальная дуоденопанкреатэктомия со спленэктомией (в связи с наличием очагового поражения селезенки). До госпитализации самоконтроль гликемии пациент проводил 2–3 раза в день, средняя гликемия – 6–7,5 ммоль/л, диетические рекомендации соблюдал не в полной мере. Гипогликемических состояний не отмечено.

В раннем послеоперационном периоде в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии пациенту инициирована непрерывная инфузия инсулина через инфузомат согласно персонализированному протоколу ведения пациента. К концу первых суток послеоперационного периода уровень гликемии составлял 9,4 ммоль/л. В условиях отделения интенсивной терапии пациент получал энтеральное питание смесью Дибен. Суммарно нутритивная поддержка составила 2000 ккал/сут.

Для оценки гликемического контроля пациенту в ранний послеоперационный период проведен непрерывный мониторинг гликемии (НМГ) при помощи прибора FreeStyle Libre.

В раннем послеоперационном периоде отмечено развитие гипергликемии в сравнении с данными графиков до проведенного оперативного вмешательства (рис. 1–3). Интересно, что развитие гипергликемии отмечено не сразу после ТПЭ, а через 4 ч.

 

Рис. 1. Результат НМГ у пациента до проведения оперативного вмешательства.

 

Рис. 2. Результат НМГ у пациента в день проведения ТПЭ.

 

Рис. 3. Результат НМГ у пациента на 1-е сутки после проведенной ТПЭ.

 

На 4-е сутки после оперативного вмешательства пациент переведен в профильное хирургическое отделение. В условиях отделения инициирована инсулинотерапия аналогами инсулинов человека ультракороткого и пролонгированного действия в интенсифицированном режиме: детемир в начальной дозе 2 ЕД подкожно утром и на ночь с последующей титрацией дозы до 7 ЕД утром и 4 ЕД на ночь в сочетании с инсулином ультракороткого действия аспарт по 2–6 ЕД (средняя суточная доза 18–25 ЕД) с учетом индивидуальных углеводных коэффициентов.

Пациент с первых дней перевода в отделение в индивидуальном порядке обучен основным аспектам диетотерапии с подсчетом углеводов по системе ХЕ, основам самоконтроля гликемии, основным правилам коррекции доз инсулина с учетом гликемии, количества съеденных ХЕ и планируемой физической нагрузки, способам адекватного купирования гипогликемий, технике инъекций инсулина.

Кроме того, пациенту назначена заместительная терапия полиферментными препаратами по 80 000–120 000 ЕД с каждым приемом пищи и по 25 000 ЕД с перекусами.

По мере расширения пищевого рациона, а также на фоне инициированной базис-болюсной инсулинотерапии отмечено увеличение эпизодов гипогликемии (рис. 4).

 

Рис. 4. Результат НМГ у пациента на фоне расширения пищевого рациона и базис-болюсной инсулинотерапии.

 

За время госпитализации удалось достичь целевых показателей гликемии натощак и перед основными приемами пищи – 8–11 ммоль/л, а главное – ликвидировать гипогликемии.

Заключение

Управление гликемией у пациентов с СД в исходе ТПЭ является сложной задачей, требующей командной работы хирурга, реаниматолога, эндокринолога и гастроэнтеролога. На сегодняшний день не существует четко разработанного алгоритма ведения данной категории больных.

СД в исходе ТПЭ существенно отличается по течению от классического СД 1. Потребность в экзогенном инсулине после ТПЭ значительно ниже даже при адекватной ферментной поддержке, а гипогликемии возникают быстро и протекают тяжело. Вероятно, это обусловлено тотальным отсутствием глюкагона у таких пациентов. Именно поэтому необходимо обучение не только пациентов, но и близких родственников, желательно уже на этапе подготовки к ТПЭ, поскольку послеоперационный период зачастую протекает тяжело и пациентам сложно в этот период осваивать навыки инсулинотерапии. Основной акцент обучения делается на профилактике и своевременном купировании гипогликемии. Рекомендовано поддержание более высоких целевых показателей. В будущем данная проблема может решаться использованием у мотивированных пациентов бигормональной (инсулин + глюкагон) помпы. Кроме того, интересно в перспективе применение у таких больных препаратов группы ингибиторов SGLT-2. Ингибиторы SGLT-2 обладают инсулиннезависимым механизмом действия, и поэтому их сахароснижающий эффект может быть использован в комбинированной терапии у данной категории пациентов. У пациентов после проведенной ТПЭ отмечается крайне лабильное течение СД, и использование препаратов группы ингибиторов SGLT-2 способно снижать вариабельность гликемии, что способствует улучшению гликемического контроля. Помимо прочего, для компенсации недостаточности экзокринной функции ПЖ данной категории больных назначают ферментные препараты в высоких дозах, это лечение также является пожизненным и требует контроля гастроэнтеролога. Снижение дозы полиферментных препаратов, как правило, сопровождается снижением потребности в инсулине, повышение приводит к обязательному увеличению потребности в нем. Именно поэтому стоит еще раз подчеркнуть необходимость мультидисциплинарного командного подхода к терапии таких пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации 21.04.2022.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript, 04.21.2022.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБОУ ДПО РМАНПО, протокол №15 от 20.10.2021. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, No. 15 from 20.10.2021. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Источник финансирования. Статья опубликована при поддержке некоммерческого партнерства «Центр развития партнерства в здравоохранении “Сахарный диабет и ожирение”». Исследование выполнено в рамках государственного задания ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» на 2021–2022 гг., за счет средств бюджета г. Москвы.

Funding source. The article was published with the support of the non-profit partnership “Center for the Development of Partnerships in Health Care “Diabetes and Obesity”. The study was carried out within the framework of the state task of the Botkin City Clinical Hospital for 2021–2022, at the expense of the budget of the city of Moscow.

Об авторах

Александр Сергеевич Аметов

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: alexander.ametov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7936-7619

д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии, зав. сетевой каф. ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО

Россия, Москва

Алексей Васильевич Шабунин

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: glavbotkin@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-4230-8033

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО, глав. врач ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина», гл. хирург Департамента здравоохранения г. Москвы

Россия, Москва; Москва

Евгения Юрьевна Пашкова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: parlodel@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1949-914X

канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. отд-нием эндокринологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Россия, Москва; Москва

Ксения Андреевна Амикишиева

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: isheryakova080795@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0879-5333

аспирант каф. эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Россия, Москва

Иван Иванович Голодников

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: golodnikov@fbm.msu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0935-9004

врач-ординатор каф. эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Россия, Москва;

Михаил Михайлович Тавобилов

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: botkintmm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0335-1204

д-р мед. наук, проф. каф. хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. отд-нием хирургии печени и поджелудочной железы ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Россия, Москва; Москва

Алексей Викторович Власенко

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: dr.vlasenko67@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4535-2563

д-р мед. наук, проф. каф. анестезиологии и неотложной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. отд. хирургической реанимации ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Россия, Москва; Москва

Андрей Юрьевич Лукин

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: onion_lay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3199-5253

д-р мед. наук, проф. каф. хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО, зам. глав. врача по амбулаторно-поликлинической работе ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы